CN109111454A - 一种瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种瑞卡帕布S‑樟脑磺酸盐(化合物名：8‑氟‑2‑{4‑【(甲基氨基)甲基】苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂并【5,4,3‑cd】吲哚‑6‑酮S‑樟脑磺酸盐；英文名称：Rucaparib Camsylate)的新晶型。本发明提供的新晶型瑞卡帕布S‑樟脑磺酸盐(化合物名：8‑氟‑2‑{4‑【(甲基氨基)甲基】苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂
Description
技术领域
本发明涉及一种药物、其制备方法及用途，所述的药物是瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，确切讲本发明涉及一种8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮的S-樟脑磺酸盐(其英文名称：RucaparibCamsylate)的新晶型以及其制备方法和用途。
背景技术
化合物8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮S-樟脑磺酸盐(瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐)(Rucaparib Camsylate,CAS:283173-50-2)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂。2011年辉瑞停止对瑞卡帕布的新药开发，并授权给克洛维斯肿瘤药公司(Clovis Oncology)对该化合物的新药和市场进行开发；2012年，该化合物作为孤儿药在美国和欧洲被用于卵巢癌的研究，2015年，该药物作为单一疗法的三线临床用药，被用于BRCA突变卵巢癌的临床治疗研究，取得了良好效果，并因此获得了美国FDA的突破性疗法资质；2016年12月FDA批准Rucaparib Camsylate上市。
多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通道中的关键因子，而瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的这种作用模式使之对多种类型的肿瘤具有治疗潜力；另外，由于瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)对损伤的DNA修复通道的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)等PARP抑制剂能够特异性的抑制伴随着DNA损伤或同源重组修复缺陷的肿瘤细胞系的生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性，而对DNA修复功能正常的组织细胞并无杀伤作用，特异性高、副作用小，是抗肿瘤靶向治疗的典型药物。
辉瑞公司在WO2011/098971中公布了8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮的S-樟脑磺酸盐和多晶型物，其中公布了樟脑磺酸盐的A,B,C三种晶型，并对其晶型了表征。
药物的多晶型对制剂的质量、生产工艺、体内药物的溶出、生物有效性等方面都有显著的影响，并因此影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。
发明内容
本发明提供了一种8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮的S-樟脑磺酸盐(简称：瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐)(RucaparibCamsylate)的新晶型，它以基本上纯净的结晶形态存在，这里所述的基本上纯净是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型。
本发明所述的新晶型的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐，其在Cu-Ka射线的X-射线粉末衍射图2theta值为5.91°，11.97°，18.11°，19.34°，22.26°，25.53°处有特征峰。
本发明所述的新晶型的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐，其在Cu-Ka射线的X-射线粉末衍射图2theta值为13.31，14.62，15.92°，16.49°，18.94°，20.34°，23.89°，30.56°处有特征峰。其XPRD图基本如图1所示。在一些实施方式中，上述新晶型其差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在300-310℃范围内有吸收峰；在一些实施方式中，上述新晶型其差示量热分析图谱中，在302.37℃处有吸收峰；其差示量热分析图基本如图2所示。
在一些实施方式中，上述新晶型的热重分析图中，在100-310℃范围内具有较小失重，其热重分析(TGA)图基本如图3所示。
本发明提供的新晶型可用于生产治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状，包括诸如癌症的疾病病状，尤其是用于制备预防或治疗具有DNA修复功能的肿瘤，特别是BRCA基因突变相关的两种以上的组合癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌，以及用于与BRCA1和BRCA2基因突变相关的肿瘤药物。
本发明的有益效果：
本发明提供的上述新晶型具有稳定性好，溶解度、溶出性能优良，具备成药性能。所述的新晶型生产工艺具有条件温和，操作简单，重现性好等特点，适合工业化生产。新晶型产品在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天的稳定性对比试验结果，从X-射线粉末衍射图、差示量热分析(DSC)和热重分析(TGA)结果来看，新晶型产品在各种条件下很稳定。瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的XPRD叠加谱图见图4；
瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的DSC叠加谱图见图5；
瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的TGA叠加谱图见图6。
本发明的新晶型瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)可用于制备预防或治疗具有DNA修复功能的肿瘤，特别是BRCA基因突变相关的两种以上的组合癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌，以及用于与BRCA1和BRCA2基因突变相关的肿瘤药物的用途。
附图说明
图1a:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的XPRD谱图；
图1b：与图1的瑞卡帕布S樟脑磺酸盐新晶型__XPRD谱图对应2-Theta(°)图.
图2:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的DSC谱图；
图3:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的TGA谱图
图4:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的XPRD叠加谱图；
图5:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的DSC叠加谱图。
图6:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的TGA叠加谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，进一步披露一些非限制实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明用到的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)可以通过以下的方法得到。
实施例1:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的制备：
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，加入10倍体积的DMSO，加热溶清，60℃下缓慢滴加THF至有固体析出，控温搅拌30min,继续缓慢滴加至20倍体积的THF后停止，养晶，过滤，干燥，得到上述新晶型固体约80mg。
实施例2:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的制备
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，加入10倍体积的DMSO，加热溶清，60℃下缓慢滴加二氧六环至有固体析出，控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的二氧六环后停止，养晶，过滤，干燥，得到上述新晶型固体约78mg。
实施例3
瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的制备
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，加入6倍体积的DMF，加热溶清，40℃下缓慢滴加至有固体析出，控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的后停止，养晶，过滤，干燥，得到上述新晶型固体约75mg。
实施例4:瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的新晶型的制备
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，加入8倍体积的DMF，加热溶清，50℃下缓慢滴加THF至有固体析出，控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的THF后停止，养晶，过滤，干燥，得到上述新晶型固体约82mg。
Claims (6)
1.一种瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐，其特征在于所述的新晶型在Cu-Ka射线的X-射线粉末衍射图2theta值为5.91°，11.97°，18.11°，19.34°，22.26°，25.53°处具有特征峰。
2.一种瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐，其特征在于其Cu-Ka射线的X-射线粉末衍射图2theta值为13.31，14.62，15.92°，16.49°，18.94°，20.34°，23.89°，30.56°处具有特征峰。
3.权利要求1或2所述的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐的制备方法，其特征在于：于反应瓶中加入瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，再加入10倍体积的溶剂，加热溶清，60℃下缓慢滴加THF至有固体析出，控温搅拌30min,继续缓慢滴加至20倍体积的THF后停止，养晶，过滤，干燥，得到目标化合物。
4.根据权利要求3所述的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐的制备方法，其特征在于所使用的溶剂为DMSO，或者为DMF。
5.权利要求1或2所述的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐的制备方法，其特征在于：于反应瓶中加入瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐，再加入10倍体积的DMSO，加热溶清，60℃下缓慢滴加二氧六环至有固体析出，控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的二氧六环后停止，养晶，过滤，干燥，得到上目标化合物。
6.权利要求1或2所述的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐在制备治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状，包括诸如癌症的疾病药物中的应用。
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