CN109134356A - 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 - Google Patents
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109134356A CN109134356A CN201810625681.9A CN201810625681A CN109134356A CN 109134356 A CN109134356 A CN 109134356A CN 201810625681 A CN201810625681 A CN 201810625681A CN 109134356 A CN109134356 A CN 109134356A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- methanol
- amino
- reaction
- chloromethylpyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- ZRJJXXDQIQFZBW-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyridin-4-yl)methanol Chemical compound NC1=CC(CO)=CC=N1 ZRJJXXDQIQFZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- UAKMHSRHDUBNJR-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=NC(C=O)=C1 UAKMHSRHDUBNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RRWQVXDAUNCCGU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(CCl)=CC=N1 RRWQVXDAUNCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- RMEJAMURNZTJAU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClCC1=CC(=NC=C1)C(=O)O RMEJAMURNZTJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFOBAJSYMLDTFD-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound ClCC1=CC(=NC=C1)C=O BFOBAJSYMLDTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- ZZWCZVKPIXUMCY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)NC=CC=C1 ZZWCZVKPIXUMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 8
- -1 amino, chloromethyl Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(Cl)=C1 UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDNYRPDKSGQCM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)(C(=O)N2CCCC2)CC1 KCDNYRPDKSGQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005630 Diquat Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- ZDOLPVWPBVTPNA-UHFFFAOYSA-N [O]CCl Chemical compound [O]CCl ZDOLPVWPBVTPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- MXZACTZQSGYANA-UHFFFAOYSA-N chembl545463 Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(N=C1)=CN2C1=NC(C)=C2O MXZACTZQSGYANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种中间体2‑氨基吡啶‑4‑甲醇的制备方法，包括以下步骤：以4‑甲基吡啶‑2‑甲醛为原料，经氯取代反应，将甲基转化成氯甲基；再进行氧化反应，将醛基转化为羧基，之后与三乙胺和DPPA反应，将羧基转化成氨基，最后将氯甲基氧化成为羟甲基，制得2‑氨基吡啶‑4‑甲醇。本申请的制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法。
背景技术
吡啶类化合物是一类在自然界中分布较为广泛的化合物，在许多植物成分的结构中均含有吡啶环化合物。吡啶是苯环的生物等排体，与苯环有着相似的结构和性质，利用吡啶环取代苯环后，由于吡啶环良好的内吸性，可以显著的提高化合物的生物活性，并大幅度的降低毒性，因此吡啶类化合物有着广泛的应用。吡啶类化合物可以用于合成医药工业磺胺、可的松、合毒素、维生素A以及治疗血管扩张、降血脂和局部麻醉的药物；也可在农药工业中用于生产敌草快、除草剂以及杀虫剂等。氨基吡啶类化合物是具有杂环结构的一类环氨物质，碱性比吡啶强，是重要的化工原料，在高分子材料、医药、染料等行业有着广泛的应用。其中，2-氨基吡啶-4-甲醇是多种酶、多肽、激素受体的新型抑制剂、拮抗剂、调节剂的原料，在医药中间体领域具有相当重要的地位。
现有的研究报道氨基吡啶类化合物的制备方法有以下几种：1、吡啶与氨基钠直接进行氨化反应，但是该方法反应条件较为苛刻，反应试剂难以获得，并且副产物较多，产物收率较低；2、由卤代吡啶在铜盐或钯碳等催化剂催化下进行氨解反应，该方法使用催化剂成本较高，并且对设备的要求较为严格，操作困难；3、将吡啶经双氧水氧化、发烟硝酸硝化制得硝化吡啶后，再经还原制得氨基吡啶，该方法步骤较多，污染较为严重，成分高，难以工业化生产；4、以氰基吡啶为原料，经过催化水解、霍夫曼降解制得氨基吡啶，该方法原料廉价易得，收率较高，但是其催化剂获取较为复杂，并且仅能制备4-氨基吡啶，使用范围受到限制。因此，研发一种操作较为简单，收率较高的氨基吡啶类化合物的制备方法具有重要的实用价值。
中国专利CN201310680246.3公开了一种2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，依次包括如下步骤：以2-氯异烟酸为原料，在氯化亚砜作用下与小分子醇进行酯化反应得2-氯异烟酸酯，2-氯异烟酸酯在还原剂作用下还原成2-氯吡啶-4-甲醇，最后2-氯吡啶-4-甲醇和氨水在铜类催化剂催化下进行氨化反应得到2-氨基吡啶-4-甲醇。采用该发明制备2-氨基吡啶-4-甲醇工艺路线短，避免了大量废液和废渣的产生，降低了对环境的污染，而且产品收率高，氨化反应中铜类催化剂可循环使用，降低了生产成本，适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括以下步骤：
以4-甲基吡啶-2-甲醛为原料，经氯取代反应，将甲基转化成氯甲基；再进行氧化反应，将醛基转化为羧基，之后与三乙胺和DPPA反应，将羧基转化成氨基，最后将氯甲基氧化成为羟甲基，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
优选的，所述中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入催化剂，控制温度为80-90℃，在光照条件下通入氯气，充分反应后停止通入氯气，过滤去除催化剂，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为60-75℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应1-2h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为0-4℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌45-90min，之后加热进行回流反应6-9h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液混和均匀，加热至60-70℃，搅拌反应1-2h，之后加热回流反应5-7h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
优选的，所述催化剂为ZnCl2。
优选的，所述氯气流量为0.3L/min。
优选的，所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.5-1.8。
优选的，所述4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:2-3:1.7-2.8。
优选的，所述碳酸钠水溶液的质量浓度为55％。
优选的，所述2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:15-21。
本发明具有以下有益效果，采用4-甲基吡啶-2-甲醛为原料，经过多步反应后制得2-氨基吡啶-4-甲醇，制备过程绿色无污染，并且用料廉价易得，成本较低，反应过程副产物较少，制备的产品具有较高的纯度，原料的转化率较高。本发明的制备方法反应过程条件较为温和，操作简单，并且最终产物提取容易，得到的产物具有较高的纯度和产率，十分适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入ZnCl2，控制温度为80℃，在光照条件下通入氯气，氯气流量为0.3L/min，充分反应后停止通入氯气，过滤去除ZnCl2，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为60℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应1h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为0℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌45min，之后加热进行回流反应6h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与质量浓度为55％碳酸钠水溶液混和均匀，加热至60℃，搅拌反应1h，之后加热回流反应5h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.5；4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:2:1.7；2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:15。
制备的2-氨基吡啶-4-甲醇的纯度为99.6％，产率为95.1％。
实施例2
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入ZnCl2，控制温度为90℃，在光照条件下通入氯气，氯气流量为0.3L/min，充分反应后停止通入氯气，过滤去除ZnCl2，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为75℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应2h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为4℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌90min，之后加热进行回流反应6-9h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与质量浓度为55％碳酸钠水溶液混和均匀，加热至70℃，搅拌反应2h，之后加热回流反应7h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.8；4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:3:2.8；2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:21。
制备的2-氨基吡啶-4-甲醇的纯度为99.7％，产率为95.9％。
实施例3
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入ZnCl2，控制温度为80℃，在光照条件下通入氯气，氯气流量为0.3L/min，充分反应后停止通入氯气，过滤去除ZnCl2，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为75℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应1h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为4℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌45min，之后加热进行回流反应9h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与质量浓度为55％碳酸钠水溶液混和均匀，加热至60℃，搅拌反应2h，之后加热回流反应5h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.8；4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:2:2.8；2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:15。
制备的2-氨基吡啶-4-甲醇的纯度为99.6％，产率为96.4％。
实施例4
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入ZnCl2，控制温度为90℃，在光照条件下通入氯气，氯气流量为0.3L/min，充分反应后停止通入氯气，过滤去除ZnCl2，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为60℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应2h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为0℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌90min，之后加热进行回流反应6h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与质量浓度为55％碳酸钠水溶液混和均匀，加热至70℃，搅拌反应1h，之后加热回流反应7h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.5；4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:3:1.7；2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:21。
制备的2-氨基吡啶-4-甲醇的纯度为99.5％，产率为96.7％。
实施例5
一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入ZnCl2，控制温度为85℃，在光照条件下通入氯气，氯气流量为0.3L/min，充分反应后停止通入氯气，过滤去除ZnCl2，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为70℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应2h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为0℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌60min，之后加热进行回流反应8h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与质量浓度为55％碳酸钠水溶液混和均匀，加热至70℃，搅拌反应2h，之后加热回流反应6h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.7；4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:2.5:2.2；2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:19。
制备的2-氨基吡啶-4-甲醇的纯度为99.7％，产率为95.3％。
Claims (8)
1.一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以4-甲基吡啶-2-甲醛为原料，经氯取代反应，将甲基转化成氯甲基；再进行氧化反应，将醛基转化为羧基，之后与三乙胺和DPPA反应，将羧基转化成氨基，最后将氯甲基氧化成为羟甲基，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
2.根据权利要求1所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法的具体操作，包括以下步骤：
(1)向4-甲基吡啶-2-甲醛中加入催化剂，控制温度为80-90℃，在光照条件下通入氯气，充分反应后停止通入氯气，过滤去除催化剂，制得4-氯甲基吡啶-2-甲醛，将其加入甲苯中混合均匀，调节温度为60-75℃，加入MnCl2，搅拌条件下，向其中滴加H2O2，反应1-2h后，停止反应，过滤后，制得含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物；
(2)将制备的含有4-氯甲基吡啶-2-甲酸的混合物降至温度为0-4℃，加入三乙胺混合均匀，再加入DPPA搅拌45-90min，之后加热进行回流反应6-9h，经分馏制得2-氨基-4-氯甲基吡啶；
(3)将制备的2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液混和均匀，加热至60-70℃，搅拌反应1-2h，之后加热回流反应5-7h，反应结束后，降至室温，离心分层，收集有机层，水洗，干燥，制得2-氨基吡啶-4-甲醇。
3.根据权利要求2所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述催化剂为ZnCl2。
4.根据权利要求2所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述氯气流量为0.3L/min。
5.根据权利要求2所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述4-甲基吡啶-2-甲醛与H2O2的使用量摩尔比为1:1.5-1.8。
6.根据权利要求2所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述4-甲基吡啶-2-甲醛与三乙胺、DPPA的使用量摩尔比为1:2-3:1.7-2.8。
7.根据权利要求2所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述碳酸钠水溶液的质量浓度为55％。
8.根据权利要求2所述的中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，其特征在于：所述2-氨基-4-氯甲基吡啶与碳酸钠水溶液的使用量质量比为2:15-21。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810625681.9A CN109134356A (zh) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810625681.9A CN109134356A (zh) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109134356A true CN109134356A (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=64802057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810625681.9A Pending CN109134356A (zh) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109134356A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101444A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
| CN1829519A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-09-06 | 默克公司 | 二苯基取代的环烷烃类,含有它们的组合物和应用的方法 |
| CN101505752A (zh) * | 2006-06-23 | 2009-08-12 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 脯氨酸羟化酶抑制剂 |
| CN101643390A (zh) * | 2009-08-21 | 2010-02-10 | 上海赫腾高科技有限公司 | 间三氟甲基苄醇的制备方法 |
| CN103664766A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 浙江大学 | 2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 |
-
2018
- 2018-06-18 CN CN201810625681.9A patent/CN109134356A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101444A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
| CN1829519A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-09-06 | 默克公司 | 二苯基取代的环烷烃类,含有它们的组合物和应用的方法 |
| CN101505752A (zh) * | 2006-06-23 | 2009-08-12 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 脯氨酸羟化酶抑制剂 |
| CN101643390A (zh) * | 2009-08-21 | 2010-02-10 | 上海赫腾高科技有限公司 | 间三氟甲基苄醇的制备方法 |
| CN103664766A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 浙江大学 | 2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| JAAN A. PESTI: "Efficient Pyridinylmethyl Functionalization: Synthesis of 10,10-Bis[(2-fluoro-4-pyridinyl)methyl]-9(10H)-anthracenone (DMP 543), an Acetylcholine Release Enhancing Agent", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| JARLE HOLT等: "Nitropyridyl Isocyanates", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 * |
| RAFAŁ FRAŃSKI: "Complexation of phosphates by 1,3-bis(3-(2-pyridylureido)propyl)-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane", 《RAPID COMMUN. MASS SPECTROM.》 * |
| SATOSHI SUNAMI等: "Solid Phase Synthesis of Aryi and Heteroaryl Amines Using the Curtius Rearrangement", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| SATOSHI SUNAMI等: "Solid-phase synthesis of aryl, heteroaryl, and sterically hindered alkyl amines using the Curtius rearrangement", 《TETRAHEDRON》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110372611B (zh) | 一种选择性合成多取代二氢喹唑啉酮或喹唑啉酮的方法 | |
| CN108610226B (zh) | 一种利用氧化锰催化胺氧化制备酰胺类化合物的方法 | |
| CN109251171B (zh) | 一种利用2-op精馏残渣制备吡啶-2-甲腈的方法 | |
| CN109369498A (zh) | 一种微反应器连续合成4-溴-2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈的方法 | |
| CN111039858B (zh) | 一种吡虫隆的制备方法 | |
| CN109134356A (zh) | 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 | |
| CN107721845A (zh) | 一种合成氟氯丁二酸的方法 | |
| CN113735746B (zh) | 一种2-硝基-4-甲砜基苯甲酸的制备方法 | |
| CN103848783B (zh) | 一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法 | |
| Xie et al. | Synthesis, crystal structure of a novel metal–organic framework and its catalyzing properties on the selective oxidation of cyclohexene to cyclohexenone | |
| CN102358944A (zh) | 一种氨基吡啶氯化物的制备方法 | |
| CN113493408B (zh) | 2,3,6-三氯吡啶的制备方法 | |
| CN106928135B (zh) | 一种n-吡啶氧化物的连续制备方法 | |
| CN116283952B (zh) | 一种维生素b1的全连续流制备方法 | |
| CN115286547B (zh) | 一种合成芳基苄基硫醚类化合物的方法 | |
| CN103028356A (zh) | 一种室温下进行芳香杂环类锂卤交换反应的装置与方法 | |
| CN101830783A (zh) | 一种希夫碱配合物催化氧气氧化醇制备醛的方法 | |
| CN101623648A (zh) | 一种甲基吡啶选择氧化合成吡啶甲酸的催化剂及制法和应用 | |
| CN110746326A (zh) | 一种连续化生产羟乙基磺酸的方法 | |
| CN106866647A (zh) | 一种噁草醚及其中间体2,3,5‑三氯吡啶的合成方法 | |
| CN107868040A (zh) | 一种2‑氨基吡啶‑4‑甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN100427450C (zh) | 环境友好相转移催化剂催化氧化环戊烯合成戊二酸的方法 | |
| CN101723889B (zh) | 合成6-氯吡啶-3-羰酰氯的方法 | |
| CN107162959A (zh) | 2‑吡啶甲酸的合成方法 | |
| CN101817780A (zh) | 吡啶-2-甲醛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190104 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |