CN109111447A - 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 - Google Patents
7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109111447A CN109111447A CN201710493411.2A CN201710493411A CN109111447A CN 109111447 A CN109111447 A CN 109111447A CN 201710493411 A CN201710493411 A CN 201710493411A CN 109111447 A CN109111447 A CN 109111447A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- substituent
- unsubstituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- JRABWHXUQRRQLU-UHFFFAOYSA-N N1=NN=CC=C1.N1C=CC=C1 Chemical class N1=NN=CC=C1.N1C=CC=C1 JRABWHXUQRRQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 40
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- -1 pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazine compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 4
- 125000006347 bis(trifluoromethyl)hydroxymethyl group Chemical group [H]OC(*)(C(F)(F)F)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 abstract description 30
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 3
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KOUDKOMXLMXFKX-UHFFFAOYSA-N sodium oxido(oxo)phosphanium hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-][PH+]=O KOUDKOMXLMXFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 4
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- KTLQDDGRBDLKMN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-[6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC(NC(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NN2C=C(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)C=C2C(N2CCOCC2)=N1 KTLQDDGRBDLKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical class CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIXYTWTZMGUQPT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1CCNCC1 IIXYTWTZMGUQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=N1 SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 2
- NIEYLEHAIOPMMD-UHFFFAOYSA-N N-(2-piperidin-4-ylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)(C)C1CCNCC1 NIEYLEHAIOPMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000017343 Phosphatidylinositol kinases Human genes 0.000 description 2
- 108050005377 Phosphatidylinositol kinases Proteins 0.000 description 2
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDVAZUJJJJBRS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-cyano-5-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound NN1C(=CC(=C1C)C#N)C(=O)N IPDVAZUJJJJBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKQUMMCIUSMGK-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-chloro-4-cyanopyrrole-2-carboxamide Chemical compound NN1C(=CC(=C1Cl)C#N)C(=O)N JGKQUMMCIUSMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- KCCGNGHVDLPMHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-4-cyano-5-methylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound NN1C(=CC(=C1C)C#N)C(=O)OCC KCCGNGHVDLPMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVRYVLFXQIKSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-5-chloro-4-cyanopyrrole-2-carboxylate Chemical compound NN1C(=CC(=C1Cl)C#N)C(=O)OCC HSVRYVLFXQIKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQWTNJZFKAIDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C#N)=C(C)N1 CJQWTNJZFKAIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYCQDYXFOYVLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-4-cyano-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC(=C(C=1)C#N)Cl XPYCQDYXFOYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KAVUKAXLXGRUCD-UHFFFAOYSA-M sodium trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C(F)(F)F KAVUKAXLXGRUCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉7‑位取代吡咯[2,1‑f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。该类化合物显示较好的PI3K抑制活性，能有效地抑制PI3K激酶活性，并且由于7‑位基团的引入，生物利用度等药代动力学性质有较大提高和改善；此外，本发明中的化合物表现出了对PI3Kδ不可预期的高选择性和强抑制活性，因此这些化合物能用来治疗与PI3K通道相关的疾病，尤其是用来抗癌或者治疗肿瘤、白血病及自身免疫性疾病。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为新型的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。
背景技术
PI3K-Akt-mTOR信号通路是传递来自于受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体信号的主要通路之一，在多种细胞功能中扮演着重要的角色。近年来的研究发现，在多种人类肿瘤中，PI3K-Akt-mTOR信号通路中的多个关键节点蛋白因编码基因存在突变或扩增而过度激活[Vivancod等人，Nat Rev Cancer 2(2002)，第489-501页]。其中PI3K作为联系细胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，是调节细胞生长、代谢和存活的关键因子，其过度激活与人类多种肿瘤的发生密切相关[Sabbah等人，Curr Med Chem 18(2011)，第5528-5544页]。
PI3K属于细胞内的磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性以及丝/苏氨酸激酶活性。根据基因系列同源性、底物特异性及功能不同，PI3K超家族主要分为三类：I型、II型、III型[Engelman等人，Nat Rev Genet 7(2006)，第606-619页]。I型PI3K是到目前为止研究最为广泛的一类，该类PI3K又可分为PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ四个亚型。I型PI3K是由一个110kDa的催化亚基和一个85kDa的调节亚基构成的异二聚体酶。由于调节亚基和激活机理的不同，这四个亚型又可以归为两类：Class IA,Class IB。其中PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ属于Class IA，由受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)激活；而PI3Kγ属于Class IB，由G-蛋白偶联受体激活。I型PI3K可以将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(phosphatidylinositol-4,5-phosphate,PIP2)的3位磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(phosphatidylinositol-3,4,5-phosphate,PIP3)。PIP3作为重要的第二信使，可以结合并激活多种细胞内的靶蛋白(如AKT和PDK1)，形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分化、存活和迁移等。II、III型PI3K与I型PI3K的激酶区具有高度的同源性并且拥有相似的磷酸化功能，但其具体的生理作用知之甚少。II型PI3K为单体结构，缺少调节亚基，分为PI3KC2α，PI3KC2β，PI3KC2γ三个亚型；主要参与细胞内物质的运输，细胞存活和膜受体蛋白的内化过程。III型PI3K，只有一种亚型即Vps34(vacuole protein sortingdefective 34)，其关于胞吞作用和高尔基体的囊泡的运输功能已经广为人知[Backer，Biochem J410(2008)，第1-17页]。近年的研究表明Vps34在细胞自噬过程中扮演了重要角色[Ma等人，Cell Res 24(2014)，第912-924页]。
目前，已经有数十个PI3K抑制剂处于临床研究阶段，它们大致可分为三类：非选择性PI3K抑制剂，I型PI3K选择性抑制剂和亚型选择性I型PI3K抑制剂。从现有的临床数据分析来看，虽然非选择性的PI3K抑制剂最早进入临床研究，但由于剂量限制性和毒性进展较慢。亚型选择性PI3K抑制剂进展最快，尤其是PI3Kδ抑制剂，其中首个上市的PI3K抑制剂Idelalisib就是PI3Kδ抑制剂，另一个γ/δ选择性抑制剂Duvelisib已经处于III期临床[Winkler等人，Chem Biol 20(2013)，第1362-1372页]。在Class IA的催化亚基中，PI3Kδ的催化亚基p110δ不同于广泛表达于全身各组织的P110α和P110β，主要在免疫系统中选择性高表达，如B细胞、T细胞等，与血液恶性肿瘤和炎症、免疫等疾病密切相关[Fruman等人，NEngl J Med 370(2014)，第1061-1062页]。Idelalisib正是作为治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤三种血液瘤的药物被美国的FDA批准上市。这彰显了PI3Kδ抑制剂在血液恶性肿瘤治疗中的重大意义。
目前针对PI3Kδ的抑制剂的骨架大都集中在Idelalisib母核类似物上，例如US20140121224A1。而相比之下，以三嗪为母核的化合物就已有的数据来看，较Idelalisib毒性明显降低。另一类研究较多的结构是噻吩并嘧啶母核，其代表化合物是PI3K泛抑制剂GDC-0941[Folkes等人，J Med Chem 51(2008)，第5522-5532页]。这类化合物虽然也有PI3Kδ选择性的报道[Murray等人，J Med Chem 55(2012)，第7686-7695页]，但是其母核与吡咯并三嗪性质差异很大。而基于吡咯并三嗪为母核的PI3K抑制剂报到目前只有少数几例，例如CN102675323A，并且至今未有关于PI3Kδ抑制活性的报道。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐：
其中，
R1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，所述取代基为卤素；
R2为-C(OH)R5R6、-COC1-6烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C1-6烷基、-CH2NH-C1-6烷基、-CH2N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH2-(含1-2杂原子及4-12碳原子的饱和螺环基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)，或-CH2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)，所述取代基为卤素、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基、-CN、-COOH、-CHO、-NHS(O)2-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(C1-4烷基)(C1-4烷基)-CONH2、＝O、-OH、-S(O)2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-CO-C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、未取代或被至少一个甲基取代的C1-4烷基-O-C1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-CONH2、未取代或被至少一个甲基取代的C1-4烷基-CONH2、未取代或被至少一个甲基取代的-COO-C1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-NH2、未取代或被至少一个甲基取代的-NHCO-C1-4烷基、未取代或被至少一个取代基A取代的-CO-C1-4烷基，所述取代基A为羟基或甲基，或者未取代或被至少一个取代基B取代的C1-4烷基，所述取代基B为-NH2、-OCH3、-CONH2、-OH或-CF3。
所述R2中，所述杂原子选自N、O和S中的至少一种，
所述R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基；
R3为其中R7，R8，R9，R10各自独立地为氢或未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为卤素或羟基；
R4为-NH2、-NHCONHR11或-NHCO2R12，其中R11和R12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，所述取代基选自卤素和-C(O)OR13中的至少一种，其中R13为未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基，所述R13中的所述取代基为卤素。
在其中的一个实施例中，所述R1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基。
在其中的一个实施例中，所述R1为-Cl、-F、甲烷基、三氟甲烷基或二氟甲烷基。
在其中的一个实施例中，所述R2为-C(OH)R5R6、-COC1-4烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C1-4烷基、-CH2NH-C1-4烷基、-CH2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子及4-8碳原子的饱和二环螺环基)、-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)，或-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)，其中X为CH2，所述杂环基、螺环基和桥环基以N原子与X相连，所述R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基。
在其中的一个实施例中，所述R5和R6各自独立地为氢，甲基或乙基。
在其中的一个实施例中，所述R2中的所述取代基为-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(CF3)OH、-C(CF3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-CHO、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH2OH、-COC(OH)(CH3)2、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-C(O)-环丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或吗啉基取代。
在其中的一个实施例中，所述R2为Rx和Ry分别为-N(CH3)2、-S(O)2CH3或未取代或被至少一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基为卤素、羟基、-CONH2、-CF3、氨基或-OCH3。
在其中的一个实施例中，所述R2为
在其中的一个实施例中，所述R3为其中R7，R8，R9，R10各自独立地为氢或C1-4烷基。
在其中的一个实施例中，所述R7，R8，R9，R10各自独立地为H或甲基。
在其中的一个实施例中，所述R3为吗啉基或(S)-3-甲基吗啉基。
在其中的一个实施例中，所述R4为-NH2、-NHCONHR11或-NHCO2R12，其中R11和R12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或苯基，所述取代基选自氟、氯、溴和-C(O)OR13中的至少一种，其中R13为C1-4烷基。
在其中的一个实施例中，所述R11和R12各自独立地为甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、-Ph-CO2Et-p或4-氟苯基。
所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，例如具有如下述通式中的一种表示的结构：
所述药学可接受的盐包括有机酸盐和无机酸盐，包括但不限于马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
本发明的另一目的是提供通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物的制备方法，通过以下路线进行制备：
进一步来讲，各步骤所需试剂和条件包括：
步骤a：向化合物Aa1'、二甲基甲酰胺(DMF)的无水乙腈溶液中，滴加氯磺酰异氰酸酯，反应得到化合物Aa2'，或者步骤b：将化合物Aa1”溶解于氯仿中，加入N-氯代丁二酰亚胺进行反应，得到化合物Aa2”；
步骤c：向化合物Aa2'、K2CO3、NH4Cl、浓氨水、甲基三辛基氯化铵的甲基叔丁基醚溶液中，滴加5％质量百分比的次氯酸钠溶液，反应得到化合物Aa3，或者步骤d：将化合物Aa2”溶解于无水二甲基甲酰胺中，加入NaH，搅拌后加入O-(2,4-二硝基苯基)-羟胺，反应得到化合物Aa3；
步骤e：将化合物Aa3溶于饱和氨甲醇溶液或氨的甲醇溶液中，反应得到化合物Aa4；
步骤f：将化合物Aa4与醛、无水氯化铜、二甲亚砜混合，反应得到化合物Aa5；
步骤g：向化合物Aa5和N,N-二甲基氨基吡啶或二甲基氨基吡啶的混合物中加入三氯氧磷，反应得到化合物Aa6；
步骤h：向化合物Aa6中，加入无水四氢呋喃和吗啉，反应得到化合物Aa7；
步骤i：向化合物Aa7和一水次亚磷酸钠的醋酸/水/吡啶悬浮液中，加入雷尼镍，反应得到化合物Aa8；和
步骤j：将化合物Aa8、氰基硼氢化钠和胺悬浮于甲醇中，加入醋酸，反应得到产物；或者步骤j：向化合物Aa8的无水四氢呋喃溶液中加入甲基溴化镁，反应得到产物；或者步骤j：向化合物Aa8的无水二氯甲烷溶液中加入二乙胺基三氟化硫(DAST)，反应得到产物。
在其中一个实施例中，化合物P-28通过以下路线进行制备：
具体包括以下步骤：
步骤1：将化合物P-28-1溶于二氯甲烷与水的混合液中，随后加入三氟甲基亚磺酸钠，冷却上述体系并缓慢滴加70％过氧叔丁醇水溶液，随后加入二甲基亚砜，升温反应得到化合物P-28-2；
步骤2：将化合物P-28-2和三氯氧磷加入到甲苯中，随后加入N,N-二甲基苯胺，于回流状态下反应得到氯代物粗品，将氯代物粗品溶于无水四氢呋喃中，0℃下加入吗啉，于室温下搅拌直到原料反应完全，浓缩得粗品直接下一步反应；
步骤3：将步骤2所得粗品加入甲醇溶解，随后加入水和氢氧化钠，于回流下反应直到原料完全消失，浓缩，加入水，调pH值析出固体，干燥，直接下一步反应；
步骤4：将步骤3的粗品、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、三乙胺和2-(4-哌啶基)-2-丙醇加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，反应得到化合物P-28-5；和
步骤5：将P-28-5溶于无水四氢呋喃中，随后缓慢滴加甲硼烷/四氢呋喃(BH3/THF)，滴加完毕，升温反应体系进行反应，随后冷却反应体系并缓慢滴加浓盐酸，滴加完毕，升温反应得到化合物P-28。
本发明的另一个目的是提供通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途。
在其中一个实施例中，所述PI3K活性抑制剂对PI3Kδ具有选择性抑制作用。
在其中一个实施例中，所述PI3K活性抑制剂用在治疗与PI3K通道相关的疾病的药物中。
优选的，所述与PI3K通道相关的疾病包括肿瘤、白血病和自身免疫性疾病。
另外，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，所述药物组合物用于治疗与PI3K通道相关的疾病。
本发明的发明人通过合理设计，综合考虑化合物的药代动力学因素，得到了一类新型的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物。该类化合物显示较好的PI3K抑制活性，能有效地抑制PI3K激酶活性，并且由于7-位基团的引入，生物利用度等药代动力学性质有较大提高和改善；此外，本发明中的化合物表现出了对PI3Kδ不可预期的高选择性和强抑制活性，因此这些化合物能用来治疗与PI3K通道相关的疾病，尤其是用来抗癌或者治疗肿瘤、白血病及自身免疫性疾病。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为新型的抗肿瘤药物。
具体实施方式
本文中所述的“烷基”指的是直链烷基或支链烷基。
本文中所述的“取代”指的是取代一个或多个氢原子。本文中的卤素可以选自F,Cl,Br和I中的至少一种，优选为F和Cl中的至少一种。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝对不是对本发明的任何限制。所有实施例中，1H NMR由BrucherAM-400型和GEMINI-300型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由MAT-95型质谱仪记录；分离用硅胶为200-300目。
步骤a：4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(Aa2')的制备
冰浴下，向化合物Aa1'(1.0g,6.5mmol)、DMF(1.3mL)的无水乙腈(20mL)溶液中，滴加氯磺酰异氰酸酯(0.7mL，8.0mmol)，移至室温，反应过夜。用饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭，加水稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯：3/1)，得白色化合物(980mg，84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.07(br s 1H),7.03(d,J＝2.53Hz,1H),4.34(q,J＝7.13Hz,2H),2.47(s,3H),1.37(t,J＝7.13Hz,3H)。
步骤c：1-氨基-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(Aa3')的制备
冰盐浴下，向化合物Aa2'(200mg，1.1mmol)，K2CO3(840mg,6.0mmol)，NH4Cl(385mg,7.2mmol)，浓氨水(1.2mL)，甲基三辛基氯化铵(0.010mL)的甲基叔丁基醚(50mL)溶液中，经恒压滴液漏斗滴加5％(质量百分比)的次氯酸钠溶液(12mL)，移至室温反应4小时。饱和硫代硫酸钠淬灭，分出甲基叔丁基醚层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯：4/1)，得无色液体(183mg，86％)，放置后固化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),5.46(s,2H),4.30(q,J＝7.13Hz,2H),2.42(s,3H),1.35(t,J＝7.13Hz,3H)。
步骤e：1-氨基-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(Aa4')的制备
将化合物Aa3'(800mg，4.1mmol)溶于100mL饱和的氨甲醇溶液或氨的甲醇溶液，80℃封管反应2天，冷却至室温，浓缩得黄色固体(680mg，100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(br s,1H),7.39br(s,1H),7.02(s,1H),6.70(brs,2H),2.27(s,3H)。
步骤b：4-氰基-5-氯-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(Aa2”)的制备
将化合物Aa1”(2.0g，12.2mmol)溶解于氯仿中，加入N-氯代丁二酰亚胺(2.0g，15.0mmol)，室温搅拌过夜；加水(100mL)稀释，分出有机层，水层用氯仿(100mL)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯：20/1)得白色固体(510mg，22％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤d：1-氨基-4-氰基-5-氯-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(Aa3”)的制备
将化合物Aa2”(300mg，1.5mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，冰浴下，加入NaH(60％，分散于矿物油中，75mg，1.9mmol)，继续搅拌30分钟，加入O-(2,4-二硝基苯基)-羟胺(360mg，1.8mmol)，室温下搅拌6小时，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1)得到白色固体(305mg，95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),5.80(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤e：1-氨基-4-氰基-5-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺(Aa4”)的制备
以化合物Aa3”(350mg，1.6mmol)为原料，参照化合物Aa4'的制备过程得黄色固体(290mg，100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(br s,1H),7.63(br s,1H),7.19(s,1H),6.86(brs,2H)。
步骤f：化合物Aa5的合成
化合物Aa4(1.0equiv.)，N-(5-甲酰基-4-(三氟甲基)吡啶基-2-)特戊酰胺(1.2equiv.，课题组制备)，无水氯化铜(1.0equiv.)的二甲亚砜溶液，升温至100℃反应。反应完毕后，冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得黄色固体。
化合物Aa4'(600mg，3.7mmol)，对应的醛(1.2g，4.4mmol)，无水氯化铜(490mg，3.7mmol)，二甲亚砜(25mL)；得黄色固体(1.3g,85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.62(s,1H),8.43(br s,1H),7.27(s,1H),2.60(s,3H),1.38(s,9H)。
化合物Aa4”(200mg，1.1mmol)，对应的醛(362mg，1.3mmol)，无水氯化铜(150mg，1.1mmol)，二甲亚砜(15mL)；得黄色固体(408mg,85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),7.36(s,1H),1.38(s,9H)。
步骤g和h：化合物Aa7的合成
向化合物Aa5(1.0equiv.)，4-二甲氨基吡啶(2.0equiv.)的混合物中加入三氯氧磷，回流10小时。冷却后，减压除掉三氯氧磷，依次加入无水四氢呋喃，吗啉，回流2小时。减压蒸掉四氢呋喃，加水，乙酸乙酯萃取，依次用饱和食盐水、水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4/1)纯化得白色固体。
化合物Aa5'(1.0g，2.4mmol)，4-二甲氨基吡啶(583mg，4.8mmol)，三氯氧磷(20mL)，四氢呋喃(100mL)，吗啉(5mL)；得白色固体(980mg，84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.24(br s,1H),6.99(s,1H),4.06(t,J＝4.77Hz,4H),3.84(t,J＝4.73Hz,4H),2.65(s,3H),1.36(s,9H)。
化合物Aa5”(360mg，0.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(200mg，1.6mmol)，三氯氧磷(5mL)，四氢呋喃(50mL)，吗啉(2mL)；得白色固体(370mg，88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.72(s,1H),8.24(s,1H),7.09(s,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,4H),3.86(t,J＝4.8Hz,4H),1.36(s,9H)。
化合物Aa5'(800mg，1.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(466mg，3.8mmol)，三氯氧磷(15mL)，四氢呋喃(100mL)，(S)-3-甲基吗啉(5mL)；得黄色固体(720mg，76％)。
步骤i：化合物Aa8的合成
往化合物Aa7(1.0equiv.)，一水次亚磷酸钠(6.7equiv.)的醋酸/水/吡啶(v/v/v：1/1/2)悬浮液中，加入雷尼镍，升温至60℃反应。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯萃取，3N盐酸洗涤3次，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得黄色固体。
化合物Aa7'(1.0g，1.0mmol)，一水次亚磷酸钠(710mg，6.7mmol)，醋酸/水/吡啶(v/v/v：1/1/2)(50mL)，雷尼镍(750mg)，得黄色固体(232mg，47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.78(br s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.17(s,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,8H),3.84(t,J＝4.8Hz,8H),2.79(s,3H),1.36(s,9H)。
化合物Aa7”(300mg，0.6mmol)，一水次亚磷酸钠(426mg，4.0mmol)，醋酸/水/吡啶(v/v/v：1/1/2)(25mL)，雷尼镍(450mg)，得黄色固体(130mg，42％)。
化合物Aa7”'(600mg，1.2mmol)，一水次亚磷酸钠(852mg，8.0mmol)，醋酸/水/吡啶(v/v/v：1/1/2)(50mL)，雷尼镍(900mg)，得黄色色固体(420mg，83％)。
步骤j：化合物P-(1-9)，12，(29-32)，(34-35)，(38-43)，(45-46)的合成
化合物Aa8(0.2mmol)、氰基硼氢化钠(0.4mmol)和对应的胺(0.24mmol)悬浮于甲醇(20mL)中，加入醋酸(0.05mL)，室温搅拌。反应完毕后，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得产物。
将所得产物溶解于甲醇(15mL)中，加入10个当量的1M氢氧化钾溶液，回流反应。反应完毕后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化。
黄色固体(38mg，两步总收率：44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),6.80(s,1H),6.73(s,1H),4.90(br s,2H),4.03(t,J＝4.5Hz,4H),3.81(t,J＝4.5Hz,4H),3.50(s,2H),2.48(s,3H),2.28(s,6H)。
黄色固体(44mg，两步总收率：45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),4.89(br s,2H),4.04(br s,4H),3.87(s,2H),3.82(br s,4H),2.77(t,J＝3.3Hz,2H),2.49(s,3H),2.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.23(s,6H),1.80–1.64(m,2H)。
黄色固体(49mg，两步总收率：52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),4.88(br s,2H),4.04(t,J＝3.9Hz,4H),3.91–3.73(m,6H),3.46(t,J＝6.7Hz,2H),3.32(s,3H),2.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.49(s,3H),1.89–1.72(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.83,153.94,151.95,151.83,138.11(q,J＝32.4Hz),126.24,122.95(q,J＝274.3Hz),122.44,121.65,111.79,105.21(q,J＝5.5Hz),103.35,71.40,66.81,58.71,47.06,45.94,45.66,29.90,9.24。
黄色固体(38mg，两步总收率：38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),6.80(s,1H),6.76(s,1H),4.84(br s,2H),4.03(t,J＝4.9Hz,4H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),3.63(s,2H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.77,153.94,151.95,151.77,138.13(q,J＝32.8Hz),127.07,122.28(q,J＝275.7Hz),121.72,120.25,111.93,105.22(q,J＝5.6Hz),104.45,70.60,66.81,58.92,56.06,54.13,45.91,42.68,9.36。
黄色固体(68mg，两步总收率：64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),6.82(s,1H),6.74(s,1H),4.94–4.88(m,2H),4.06(t,J＝4.6Hz,4H),3.84(t,J＝4.8Hz,4H),3.59(s,2H),3.06(d,J＝10.7Hz,2H),2.51(s,3H),1.97(t,J＝11.3Hz,2H),1.81–1.67(m,2H),1.35–1.25(m,3H),1.19(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.79,153.93,151.95,151.77,138.12(q,J＝32.3Hz),127.33,122.95(q,J＝274.5Hz),121.68,120.06,111.82,105.23(q,J＝6.2Hz),104.54,72.47,66.81,54.58,54.06,47.40,45.93,27.00,26.84,9.48。
黄色固体(58mg，两步总收率：58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),6.80(s,1H),6.69(s,1H),4.84(br s,2H),4.03(t,J＝4.8Hz,4H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),3.57(s,2H),2.68–2.45(m,8H),2.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.78,153.94,151.93,151.79,138.15(q,J＝32.5Hz,CF3C),127.42,122.94(q,J＝274.4Hz,CF3),121.71,119.89,111.77,105.23(q,J＝5.5Hz,CF3CCH),104.57,66.81,54.42,52.97,52.83,52.28,45.94,12.01,9.45。
黄色固体(55mg，两步总收率：53％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),6.80(s,1H),6.71(s,1H),4.99(br s,2H),4.04(t,J＝4.8Hz,4H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),3.56(s,2H),3.09–2.86(m,2H),2.50(s,3H),2.29(s,6H),2.21–2.07(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.87–1.75(m,2H),1.65–1.44(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.88,153.92,151.93,151.77,138.07(q,J＝32.5Hz),127.26,122.95(q,J＝274.6Hz),121.58,120.29,111.78,105.21(q,J＝5.7Hz),104.45,66.80,62.32,54.34,52.93,45.92,41.72,28.29,9.45。
黄色固体(46mg，两步总收率：47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),6.81(s,2H),4.87(br s,2H),4.05(t,J＝4.8Hz,4H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),3.70(s,2H),2.85(s,4H),2.78(s,4H),2.49(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.82,153.96,152.08,151.89,138.16(q,J＝32.3Hz),127.58,122.93(q,J＝274.6Hz),121.55,112.14,105.29(q,J＝5.4Hz),105.03,66.80,54.99,54.49,45.96,27.36,9.47。
黄色固体(79mg，两步总收率：72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),6.81(s,1H),6.64(s,1H),4.84(br s,2H),4.03(t,J＝4.5Hz,4H),3.82(t,J＝4.9Hz,4H),3.60(s,2H),3.24(t,J＝5.0Hz,4H),2.77(s,3H),2.58(t,J＝4.9Hz,4H),2.49(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.83,153.95,151.99,151.95,138.12(q,J＝32.4Hz,CF3C),127.42,122.95(q,J＝274.4Hz,CF3),121.57,119.23,111.90,105.25(q,J＝5.5Hz,CF3CCH),104.48,66.79,54.26,52.19,45.95,45.84,34.28,9.44。
往化合物P-9(160mg，0.3mmol)的氯仿(10mL)溶液中，加入甲烷磺酸(370μL，0.3mmol)，室温反应2小时后，加入无水乙醚(50mL)稀释，过滤，干燥，得黄色化合物P-9甲烷磺酸盐(145mg，77％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(br s,1H),8.51(s,1H),7.25(s,1H),7.23(s,1H),4.47(br s,2H),4.02(t,J＝5.0Hz,4H),3.76(t,J＝4.9Hz,,4H),3.73(s,2H),3.57–3.47(m,2H),3.30–3.09(m,4H),3.01(s,3H),2.52(br s,2H),2.43(br s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ157.47,153.93,151.45,145.46,138.57(q,J＝33.3Hz),129.45,122.77(q,J＝275.06Hz),118.65,112.36,111.92,110.13,107.64,66.42,51.32,50.27,46.01,42.96,40.23,35.51,9.65。
黄色固体(63mg，两步总收率：53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),6.83(s,1H),6.70(s,1H),4.99(br s,2H),4.24–3.98(m,4H),3.96–3.78(m,4H),3.60(s,2H),3.46(br s,4H),2.51(s,3H),2.44(br s,4H),1.47(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.91,154.77,153.94,151.85,151.72,138.18(q,J＝32.6Hz),127.40,122.93(q,J＝274.1Hz),121.50,119.51,111.85,105.39(q,J＝5.6Hz),104.52,79.65,66.79,54.45,52.74,45.93,28.43,9.45。
黄色固体(45mg两步总收率：43％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),6.80(s,1H),6.70(s,1H),4.84(d,J＝7.5Hz,2H),4.06–4.00(m,4H),3.95(d,J＝11.4Hz,2H),3.83–3.80(m,4H),3.65(s,2H),3.47(t,J＝7.5Hz,2H),3.36(t,J＝11.7Hz,2H),2.88(t,J＝7.3Hz,2H),2.32–2.16(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.52(ddd,J＝13.2,3.8,1.9Hz,2H)。
黄色固体(40mg两步总收率：41％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),6.81(s,1H),6.65(s,1H),4.85(d,J＝5.3Hz,2H),4.75(s,4H),4.05–4.00(m,4H),3.82(t,J＝4.9Hz,4H),3.61(s,2H),3.42(s,3H),2.48(s,4H)。
黄色固体(36mg两步总收率：32％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),4.90(d,J＝5.8Hz,2H),4.02(t,J＝4.7Hz,4H),3.81(t,J＝4.8Hz,5H),3.73–3.68(m,4H),3.57(s,2H),3.00(d,J＝11.1Hz,2H),2.58–2.46(m,8H),2.18(dq,J＝11.2,5.9,4.2Hz,1H),2.01(t,J＝11.1Hz,
2H),1.82(d,J＝13.4Hz,2H),1.58(td,J＝12.1,3.6Hz,2H)。
对应的胺的合成参考WO2010138589(A1)，黄色固体(20mg两步总收率：18％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),7.74–7.50(m,1H),6.81(s,1H),4.84(s,2H),4.67–4.60(m,2H),4.59–4.51(m,2H),4.32–4.13(m,2H),4.10–3.98(m,4H),3.83(t,J＝4.9Hz,4H),2.92–2.74(m,1H),2.50(s,3H),2.21(d,J＝7.7Hz,2H),2.06–1.97(m,4H),1.00–0.84(m,6H)。
黄色固体(52mg两步总收率：52％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),6.80(s,1H),6.67(d,J＝1.3Hz,1H),4.84(d,J＝4.0Hz,2H),4.08–3.98(m,4H),3.81(t,J＝4.8Hz,4H),3.62(s,2H),3.37(dd,J＝4.3,1.5Hz,8H),2.47(d,J＝1.5Hz,3H),2.32(d,J＝1.5Hz,3H)。
对应的胺的合成参考WO2010138589(A1)，黄色固体(75mg两步总收率：67％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),7.14(d,J＝5.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.68(s,1H),5.54(d,J＝5.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.03(dd,J＝5.7,4.0Hz,4H),3.82(dd,J＝5.7,4.0Hz,4H),3.58(s,2H),2.59–2.52(m,6H),2.49(s,3H),1.20(s,8H)。
黄色固体(49mg两步总收率：47％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),6.85(s,1H),6.81(s,1H),4.86(s,2H),4.04(t,J＝4.9Hz,4H),3.82(q,J＝4.8,3.6Hz,8H),3.58(t,J＝5.3Hz,4H),3.28–3.25(m,2H),2.51(s,3H),1.81(t,J＝5.6Hz,4H)。
对应的胺的合成参考WO2010138589(A1)，黄色固体(47mg两步总收率：44％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),4.88(s,2H),4.03(dd,J＝5.7,4.1Hz,4H),3.82(dd,J＝5.6,4.0Hz,4H),3.75(d,J＝1.5Hz,2H),3.47(s,2H),3.42(d,J＝12.1Hz,2H),3.32(d,J＝10.1Hz,1H),3.20(d,J＝10.2Hz,1H),3.01(s,1H),2.78(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),2.66(d,J＝2.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.24–2.14(m,1H),1.75(d,J＝9.7Hz,1H),1.51(d,J＝9.7Hz,1H)。
黄色固体(56mg两步总收率：51％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.62(s,1H),6.82(s,1H),4.97(s,2H),4.74(t,J＝6.3Hz,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,1H),4.55–4.44(m,2H),4.26–4.14(m,2H),4.07(dd,J＝5.7,4.0Hz,4H),4.03–3.87(m,2H),3.86–3.80(m,4H),3.49(s,1H),3.35(d,J＝11.7Hz,1H),2.82–2.62(m,1H),2.51(s,3H),2.21(t,J＝7.6Hz,1H),2.04–1.97(m,2H),0.90–0.82(m,1H)。
对应的胺的合成参考WO2010138589(A1)，黄色固体(53mg两步总收率：47％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),6.81(s,1H),6.77(s,1H),4.81(s,2H),4.03(dd,J＝5.7,4.1Hz,4H),3.83–3.81(m,4H),3.72(d,J＝4.7Hz,4H),3.60(s,2H),3.04(s,3H),2.50(s,3H),2.32(d,J＝5.3Hz,4H),1.70(s,6H)。
对应的胺的合成参考WO2010138589(A1)，黄色固体(52mg两步总收率：48％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝3.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.71(s,1H),4.88(s,2H),4.03(dq,J＝6.3,2.8,2.3Hz,4H),3.85–3.79(m,4H),3.59(s,2H),3.34(s,2H),2.67–2.42(m,15H),1.04(s,6H)。
对应的胺的合成参考WO2010138589(A1)，黄色固体(52mg两步总收率：48％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),6.80(s,1H),4.86(s,2H),4.04(dd,J＝5.7,4.1Hz,4H),3.84–3.79(m,4H),3.62(s,2H),3.16(d,J＝1.4Hz,2H),3.09–3.04(m,2H),2.48(d,J＝1.5Hz,3H),2.02(d,J＝13.2Hz,2H),1.67(d,J＝8.8Hz,2H),1.45(s,2H),1.08(s,6H)。
对应的胺合成参考WO2013134226，黄色固体(50mg两步总收率：43％)。LC-MS m/z：[M+H]+＝588.0。
对应的胺合成参考WO2013134226，黄色固体(61mg两步总收率：48％)。LC-MS m/z：[M+H]+＝641.9。
步骤j：化合物P-33，36，37的合成
化合物Aa8(0.2mmol)、氰基硼氢化钠(0.4mmol)和对应的Boc保护的胺(0.24mmol)悬浮于甲醇(20mL)中，加入醋酸(0.05mL)，室温搅拌。反应完毕后，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得产物。
产物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入10倍当量的三氟乙酸，室温搅拌2天。反应结束后直接旋干。
将所得产物溶解于甲醇(15mL)中，加入10个当量的1M氢氧化钾溶液，回流反应。反应完毕后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化。
黄色固体(52mg两步总收率：50％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),6.81(s,1H),6.68(d,J＝3.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.03(t,J＝4.8Hz,4H),3.82(t,J＝5.0Hz,4H),3.49(d,J＝3.3Hz,2H),3.36(s,2H),2.47(d,J＝3.4Hz,3H),2.34(s,2H),1.93(s,4H),1.79(t,J＝5.3Hz,4H)。
黄色固体(50mg两步总收率：48％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),6.79(s,1H),6.67(s,1H),4.90(s,2H),4.02(dd,J＝5.7,4.1Hz,4H),3.84–3.77(m,4H),3.67(s,2H),3.05(s,4H),2.77(dd,J＝6.6,4.0Hz,4H),2.49(s,3H),1.76–1.69(m,4H)。
黄色固体(45mg两步总收率：46％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.65(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.03(q,J＝4.1,3.2Hz,4H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),3.74(s,2H),3.60(d,J＝2.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.30(d,J＝8.3Hz,2H),2.51–2.46(m,4H)。
步骤j：化合物P-44的合成
化合物Aa8(0.2mmol)、氰基硼氢化钠(0.4mmol)和N-乙酰基-2-(4-哌啶基)-2-丙胺(0.24mmol)悬浮于甲醇(20mL)中，加入醋酸(0.05mL)，室温搅拌。反应完毕后，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得产物。
将所得产物溶解于浓盐酸(10mL)中，回流反应7天。反应完毕后，中和，柱层析(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化。
N-乙酰基-2-(4-哌啶基)-2-丙胺的合成参考WO2014043068，黄色固体(12mg，两步总产率11％)。LC-MS m/z：[M+H]+＝533.0。
步骤j：化合物P-10的合成
化合物Aa8``(0.2mmol)、氰基硼氢化钠(0.4mmol)和对应的胺(0.24mmol)悬浮于甲醇(20mL)中，加入醋酸(0.05mL)，室温搅拌。反应完毕后，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得产物。
将所得产物溶解于甲醇(15mL)中，加入10个当量的1M氢氧化钾溶液，回流反应。反应完毕后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化。
黄色固体(55mg，两步总收率：48％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝3.1Hz,1H),6.82(d,J＝3.1Hz,1H),6.65(s,1H),4.93(br s,1H),4.83(s,2H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.09–3.97(m,1H),3.89–3.74(m,2H),3.72–3.53(m,4H),3.26(s,4H),2.78(s,3H),2.60(s,4H),2.49(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ158.81,153.66,152.06,151.91,138.12(q,J＝32.3Hz),127.41,122.94(d,J＝274.5Hz).,121.65,111.92,105.26(d,J＝6.7Hz),104.58,71.03,66.98,54.26,52.16,45.83,34.28,15.27,9.49。
步骤j：化合物P-11，(25-27)的合成
化合物Aa8```(0.2mmol)、氰基硼氢化钠(0.4mmol)和对应的胺(0.24mmol)悬浮于甲醇(20mL)中，加入醋酸(0.05mL)，室温搅拌。反应完毕后，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得产物。
将所得产物溶解于甲醇(15mL)中，加入10个当量的1M氢氧化钾溶液，回流反应。反应完毕后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化。
黄色固体(34mg，两步总收率：30％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),6.80(s,1H),6.74(s,1H),4.87(br s,2H),4.04(t,J＝4.6Hz,4H),3.83(t,J＝4.7Hz,4H),3.67(s,2H),3.27(t,J＝4.9Hz,4H),2.78(s,2H),2.64(t,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.02,153.50,153.30,151.82,138.25(q,J＝32.8Hz),122.85(q,J＝274.3Hz),120.96,118.53,115.86,112.74,105.24(q,J＝6.1Hz),104.61,66.69,53.04,52.06,46.00,45.79,34.38。
白色固体(35mg，收率：45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.00(s,1H),6.82(s,1H),3.97(m,4H),3.72(m,4H),3.68(s,2H),3.23(s,2H),3.06(d,2H),2.16(t,2H),1.72(d,2H),1.33(m,4H),1.05(s,6H)。
白色固体(30mg，收率：40％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),3.97(m,4H),3.72(m,4H),3.55(br，s,1H),3.22(d,2H),2.92(d,2H),2.23(s,6H),2.03(d,2H),1.78(d,2H),1.47(d,2H),1.18(d,2H)。
白色固体(38mg，收率：42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),6.97(s,1H),6.83(s,1H),4.00(m,4H),3.73(m,4H),3.65(s,2H),3.23(d,2H),2.66(m,4H),1.16(t,3H)。
化合物P-13，14的合成
将化合物P-12(500mg,)溶解于40mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应完毕后，减压除掉溶剂，得油状物，加10mL甲醇溶解，加入乙醚(80mL)有固体析出，过滤得脱Boc产物的三氟乙酸盐420mg。
将上述所得盐(按含一分子三氟乙酸计算，114mg，0.2mmol)，对应的酸(1.5equiv.)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(1.5equiv.)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(1.5equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3equiv.)悬浊于DMF中，室温下反应。反应完毕后，加入水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：20/1)纯化得产品。
黄色固体(67mg，60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),6.84(s,1H),6.68(s,1H),4.91(s,2H),4.53(br s,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,4H),3.85(t,J＝4.8Hz,4H),3.79–3.65(m,4H),3.60(s,2H),2.51(s,7H),1.50(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.93,158.85,153.94,151.94,151.92,138.12(q,J＝32.6Hz),127.36,122.90(q,J＝274.06Hz),121.55,119.38,111.87,105.27(q,J＝6.3Hz),104.42,71.53,66.79,54.40,52.96,45.94,27.83,9.44。
黄色固体(55mg，50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.84(s,1H),6.68(s,1H),4.87(s,2H),4.47(t,J＝6.7Hz,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,4H),3.90(d,J＝7.3Hz,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,4H),3.82–3.71(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.61(s,1H),3.43(d,J＝5.2Hz,2H),2.58–2.35(m,7H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.50,158.83,153.95,151.97,138.26,138.13(d,J＝32.8Hz),127.37,122.95(q,J＝274.6Hz),121.59,119.28,111.89,105.27,104.41,66.79,64.02,54.42,52.70,52.56,45.94,44.87,42.53,21.50,9.44。
化合物P-15的合成
氮气保护、冰浴下，往化合物Aa8'(600mg，1.2mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中、加入1M甲基溴化镁(4.8mL，4.8mmol)，移至室温下反应。待反应完毕后，加水50mL稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得黄色化合物(520mg，86％)。
将上述所得产物(400mg，0.8mmol)溶解于15mL甲醇中，加入10个当量的1M氢氧化钾溶液(8mL)，回流反应。反应完毕后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得黄色化合物(270mg，80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)。δ8.59(s,1H),6.80(s,1H),6.75(s,1H),5.14(q,J＝4.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.04(t,J＝4.8Hz,4H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),2.53(s,3H),1.99(br s,1H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.78,154.14,152.05,151.93,128.13,125.24,111.85,105.25(q,J＝5.5Hz),100.27,66.80,63.82,45.97,24.52,9.38。
化合物P-16的合成
氮气保护、冰浴下，往化合物Aa8'(100mg，0.2mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中、加入1mL二乙胺基三氟化硫(DAST)，移至室温下反应。待反应完毕后，缓慢加冰水10mL淬灭，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步反应。
将上述所得产物溶解于15mL甲醇中，加入10个当量的1M氢氧化钾溶液(2mL)，回流反应。反应完毕后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得黄色化合物(38mg，两步总收率：：44％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)。δ8.63(s,1H),6.86(t,J＝56.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.82(s,1H),4.85(br s,2H),4.06(t,J＝4.9Hz,4H),3.84(t,J＝4.8Hz,4H),2.58(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ158.98,154.52,152.94,151.96,138.17(q,J＝32.6Hz),127.09(t,J＝6.3Hz),122.88(q,J＝274.3Hz),121.13,117.39(t,J＝25.8Hz),112.40(t,J＝233.7Hz),112.24,105.29(q,J＝6.1Hz),101.21(t,J＝5.0Hz),66.71,45.96,9.46。
化合物P-17，18的合成
-30℃下，向化合物P-9(110mg，0.2mmol)的无水氯仿(10mL)溶液中，加入无水三乙胺(30μL，0.25mmol)，滴加对应的氯甲酸酯(0.6mmol)的氯仿(5mL)溶液，维持在该温度下反应。待反应完毕后，缓慢加冰水10mL淬灭，加二氯甲烷(40mL)稀释，分出有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得黄色固体。
黄色固体(55mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(br s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),6.68(s,1H),4.05(t,J＝4.5Hz,4H),3.86(s,3H),3.84–3.78(m,4H),3.62(s,2H),3.25(s,4H),2.78(s,3H),2.59(s,4H),2.50(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.87,153.54,152.67,151.39,150.80,138.69(q,J＝32.9Hz,CF3C),127.50,126.60,122.72(q,J＝275.83Hz,CF3),119.55,111.79,109.21(q,J＝5.2Hz,CF3CCH),104.69,66.70,54.19,52.72,52.18,45.89,45.84,34.22,9.40。
参照化合物P-9的甲烷磺酸盐的制备方法。以化合物P-17(200mg，0.3mmol)为原料，得黄色化合物P-17甲烷磺酸盐(190mg，81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.83(br s,1H),8.79(s,1H),8.31(s,1H),7.23(s,1H),4.46(s,2H),4.01(t,J＝4.8Hz,4H),3.82–3.68(m,7H),3.62–3.41(m,4H),3.28–3.04(m,4H),3.00(s,3H),2.50(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.58,154.11,153.99,152.04,151.38,136.87(q,J＝31.6Hz,CF3C),129.53,125.47,123.08(q,J＝274.9Hz,CF3),112.40,112.00,108.63(q,J＝6.9Hz,CF3CCH),107.63,66.41,52.76,51.36,50.31,46.02,42.98,40.23,35.54,9.69。
黄色固体(55mg，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.96(s,1H),8.51(s,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.36–7.19(m,3H),6.67(s,1H),4.13–
3.91(m,4H),3.79(s,4H),3.61(s,2H),3.25(s,4H),2.78(s,3H),2.58(s,4H),2.41(s,3H)。
化合物P-19的合成
10mL微波反应管中，加入化合物P-17(122mg，0.2mmol)，无水氯化钙(10mg，mmol)，甲胺醇溶液(2mL)，微波100℃反应30分钟，浓缩，薄层层析(二氯甲烷/甲醇：20/1)纯化得白色固体(30mg，33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)。δ9.37(s,1H),9.06(br s,1H),8.74(s,1H),7.28(s,1H),6.68(s,1H),4.05(t,J＝4.6Hz,4H),3.84(t,J＝4.9Hz,4H),3.61(s,2H),3.25(br s,4H),3.01(d,J＝4.6Hz,3H),2.78(s,3H),2.59(br s,4H),2.50(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.42,153.99(q,J＝13.5Hz),151.34,149.71,138.66,138.39,127.59,124.36,122.56(q,J＝274.93Hz),119.56,111.84,109.33(q,J＝5.4Hz),104.70,66.78,54.26,52.23,45.95,45.90,34.27,26.54,9.45。
化合物P-20的合成
往化合物P-18(75mg，0.1mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入环丙胺(1mL),升温至60℃反应。反应完毕，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析(二氯甲烷/甲醇：40/1)得黄色化合物(26mg，40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)。δ9.47(br s,1H),9.09(br s,1H),8.73(s,1H),7.40(s,1H),6.67(s,1H),4.05(t,J＝4.7Hz,4H),3.84(t,J＝4.8Hz,4H),3.61(s,2H),3.25(t,J＝4.7Hz,4H),2.78(br s,4H),2.59(s,4H),2.49(s,3H),0.95–0.78(m,2H),0.71–0.61(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.70,153.93,153.85,151.32,149.81,138.53(q,J＝33.2Hz),127.59,124.65,122.57(q,J＝274.7Hz),119.57,111.83,109.48(q,J＝6.6Hz),104.69,66.77,54.26,52.23,45.95,45.90,34.27,22.58,9.45,6.80。
化合物P-(21-24)的合成
往化合物P-9(1equiv.)和1，8-二氮环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，6equiv)的二氯甲烷溶液中加入对应的异氰酸酯(6equiv)，室温下反应。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得黄色固体。
以化合物P-9(160mg，0.3mmol)为起始原料，得黄色固体(54mg，29％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.71(s,1H),8.08(s,1H),7.45(d,J＝5.7Hz,1H),6.92(s,1H),3.96(t,J＝4.8Hz,4H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),3.56(s,2H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(s,4H),2.85(s,3H),2.48(s,4H),2.42(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ154.81,154.58,153.78,151.31,150.88,136.71(q,J＝31.8Hz),127.20,124.08,123.23(q,J＝274.81Hz),120.27,111.34,108.29(q,J＝6.2Hz),106.21,66.46,53.80,52.14,45.94,34.44,34.06,15.69,9.67。
参照化合物P-9的甲烷磺酸盐的制备方法。以化合物P-21(75mg，0.31mmol)为原料，得黄色化合物P-21甲烷磺酸盐(70mg，81％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(br s,1H),9.65(s,1H),8.72(s,1H),8.11(s,1H),7.44(br s,1H),7.20(s,1H),4.45(s,2H),4.13(s,2H),4.01(t,J＝4.9Hz,4H),3.75(s,6H),3.49(s,2H),3.27–3.03(m,7H),3.00(s,3H),2.37(s,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ155.00,154.56,153.98,152.13,150.91,136.74(q,J＝31.4Hz),129.46,123.69,123.29(q,J＝274.3Hz),112.39,111.93,108.36(q,J＝6.4Hz),107.53,66.41,51.36,40.24,50.30,46.00,42.99,35.51,34.45,15.68,9.69。
以化合物P-9(160mg，0.3mmol)为起始原料，得黄色固体(128mg，67％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.93(br s,1H),8.74(s,1H),7.30(s,1H),6.67(s,1H),4.10-4.16(m,1H),4.05(t,J＝4.4Hz,4H),3.84(t,J＝4.3Hz,4H),3.61(s,2H),3.25(t,J＝4.5Hz,4H),2.78(s,3H),2.59(t,J＝4.7Hz,4H),2.50(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ155.16,154.33,153.93,151.41,149.67,138.39(q,J＝32.9Hz),127.55,124.19,122.61(q,J＝274.4Hz),119.53,111.83,109.53(q,J＝5.6Hz),104.66,66.78,54.26,52.23,45.95,45.91,42.21,34.25,23.08,9.45。
以化合物P-9(110mg，0.2mmol)为起始原料，得黄色固体(40mg，29％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),9.44(s,1H),8.85(s,1H),7.60(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.07(t,J＝8.2Hz,2H),6.69(s,1H),4.07(br s,4H),3.86(t,J＝5.1Hz,4H),3.63(s,2H),3.26(s,4H),2.79(s,3H),2.60(s,4H),2.52(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.29(d,J＝242.9Hz),153.74(d,J＝54.9Hz),153.50,151.09,149.67,138.93(q,J＝32.9Hz),133.94(q,J＝2.9Hz),127.67,125.13,122.05(q,J＝7.8Hz),119.69,115.66(q,J＝22.6Hz),111.82,109.78,104.83,66.78,54.27,52.25,45.96,45.91,34.28,9.47。
以化合物P-9(110mg，0.2mmol)为起始原料，得黄色固体(46mg，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.92(s,1H),8.82(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,,2H),6.94(s,1H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),3.97(t,J＝4.9Hz,4H),3.82–3.66(m,4H),3.57(s,2H),3.08(s,4H),2.85(s,3H),2.48-2.43(m,7H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.79,153.90,153.79,152.07,151.17,143.65,136.95(q,J＝32.2Hz),130.89,127.27,125.30,123.23(q,J＝274.93Hz),124.16,120.35,118.45,111.35,108.74,106.31,66.47,60.89,53.80,52.14,45.94,34.07,14.71,9.68。
化合物P-28的合成
步骤1：将P-28-1(437.0mg,1.0mmol,其制备方法参见CN201210177980.3)溶于二氯甲烷:水(10:1,20mL)的混合液中，随后加入三氟甲基亚磺酸钠(936.0mg,6mmol),将上述体系冷却到0℃并缓慢滴加70％过氧叔丁醇水溶液(1.4mL,10.0mmol)，滴加完毕，继续搅拌30min；随后加入二甲基亚砜(4.0mL)并升温到40℃反应过夜，LC-MS检测分析反应结束。加入二氯甲烷和水搅拌，静止，分液的有机相，干燥，浓缩得到粗品。用石油醚：乙酸乙酯(10:1～4:1)过柱得到P-28-2(300mg)。LC-MS:506.2(M+1)。
步骤2：将P-28-2(300mg,0.6mmol)和三氯氧磷(1.85g,11.9mmol)加入到甲苯(20mL)中，随后加入N,N-二甲基苯胺(215.6mg,18.0mmol)于回流状态下反应过夜。TCL分析反应完全，将反应体系浓缩，随后加入乙酸乙酯和冰水进行搅拌，分液得到乙酸乙酯相，对乙酸乙酯相进行干燥，浓缩得到氯代物粗品。将氯代物粗品溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入吗啉(155.0mg,1.8mmol)于室温下搅拌直到原料反应完全，浓缩得粗品直接下一步反应。
步骤3：将步骤2所得粗品加入甲醇(20mL)溶解，随后加入水(1mL)和氢氧化钠(237.6mg)与回流下反应直到原料完全消失，浓缩，加入水，调PH到5-6析出固体，干燥，直接下一步。LC-MS:477.2(M+H)+。
步骤4：将步骤3的粗品、HBTU(455.0mg,1.2mmol)、三乙胺(121mg,1,2mmol)和2-(4-哌啶基)-2-丙醇(Aa9`,93.2mg,0.65mmol)加入DMF(10mL)中于室温下反应过夜，LC-MS分析反应结束。将反应体系倒入到冰水中用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，过柱(DCM:MeOH＝100:1～40:1)得到浅色固体P-28-5(140mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.79(d,1H),7.65(d,1H),7.34～7.42(brs,2H),6.81(s,1H),6.70(s,1H),5.26(s,1H),4.76(d,1H),4.02(s,4H),3.80(s,4H),1.82～1.95(m,2H),1.47～1.69(m,2H),1.24(s,6H).LC-MS:602.3(M+1)。
步骤5：N2保护下将P-28-5(100mg,0.17mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中冷却到-20℃,随后缓慢滴加BH3/THF(1N,1.7mL,1.7mmol)，滴加完毕，将反应体系升温到60℃反应1h，随后将反应体系冷却到-20℃缓慢滴加浓盐酸(0.8mL),滴加完毕，随后升温到60℃反应，LC-MS检测中间体全部转化为目标化合物。冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液的水。水相用氢氧化钠调pH到10左右，用DCM进行萃取，干燥浓缩，快速过柱(DCM:MeOH＝100:1～40:1)得到P-28(20mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.36(s,1H),7.09(s,1H),6.84(s,1H),5.42(s,1H),4.05(t,4H),3.99(s,2H),3.77(t,4H),3.50(brs,1H),2.39(t,2H),1.80(t,2H),1.36～1.52(m,4H),1.08(s,6H),LC-MS:588.2(M+1)。
活性测试实验
初筛浓度设定：待测化合物用DMSO(二甲基亚砜)溶解至100μM或10μM作为储存液，各取2μL加入48μL 1倍反应缓冲液(1×Reaction Buffer)中，得到1μM或100nM含4％DMSO的化合物溶液，混匀后用4％DMSO在1倍反应缓冲液中(in 1×Reaction Buffer)稀释得到100nM或20nM化合物溶液。每个稀释溶液各取5μL加入384孔板中，这样在最后的20μL激酶反应体系中化合物的终浓度就分别是1μM和100nM或者100nM和20nM并含有1％DMSO。
IC50测定浓度设定：针对不同酶，起始浓度选择10μM和100μM。用DMSO溶解至1mM或10mM作为工作液，各取1μL加入24μl 1倍激酶缓冲液A(1×Kinase Buffer A)中，得到40μM或400μM含4％DMSO的化合物溶液，依次4倍倍比梯度稀释，10个稀释浓度，每个稀释溶液各取2.5μL加入384孔板中，这样在最后的10μL激酶反应体系中化合物的终浓度就依次是10μM，2.5μM，0.625μM并含有1％DMSO。
实验步骤：室温下，PI3K激酶反应30分钟后终止，向各孔加入检测液，充分混合，室温孵育2小时，多功能酶标仪(2104Multilabel Reader(Cat:2104-0010,PerkinElmer))检测，记录测试结果。
实验结果:
计算各孔的激发光比值(Emission Ratio)
Emission Ratio(ER)＝665nM Emission signal/620nm Emission signal
100％抑制对照的平均Emission Ratio记为：ER100％
0％抑制对照的平均Emission Ratio记为：ER0％
计算抑制率
抑制率用以下公式计算：
抑制率＝(ERsample-ER0％)/(ER100％-ER0％)×100％
如表1和表2所示，表中化合物均显示出了对PI3K激酶较好的抑制作用，尤其是化合物P-5/6/7显示出了对PI3Kδ选择性的抑制作用。
表1 部分化合物在指定浓度下对PI3K激酶各个亚型的抑制作用
表2 部分化合物对PI3K激酶各个亚型的抑制作用
从表中可以看出，化合物P-5，P-6，P-7等对PI3Kδ有很好的选择性。GDC0941为阳性化合物,化学名称为2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶(4-[2-(1H-indazol-4-yl)-6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]morpholine)。
初步药代动力学测试实验
1.取健康SD大鼠14只，雄性，体重200-220g，随机分成4组，每组3-4只,分别灌胃(10mg/kg)和静脉注射(5mg/kg)给予被试化合物P-17和化合物CYH33(与化合物P-17相比，缺失一个7-位甲基)，具体安排见下表3：
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
2.采血时间点及样品处理
灌胃给药：给药后0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。
静脉给药：给药后5min，0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。
在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
3.样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中化合物的浓度。
采用Phoenix 1.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
(ID为动物编号，Tmax为达峰时间，Cmax为血药峰浓度，AUC为药时曲线下面积，MRT为平均驻留时间，T1/2，Cl为药物清除率，Vss为稳态分布容积，F为绝对生物利用度)
从上表中可以看出，P-17尽管和CYH33相差一个甲基，其稳态分布容积Vss、平均驻留时间MRT、半衰期T1/2、绝对生物利用度F都有所改善，尤其是绝对生物利用度有大幅度提高(测试化合物为CYH33和P17的单甲磺酸盐，化合物结构如下)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (17)
1.一种通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐：
其中，
R1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，所述取代基为卤素；
R2为-C(OH)R5R6、-COC1-6烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C1-6烷基、-CH2NH-C1-6烷基、-CH2N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH2-(含1-2杂原子及4-12碳原子的饱和螺环基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)，或-CH2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)，所述取代基为卤素、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基、-CN、-COOH、-CHO、-NHS(O)2-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(C1-4烷基)(C1-4烷基)-CONH2、＝O、-OH、-S(O)2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-CO-C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、未取代或被至少一个甲基取代的C1-4烷基-O-C1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-CONH2、未取代或被至少一个甲基取代的C1-4烷基-CONH2、未取代或被至少一个甲基取代的-COO-C1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-NH2、未取代或被至少一个甲基取代的-NHCO-C1-4烷基、未取代或被至少一个取代基A取代的-CO-C1-4烷基，所述取代基A为羟基或甲基，或者未取代或被至少一个取代基B取代的C1-4烷基，所述取代基B为-NH2、-OCH3、-CONH2、-OH或-CF3；
所述R2中，所述杂原子选自N、O和S中的至少一种，
所述R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基；
R3为其中R7，R8，R9，R10各自独立地为氢或未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为卤素或羟基；
R4为-NH2、-NHCONHR11或-NHCO2R12，其中R11和R12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，所述取代基选自卤素和-C(O)OR13中的至少一种，其中R13为未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基，所述R13中的所述取代基为卤素。
2.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基。
3.根据权利要求2所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R1为-Cl、-F、甲烷基、三氟甲烷基或二氟甲烷基。
4.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R2为-C(OH)R5R6、-COC1-4烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C1-4烷基、-CH2NH-C1-4烷基、-CH2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子及4-8碳原子的饱和二环螺环基)、-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)，或-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)，其中X为CH2，所述杂环基、螺环基和桥环基以N原子与X相连，所述R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基。
5.根据权利要求4所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R2中的所述取代基为-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(CF3)OH、-C(CF3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-CHO、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH2OH、-COC(OH)(CH3)2、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-C(O)-环丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或吗啉基取代。
6.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R2为Rx和Ry分别为-N(CH3)2、-S(O)2CH3或未取代或被至少一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基为卤素、羟基、-CONH2、-CF3、氨基或-OCH3。
7.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R2为
8.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R3为其中R7，R8，R9，R10各自独立地为氢或C1-4烷基。
9.根据权利要求8所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R3为吗啉基或(S)-3-甲基吗啉基。
10.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R4为-NH2、-NHCONHR11或-NHCO2R12，其中R11和R12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或苯基，所述取代基选自氟、氯、溴和-C(O)OR13中的至少一种，其中R13为C1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R11和R12各自独立地为甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、-Ph-CO2Et-p或4-氟苯基。
12.根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，具有如下述通式中的一种表示的结构：
13.一种权利要求1至12中任意一项所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途。
14.根据权利要求13所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途，其特征在于，所述PI3K活性抑制剂对PI3Kδ具有选择性抑制作用。
15.根据权利要求13所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途，其特征在于，所述PI3K活性抑制剂用在治疗与PI3K通道相关的疾病的药物中。
16.根据权利要求15所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途，其特征在于，所述与PI3K通道相关的疾病为肿瘤、白血病及自身免疫性疾病中的至少一种。
17.一种用于治疗与PI3K通道相关的疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任意一项所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710493411.2A CN109111447A (zh) | 2017-06-23 | 2017-06-23 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
| JP2019571243A JP6852199B2 (ja) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用 |
| ES18820615T ES2887629T3 (es) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | Compuestos de pirrol-triazina sustituidos con 7 o sales aceptables para uso farmacéutico, y procedimiento de preparación y usos de los mismos |
| PCT/CN2018/092419 WO2018233684A1 (zh) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
| RU2020101594A RU2745548C1 (ru) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | Соединения на основе 7-замещенного пирролотриазина или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения и применения |
| CA3068114A CA3068114C (en) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-substituted pyrrolotriazine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation methods and uses thereof |
| PT188206155T PT3643717T (pt) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | Compostos de pirrolo triazina substituídos na posição 7 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e método de preparação dos mesmos e utilizações dos mesmos |
| SG11201912827TA SG11201912827TA (en) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-substituted pyrrolotriazine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation methods and uses thereof |
| MX2019015898A MX388929B (es) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | Compuestos de pirroltriazina sustituidos en la posición 7 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, métodos de preparación y usos de los mismos. |
| US16/626,254 US11214572B2 (en) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-site substituted pyrrole triazine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation method thereof and uses thereof |
| KR1020207002152A KR102413943B1 (ko) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-부위 치환된 피롤로트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법 및 용도 |
| EP18820615.5A EP3643717B1 (en) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-substituted pyrrole triazine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation method therefor and uses thereof |
| BR112019027545-2A BR112019027545A2 (pt) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | compostos de pirrolotriazina 7-substituídos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e métodos e preparação e usos dos mesmos |
| CN201880042091.1A CN110869371B (zh) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
| AU2018287971A AU2018287971B9 (en) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-site substituted pyrrole triazine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation method therefor and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710493411.2A CN109111447A (zh) | 2017-06-23 | 2017-06-23 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109111447A true CN109111447A (zh) | 2019-01-01 |
Family
ID=64733772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710493411.2A Pending CN109111447A (zh) | 2017-06-23 | 2017-06-23 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
| CN201880042091.1A Active CN110869371B (zh) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880042091.1A Active CN110869371B (zh) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11214572B2 (zh) |
| EP (1) | EP3643717B1 (zh) |
| JP (1) | JP6852199B2 (zh) |
| KR (1) | KR102413943B1 (zh) |
| CN (2) | CN109111447A (zh) |
| AU (1) | AU2018287971B9 (zh) |
| BR (1) | BR112019027545A2 (zh) |
| CA (1) | CA3068114C (zh) |
| ES (1) | ES2887629T3 (zh) |
| MX (1) | MX388929B (zh) |
| PT (1) | PT3643717T (zh) |
| RU (1) | RU2745548C1 (zh) |
| SG (1) | SG11201912827TA (zh) |
| WO (1) | WO2018233684A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117126164A (zh) * | 2023-08-30 | 2023-11-28 | 山东轩硕医药科技有限公司 | 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途 |
| US12459951B2 (en) | 2022-04-08 | 2025-11-04 | Shy Therapeutics, Llc | Compounds that interact with RAS superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES3043134T3 (en) | 2019-09-19 | 2025-11-24 | Totus Medicines Inc | Therapeutic conjugates |
| CN111909153B (zh) * | 2020-04-16 | 2021-11-19 | 山东鲁西药业有限公司 | 7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成工艺 |
| US20240228500A1 (en) * | 2021-03-18 | 2024-07-11 | Totus Medicines Inc. | Therapeutic conjugates |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675323A (zh) * | 2012-06-01 | 2012-09-19 | 南京药石药物研发有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 |
| CN103450204A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS55551B1 (sr) | 2004-05-13 | 2017-05-31 | Icos Corp | Hinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta |
| CN102459272B (zh) | 2009-05-27 | 2014-08-06 | 健泰科生物技术公司 | 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法 |
| EP2726482B1 (en) | 2011-07-01 | 2016-07-20 | Bayer Intellectual Property GmbH | Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors |
| WO2013134226A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production |
| JOP20130273B1 (ar) | 2012-09-11 | 2021-08-17 | Genzyme Corp | مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد |
| US9745321B2 (en) | 2013-09-30 | 2017-08-29 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof |
| EP3475285B1 (en) | 2016-06-25 | 2022-02-09 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Mechanistic target of rapamycin signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof |
-
2017
- 2017-06-23 CN CN201710493411.2A patent/CN109111447A/zh active Pending
-
2018
- 2018-06-22 KR KR1020207002152A patent/KR102413943B1/ko active Active
- 2018-06-22 US US16/626,254 patent/US11214572B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-06-22 MX MX2019015898A patent/MX388929B/es unknown
- 2018-06-22 PT PT188206155T patent/PT3643717T/pt unknown
- 2018-06-22 RU RU2020101594A patent/RU2745548C1/ru active
- 2018-06-22 WO PCT/CN2018/092419 patent/WO2018233684A1/zh not_active Ceased
- 2018-06-22 JP JP2019571243A patent/JP6852199B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-06-22 CN CN201880042091.1A patent/CN110869371B/zh active Active
- 2018-06-22 BR BR112019027545-2A patent/BR112019027545A2/pt active Search and Examination
- 2018-06-22 CA CA3068114A patent/CA3068114C/en active Active
- 2018-06-22 ES ES18820615T patent/ES2887629T3/es active Active
- 2018-06-22 EP EP18820615.5A patent/EP3643717B1/en active Active
- 2018-06-22 AU AU2018287971A patent/AU2018287971B9/en not_active Ceased
- 2018-06-22 SG SG11201912827TA patent/SG11201912827TA/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450204A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途 |
| CN102675323A (zh) * | 2012-06-01 | 2012-09-19 | 南京药石药物研发有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12459951B2 (en) | 2022-04-08 | 2025-11-04 | Shy Therapeutics, Llc | Compounds that interact with RAS superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| CN117126164A (zh) * | 2023-08-30 | 2023-11-28 | 山东轩硕医药科技有限公司 | 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3643717A4 (en) | 2020-04-29 |
| PT3643717T (pt) | 2021-08-31 |
| BR112019027545A2 (pt) | 2020-07-07 |
| KR20200015786A (ko) | 2020-02-12 |
| MX388929B (es) | 2025-03-20 |
| US20200157110A1 (en) | 2020-05-21 |
| CN110869371B (zh) | 2022-04-15 |
| KR102413943B1 (ko) | 2022-06-27 |
| AU2018287971A8 (en) | 2021-02-04 |
| WO2018233684A1 (zh) | 2018-12-27 |
| CN110869371A (zh) | 2020-03-06 |
| CA3068114C (en) | 2022-05-10 |
| AU2018287971B9 (en) | 2021-02-11 |
| AU2018287971B2 (en) | 2020-12-24 |
| RU2745548C1 (ru) | 2021-03-26 |
| AU2018287971B8 (en) | 2021-02-04 |
| EP3643717B1 (en) | 2021-06-02 |
| US11214572B2 (en) | 2022-01-04 |
| SG11201912827TA (en) | 2020-01-30 |
| ES2887629T3 (es) | 2021-12-23 |
| JP2020527541A (ja) | 2020-09-10 |
| EP3643717A1 (en) | 2020-04-29 |
| JP6852199B2 (ja) | 2021-03-31 |
| CA3068114A1 (en) | 2018-12-27 |
| AU2018287971A1 (en) | 2020-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110869371B (zh) | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 | |
| CN115626919A (zh) | 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物 | |
| AU2013339167A1 (en) | Novel amine derivative or salt thereof | |
| JP2018511634A (ja) | Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| CN116528864A (zh) | 杂芳基甲酰胺化合物 | |
| JP2022523477A (ja) | ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 | |
| CN107382840B (zh) | 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途 | |
| CN103814024B (zh) | 作为溶血磷脂酸(lpa)受体拮抗剂的苄基哌啶化合物 | |
| WO2021164793A1 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN113727984B (zh) | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 | |
| AU2014279240A1 (en) | Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound | |
| CN110885331A (zh) | 一种新颖的6-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用 | |
| JP7808032B2 (ja) | トランスフォーミング増殖因子－β受容体Ｉ／ＡＬＫ５の阻害剤としてのベンジルアミド誘導体 | |
| HK40021776B (zh) | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 | |
| TR201908937T4 (tr) | P38 MAP kinazı inhibe eden indanil üre bileşikleri. | |
| HK40021776A (zh) | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 | |
| CN115340499B (zh) | Bcl-xl抑制剂及其用途 | |
| TW202540080A (zh) | Mrgprx2拮抗劑及用途 | |
| TW202432545A (zh) | 可活化sting之雜環化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190101 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |