CN109096276B - 盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法。本发明提供了一种盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，碱的存在下，将盐酸莫西沙星中间体II和(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应，得到盐酸莫西沙星中间体III。本发明的制备方法，操作简单安全、无需特种设备，可以避免使用剧毒物料，反应条件温和，制得的盐酸莫西沙星I纯度高，生产成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride，I)，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，适应症为治疗呼吸道和下呼吸道感染，如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染。
莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。其杀菌曲线表明，莫西沙星是具有浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。莫西沙星对β-内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。
现有技术条件下的已经公开报道的盐酸莫西沙星合成方法有专利文献WO2008059521等报导。
专利文献WO2008059521报导的方法为：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸先形成酰胺，再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应然后水解得到莫西沙星，酰胺与二氮双环缩合步骤产率仅为46％，四步总产率仅29％；并且酰胺水解反应条件剧烈，杂质多并且收率不高：
专利文献EP550903报导的方法为：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸直接与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应然后成盐纯化得到莫西沙星，羧酸与二氮双环反应产率仅为29.5％，两步总产率仅22％；
专利文献EP0464823报导的方法为：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸先与三乙酰基硼烷形成硼衍生物，再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应然后水解得到莫西沙星，硼衍生物与二氮双环缩合步骤产率为71％左右，四步总产率约为40％；三乙酰基硼烷属于剧毒易爆化学试剂，使用危害性大，国内市场也没有供应，故难以实际应用于原料药工业化生产：
以上制备路线中，除了第三条制备路线因国内没有所需的剧毒易爆化学试剂供应而无法进行以外，关键步骤的收率均不高(29％～46％)，导致总数率低(22％～29％)、生产成本大，反应产生较多的杂质，产品质量难以控制(最大杂质为0.50％)。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行盐酸莫西沙星的制备，提高关键步骤的收率，同时得到符合原料药标准的产品(纯度大于99.0％，单一杂质小于0.10％)，不使用剧毒的试剂、操作安全，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸莫西沙星的制备方法收率低、制得的产品纯度差、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法。本发明的制备方法，操作简单安全、无需特种设备，可以避免使用剧毒物料，反应条件温和，制得的盐酸莫西沙星中间体III纯度高(纯度大于98％)、收率高(74％～79％)；并且由本发明的盐酸莫西沙星中间体III进一步制备得到的盐酸莫西沙星I的质量能够达到原料药要求(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.10％)，总收率高(50％～57％)、生产成本低，适合于工业化生产。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱的存在下，将盐酸莫西沙星中间体II和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应，得到盐酸莫西沙星中间体III即可；
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的盐酸莫西沙星中间体II的质量体积比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选2mL/g～15mL/g，例如7mL/g、10mL/g或5mL/g。
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的碱优选有机碱或无机碱。所述的无机碱优选碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。有机碱优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或多种，进一步优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和/或三乙烯二胺。
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的碱与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～3.0，例如1.8、2.5或1.5。
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2.0，例如1.5、2.0或1.25。
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选60℃～140℃，进一步优选65℃～125℃例如70℃～80℃、90℃～100℃或110℃～120℃。
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的盐酸莫西沙星中间体II几乎消失时为反应的终点(例如TLC监测含量低于1％)，所述的缩合反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选6小时～18小时，例如16小时～18小时、12小时～14小时或8小时～10小时。
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，优选采用以下步骤：向有机溶剂、盐酸莫西沙星中间体II和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的混合物中加入碱，进行缩合反应得到所述的盐酸莫西沙星中间体III即可。
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，搅拌，过滤得到盐酸莫西沙星中间体III粗品。所述的盐酸莫西沙星中间体III粗品优选重结晶得到盐酸莫西沙星III。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将盐酸莫西沙星中间体III粗品与有机溶剂形成的溶液，冷却析晶得到盐酸莫西沙星中间体III。所述的有机溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的“盐酸莫西沙星中间体III粗品与有机溶剂形成的溶液”的温度优选60℃～90℃，进一步优选70℃～80℃。所述的冷却析晶的温度优选0℃～15℃，进一步优选5℃～10℃，所述的冷却析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～3小时。
本发明中，所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，优选进一步包括盐酸莫西沙星中间体II的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将2-氨基-2-甲基-1-丙醇和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸进行缩合反应，得到所述的盐酸莫西沙星中间体II即可；
所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯、苯和乙苯中的一种或多种。
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选7mL/g～20mL/g，例如10mL/g、15mL/g或7.5mL/g。
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的2-氨基-2-甲基-1-丙醇与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的摩尔比值优选1～8，进一步优选2～5，例如2.6、4.0或1.8。
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应温度优选70℃～150℃，进一步优选75℃～145℃，例如105℃～115℃、75℃～85℃或130℃～140℃。
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸几乎消失时为反应的终点(例如TLC监测含量低于1％)，所述的缩合反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～15小时，例如6小时～7小时、12小时～14小时或3小时～4小时。
所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、洗涤、除去溶剂、打浆、过滤、干燥得到所述的盐酸莫西沙星中间体II。
所述的冷却的温度优选10℃～20℃。所述的洗涤、除去溶剂、打浆、过滤、真空干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选依次采用醋酸水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和食盐水进行洗涤。所述的醋酸水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如2％，所述的质量浓度是指醋酸的质量占醋酸水溶液总质量的百分比。所述的碳酸钠水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如5％，所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如7％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水溶液的质量浓度优选5％～25％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选35℃～75℃，例如45℃～65℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。所述打浆使用的有机溶剂优选烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的打浆的温度优选10℃～20℃。所述的打浆的时间优选2小时～3小时。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃；所述的真空干燥的时间优选14小时～18小时；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。
本发明中，所述的莫西沙星中间体III的制备方法，优选采用以下路线：
本发明还提供了盐酸莫西沙星I的制备方法，其包括以下步骤：按照所述的制备方法制得莫西沙星中间体III之后，再在有机溶剂中，将莫西沙星中间体III与氯化氢进行反应，得到盐酸莫西沙星I即可；
所述的盐酸莫西沙星I的制备方法可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的醇类溶剂与所述的盐酸莫西沙星中间体III的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如3.75mL/g、1.9mL/g或5mL/g。
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的氯化氢可以以氯化氢气体或氯化氢溶液的形式使用，当以氯化氢溶液的形式使用时，所述的氯化氢溶液的浓度优选1.0mol/L～3mol/L，例如2mol/L。所述的氯化氢溶液采用的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的氯化氢溶液优选氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的异丙醇溶液。
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的氯化氢与所述的盐酸莫西沙星中间体III的摩尔比值优选1～5，进一步优选2.1～4.5，例如2.8、3.4或4.5。
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的反应温度优选0℃～60℃，进一步优选20℃～50℃，例如30℃～40℃、20℃～30℃或40℃～50℃。
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如4小时～6小时、6小时～8小时或3小时～4小时。
所述的盐酸莫西沙星I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的盐酸莫西沙星I的制备方法优选采用以下步骤：将盐酸莫西沙星中间体III加入到有机溶剂与氯化氢的混合物中，进行反应得到盐酸莫西沙星I即可。
所述的盐酸莫西沙星I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、冷却，打浆，洗涤，干燥得到盐酸莫西沙星I粗品。
所述的除去溶剂、冷却，打浆，洗涤，干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选采用真空浓缩。所述的真空浓缩的温度优选35℃～55℃，例如35℃～45℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。所述的冷却优选冷却至0℃～30℃，例如20℃～25℃或10℃～15℃。所述的打浆采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃；所述的真空干燥的时间优选8小时～12小时；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。
盐酸莫西沙星I粗品优选经过重结晶得到盐酸莫西沙星I粗品。所述重结晶采用的有机溶剂优选醇类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的“醇类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂”优选甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。所述的“醇类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂”中所述的醇类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值优选1～5，例如2.5。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将盐酸莫西沙星I粗品与醇类溶剂形成的溶液再与卤代烃类溶剂混合、冷却析晶得到盐酸莫西沙星I。所述的“盐酸莫西沙星I粗品与醇类溶剂形成的溶液”的温度优选40℃～45℃。所述的冷却析晶的温度优选0～5℃。所述的冷却析晶的时间优选1小时～5小时，例如3小时～4小时。
本发明中，所述的盐酸莫西沙星I的制备方法，优选采用以下路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，操作简单安全、无需特种设备，可以避免使用剧毒物料，反应条件温和，制得的盐酸莫西沙星中间体III纯度高(纯度大于98％)、收率高(74％～79％)；并且由本发明的盐酸莫西沙星中间体III进一步制备得到的盐酸莫西沙星I的质量能够达到原料药要求(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.10％)，总收率高(50％～57％)、生产成本低，适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：盐酸莫西沙星中间体II的制备
氮气保护下，向甲苯100L中加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸10.0Kg(33.87mol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇7.95Kg(89.19mol)，加热到105～115℃回流6～7小时并分出产生的水，直至达到计量的量或不再增加。冷却到10℃～20℃，分别依次加入质量浓度为2％醋酸水溶液(所述的质量浓度是指醋酸的质量占醋酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为5％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度45℃～65℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入正庚烷70L，冷却到10～20℃搅拌2～3小时。离心，用正庚烷淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥14～18小时，得到11.4kg盐酸莫西沙星中间体II，收率96.6％。HPLC纯度96.38％。
实施例2：盐酸莫西沙星中间体II的制备
氮气保护下，向苯750mL中加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸50.0g(0.169mol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇60.4g(0.678mol)，加热到75～85℃回流12～14小时并分出产生的水。冷却到10℃～20℃，分别依次加入质量浓度为2％醋酸水溶液(所述的质量浓度是指醋酸的质量占醋酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为5％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入正庚烷350mL，冷却到10～20℃搅拌2～3小时。离心，用正庚烷淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥14小时～18小时，得到56.4g盐酸莫西沙星中间体II，收率95.6％。HPLC纯度96.24％。
实施例3：盐酸莫西沙星中间体II的制备
氮气保护下，向乙苯150mL中加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸20.0g(0.0677mol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇10.9g(0.122mol)，加热到130℃～140℃回流3小时～4小时并分出产生的水。冷却到10℃～20℃，分别依次加入质量浓度为2％醋酸水溶液(所述的质量浓度是指醋酸的质量占醋酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为5％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度55℃～75℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入正庚烷350mL，冷却到10～20℃搅拌2～3小时。离心，用正庚烷淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥14～18小时，得到22.5g盐酸莫西沙星中间体II，收率95.4％。HPLC纯度95.67％。
实施例4：盐酸莫西沙星中间体III的制备
氮气保护下，向乙腈70L中加入盐酸莫西沙星中间体II 10.0Kg(28.7mol，HPLC纯度96.38％)和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷5.44Kg(43.1mol)，在20℃～30℃下搅拌并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯7.87Kg(51.7mol)，在70℃～80℃下搅拌16小时～18小时。缓慢冷却到5℃～10℃下搅拌2小时～3小时。离心，用乙腈淋洗并抽干。氮气保护下，向乙酸乙酯60L加入全批湿品，在70℃～80℃下搅拌1小时～2小时，缓慢冷却到5℃～10℃下搅拌2小时～3小时。离心，用乙酸乙酯淋洗并抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45℃～55℃)干燥16小时，得到10.2Kg盐酸莫西沙星中间体III，收率78.2％。HPLC纯度98.84％。
实施例5：盐酸莫西沙星中间体III的制备
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺500mL中加入盐酸莫西沙星中间体II 50.0g(0.144mol，HPLC纯度96.24％)和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷36.3g(0.288mol)，在20℃～30℃下搅拌并加入碳酸钾49.7g(0.360mol)，在90℃～100℃下搅拌12小时～14小时。缓慢冷却到5℃～10℃下，并加入水1000mL，再搅拌2小时～3小时。过滤，用水淋洗并抽干。氮气保护下，向乙酸乙酯300mL加入全批湿品，在70℃～80℃下搅拌1小时～2小时，缓慢冷却到5℃～10℃下搅拌2小时～3小时。过滤，用乙酸乙酯淋洗并抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45℃～55℃)干燥16小时，得到49.8g盐酸莫西沙星中间体III，收率76.3％。HPLC纯度98.52％。
实施例6：盐酸莫西沙星中间体III的制备
氮气保护下，向二甲亚砜100mL中加入盐酸莫西沙星中间体II 20.0g(0.0574mol，HPLC纯度95.67％)和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷9.06g(0.0718mol)，在20℃～30℃下搅拌并加入三乙烯二胺9.65g(0.0860mol)，在110℃～120℃下搅拌8小时～10小时。缓慢冷却到5℃～10℃下，并加入水400mL，再搅拌2小时～3小时。过滤，用水淋洗并抽干。氮气保护下，向乙酸乙酯120mL加入全批湿品，在70℃～80℃下搅拌1小时～2小时，缓慢冷却到5℃～10℃下搅拌2小时～3小时。过滤，用乙酸乙酯淋洗并抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45℃～55℃)干燥16小时，得到19.3g盐酸莫西沙星中间体III，收率74.0％。HPLC纯度98.16％。
实施例7：盐酸莫西沙星I的制备
氮气保护下，搅拌下向乙醇30L和2.0mol/L的氯化氢乙醇溶液30L(60mol)的混合液中加入盐酸莫西沙星中间体III 8.00Kg(17.6mol)，加入后在30℃～40℃搅拌4小时～6小时。真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，冷却到10℃～15℃，加入二氯甲烷40L，在0～5℃搅拌1小时～2小时。过滤，用二氯甲烷10L洗涤，湿品在真空(压强-0.01MPa～-0.1MPa)干燥箱45℃～55℃中干燥8小时～12小时，得到黄色固体盐酸莫西沙星I粗品7.71Kg，产率100％，HPLC纯度99.32％。氮气保护下，向甲醇38L中投入全批盐酸莫西沙星I粗品，加热至40℃～45℃并搅拌1小时～2小时。加入二氯甲烷15L，并冷却至0～5℃搅拌3小时～4小时。过滤，用二氯甲烷10L洗涤，湿品在真空(压强-0.01MPa～-0.1MPa)干燥箱45℃～55℃中干燥8小时～12小时，得到5.78Kg浅黄色固体盐酸莫西沙星I，产率75.0％(总收率56.7％，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸计)。HPLC纯度99.87％，最大单一杂质0.04％。
实施例8：盐酸莫西沙星I的制备
氮气保护下，搅拌下向甲醇85mL和2.0mol/L的氯化氢甲醇溶液140mL(0.28mol)的混合液中加入盐酸莫西沙星中间体III 45.0g(0.0990mol)，加入后在20℃～30℃搅拌6小时～8小时。真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，冷却到10℃～15℃，加入二氯甲烷225mL，在0～5℃搅拌1小时～2小时。过滤，用二氯甲烷60mL洗涤，湿品在真空(压强-0.01MPa～-0.1MPa)干燥箱45℃～55℃中干燥8小时～12小时，得到黄色固体盐酸莫西沙星I粗品43.2g，产率99.7％，HPLC纯度99.17％。氮气保护下，向甲醇213mL中投入全批盐酸莫西沙星I粗品，加热至40℃～45℃并搅拌1小时～2小时。加入二氯甲烷84mL，并冷却至0～5℃搅拌3小时～4小时。过滤，用二氯甲烷洗涤，湿品在真空(压强-0.01MPa～-0.1MPa)干燥箱45℃～55℃中干燥8小时～12小时，得到浅黄色固体盐酸莫西沙星I32.3g，产率74.8％(总收率54.6％，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸计)。HPLC纯度99.84％，最大单一杂质0.05％。
实施例9：盐酸莫西沙星I的制备
氮气保护下，搅拌下向异丙醇90mL和2.0mol/L的氯化氢异丙醇溶液90mL(0.18mol)的混合液中加入盐酸莫西沙星中间体III 18.0g(0.0396mol)，加入后在40℃～50℃搅拌3小时～4小时。真空浓缩(温度45℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，冷却到10℃～15℃，加入二氯甲烷90mL，在0～5℃搅拌1小时～2小时。过滤，用二氯甲烷24mL洗涤，湿品在真空(压强-0.01MPa～-0.1MPa)干燥箱45℃～55℃中干燥8小时～12小时，得到黄色固体盐酸莫西沙星I粗品17.2g，产率99.2％，HPLC纯度99.17％。氮气保护下，向甲醇86mL中投入全批盐酸莫西沙星I粗品，加热至40℃～45℃并搅拌1小时～2小时。加入二氯甲烷34mL，并冷却至0～5℃搅拌3小时～4小时。过滤，用二氯甲烷洗涤，湿品在真空(压强-0.01MPa～-0.1MPa)干燥箱45℃～55℃中干燥8小时～12小时，得到12.4g浅黄色固体盐酸莫西沙星I，产率72.1％(总收率50.9％，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸计)。HPLC纯度99.79％，最大单一杂质0.05％。
对比实施例1：盐酸莫西沙星I的制备(根据专利WO2008059521的方法)
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺150mL中，依次加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸25.0g(0.0847mol)，二乙胺盐酸盐14.0g(0.128mol)，1-羟基苯并三唑20.0g(0.148mol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐28.4g(0.148mol)、二异丙基乙基胺57.4g(0.445mol)，然后在室温搅拌2～3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相分别依次加入质量浓度为5％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指醋酸的质量占醋酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入正庚烷，冷却到10～20℃搅拌、过滤，用正庚烷淋洗，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)16小时，得到1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二甲酰胺25.9g，收率87.3％。HPLC纯度95.67％。
氮气保护下，向乙腈100mL中加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二甲酰胺20.0g(0.0571mol)和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷11.8g(0.0935mol)，在20℃～30℃下搅拌并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯12.5g(0.0821mol)，在75℃～85℃下搅拌35小时。缓慢冷却到5℃～10℃下搅拌2小时～3小时。过滤，用乙腈淋洗并抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45℃～55℃)16小时，得到7-((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷-2-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二甲酰胺12.0g，收率46.0％。HPLC纯度94.69％。
氮气保护下，向水165mL、乙二醇150mL加入氢氧化钠35g(0.875mol)和7-((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷-8-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二甲酰胺12.0g(0.0263mol)，加热到115℃下搅拌15小时。冷却到5℃，用浓盐酸调节pH至5～6。在5℃下搅拌0.5小时，过滤，水洗，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45℃～55℃)16小时，得到莫西沙星8.0g，收率75.8％。HPLC纯度93.25％。
氮气保护下，往水5mL和甲醇20mL中加入莫西沙星8.0g，加热到70℃下搅拌1小时，过滤，冷却到35℃，加入6N盐酸调节pH至1.4～1.8。冷却到15℃搅拌1小时。过滤，水洗，并在水10mL和浓盐酸0.2mL溶液中，15℃搅拌1小时。过滤，水洗，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)16小时，得到盐酸莫西沙星6.4g，收率73.3％(总收率29.4％，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸计)。HPLC纯度99.16％，最大单一杂质0.54％。
对比实施例2：盐酸莫西沙星I的制备(根据专利EP550903的方法)
氮气保护下，向乙腈70mL中加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸10.0g(0.0339mol)和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷5.13g(0.0406mol)，在20℃～30℃下搅拌并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯7.74g(0.0508mol)，在75℃～85℃下搅拌36小时。真空浓缩(温度45℃～65℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，然后溶于氯仿，分别依次加入质量浓度为2％醋酸水溶液(所述的质量浓度是指醋酸的质量占醋酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入乙酸乙酯，冷却到10℃～20℃搅拌2小时～3小时。离心，用乙酸乙酯淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥14～18小时，得到莫西沙星4.01g，收率29.5％。HPLC纯度93.54％。
氮气保护下，往水2.5mL和甲醇10mL中加入莫西沙星4.0g，加热到70℃下搅拌1小时，过滤，冷却到35℃，加入6N盐酸调节pH至1.4～1.8。冷却到15℃搅拌1小时。过滤，水洗，并在水5mL和浓盐酸0.2mL溶液中，15℃搅拌1小时。过滤，水洗，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)16小时，得到盐酸莫西沙星3.3g，收率75.6％(总收率22.3％，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸计)。HPLC纯度99.23％，最大单一杂质0.47％。
Claims (9)
1.一种盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱的存在下，将盐酸莫西沙星中间体II和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应，得到盐酸莫西沙星中间体III即可；
所述的有机溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂为二甲亚砜；所述的碱为有机碱或无机碱；所述的无机碱为碳酸钾；所述的有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和/或三乙烯二胺；所述的有机溶剂与所述的盐酸莫西沙星中间体II的质量体积比值为2mL/g～15mL/g；
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，进一步包括盐酸莫西沙星中间体II的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将2-氨基-2-甲基-1-丙醇和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸进行缩合反应，得到所述的盐酸莫西沙星中间体II即可；
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂为甲苯、苯和乙苯中的一种或多种；所述的有机溶剂与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的体积质量比值为7mL/g～20mL/g。
2.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于：在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的碱与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为60℃～140℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，采用以下步骤：向有机溶剂、盐酸莫西沙星中间体II和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的混合物中加入碱，进行缩合反应得到所述的盐酸莫西沙星中间体III即可；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，搅拌，过滤得到盐酸莫西沙星中间体III粗品。
3.如权利要求2所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于：在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的碱与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值为1.1～3.0；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值为1.1～2.0；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为65℃～125℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为6小时～18小时；
和/或，
当所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法在保护气体保护下进行时；所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星中间体III粗品重结晶得到盐酸莫西沙星III。
4.如权利要求3所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于：
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的盐酸莫西沙星中间体II的质量体积比值为7mL/g、10mL/g或5mL/g；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的碱与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值为1.8、2.5或1.5；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷与所述的盐酸莫西沙星中间体II的摩尔比值为1.5、2.0或1.25；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为70℃～80℃、90℃～100℃或110℃～120℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为16小时～18小时、12小时～14小时或8小时～10小时；
和/或，
所述的重结晶采用以下步骤：将盐酸莫西沙星中间体III粗品与有机溶剂形成的溶液，冷却析晶得到盐酸莫西沙星中间体III。
5.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于：在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的2-氨基-2-甲基-1-丙醇与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的摩尔比值为1～8；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应温度为70℃～150℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法在保护气体保护下进行。
6.如权利要求5所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于：在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的2-氨基-2-甲基-1-丙醇与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的摩尔比值为2～5；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应温度为75℃～145℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的时间为2小时～15小时；
和/或，
当所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法在保护气体保护下进行时；所述的保护气体为氮气和/或氩气。
7.如权利要求6所述的盐酸莫西沙星中间体III的制备方法，其特征在于：在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的体积质量比值为10mL/g、15mL/g或7.5mL/g；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的2-氨基-2-甲基-1-丙醇与所述的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的摩尔比值为2.6、4.0或1.8；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应温度为105℃～115℃、75℃～85℃或130℃～140℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的时间为6小时～7小时、12小时～14小时或3小时～4小时。
8.一种盐酸莫西沙星I的制备方法，其特征在于：按照权利要求1～7任一项所述的制备方法制得莫西沙星中间体III之后，再在有机溶剂中，将莫西沙星中间体III与氯化氢进行反应，得到盐酸莫西沙星I即可；
9.如权利要求8所述的盐酸莫西沙星I的制备方法，其特征在于：
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的醇类溶剂与所述的盐酸莫西沙星中间体III的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的氯化氢以氯化氢气体或氯化氢溶液的形式使用；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的氯化氢与所述的盐酸莫西沙星中间体III的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的反应温度为0℃～60℃；
和/或，
在所述的盐酸莫西沙星I的制备方法中，所述的反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星I的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
所述的盐酸莫西沙星I的制备方法采用以下步骤：将盐酸莫西沙星中间体III加入到有机溶剂与氯化氢的混合物中，进行反应得到盐酸莫西沙星I即可。
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220210 Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang hi tech park, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room A679-04, Building No. 2, 351 GuoShoujing Road, China (Shanghai) Free Trade Pilot Area, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Patentee after: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230608 Address after: 201306 floor 3 and 4, Building 29, No. 356, ZHENGBO Road, Lingang xinpian District, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Fengxian District, Shanghai Patentee after: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang hi tech park, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of moxifloxacin hydrochloride and its intermediates Effective date of registration: 20230807 Granted publication date: 20210528 Pledgee: Bank of Shanghai Limited by Share Ltd. Pudong branch Pledgor: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000446 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |