CN109096245A - 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中间体技术领域，且公开了5‑氯噻吩‑2‑甲酸，包括以下重量份数配比的原料：2‑氯噻吩30‑40份、二甲基甲酰胺10‑20份、三氯氧磷1‑2份、2‑噻吩羧酸甲酯2‑4份、亚硝酸钠1‑3份、稀硝酸5‑10份、二氯甲烷0.5‑1份、稀盐酸3‑5份。该5‑氯噻吩‑2‑甲酸，通过有机物中加入三氯氧磷，三氯氧磷是一种工业化工原料，为无色透明的发烟液体，无色透明的带刺激性臭味和蒜味的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，与水反应水解成磷酸和氯化氢，有机物与三氯氧磷在反应容器中反应，将2‑噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中，亚硝酸钠属强氧化剂又有还原性，在空气中会逐渐氧化，表面则变为硝酸钠，从而达到了环保，操作简单，收率高，成本低的目的。
Description
技术领域
本发明涉及中间体技术领域，具体为一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法。
背景技术
5-氯噻吩-2-甲酸为抗凝血药剂中一个重要的中间体，抗凝血药可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病，是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物，可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病，是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物，正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病，常用的抗凝血药分类，肝素，肝素在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速，抗血小板药如阿斯匹林和潘生丁等对防止血栓形成有效，因为阿司匹林对血小板环氧化酶有抑制作用，并可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体，此外蛇毒溶栓剂如去纤酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通，香豆素类，常用的有双香豆素、华法令和新抗凝等，通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝，因为用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长，适用于需较长时间抗凝者如深静脉血栓形成和肺栓塞等，当用量不当引起出血时，除给维生素K外，最主要的是输新鲜血以补充凝血因子。
所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品，这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成，我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上，经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口，而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口，然而现在大多合成5-氯噻吩-2-甲酸主要通过2-氯噻吩经正丁基理反应，这种方式不仅需要对后期环保大量处理，而且操作复杂，收率较低，成本较高，故而提出一种5-氯噻吩-2-甲酸来解决上述问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种5-氯噻吩-2-甲酸，具备环保，操作简单，收率高，成本低等优点，解决了不仅需要对后期环保大量处理，而且操作复杂，收率较低，成本较高的问题。
(二)技术方案
为实现上述环保，操作简单，收率高，成本低目的，本发明提供如下技术方案：一种5-氯噻吩-2-甲酸，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩30-40份、二甲基甲酰胺10-20份、三氯氧磷1-2份、2-噻吩羧酸甲酯2-4份、亚硝酸钠1-3份、稀硝酸5-10份、二氯甲烷0.5-1份、稀盐酸3-5份。
优选的，2-氯噻吩40份、二甲基甲酰胺20份、三氯氧磷2份、2-噻吩羧酸甲酯4份、亚硝酸钠3份、稀硝酸10份、二氯甲烷1份、稀盐酸5份。
优选的，2-氯噻吩30份、二甲基甲酰胺10份、三氯氧磷1份、2-噻吩羧酸甲酯2份、亚硝酸钠1份、稀硝酸5份、二氯甲烷0.5份、稀盐酸3份。
优选的，2-氯噻吩35份、二甲基甲酰胺15份、三氯氧磷1.5份、2-噻吩羧酸甲酯3份、亚硝酸钠2份、稀硝酸8份、二氯甲烷0.8份、稀盐酸4份。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-氯噻吩称重为30-40份，将二甲基甲酰胺称重为10-20份，同时将2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，在加热期间，利用反应容器对内部不断进行匀速的搅拌，使2-氯噻吩和二甲基甲酰胺在反应容器充分的反应。
2)反应完成后，利用冰水降温到10℃，将二氯甲烷称重为0.5-1份，在往反应容器中加入二氯甲烷，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取。
3)将三氯氧磷称重1-2份，然后向提取的有机物中加入三氯氧磷，将提取的有机物放置于反应容器中，将反应容器的温度控制在50-60℃，持续加热并且均匀搅拌2-4小时，将2-噻吩羧酸甲酯称重为2-4份，亚硝酸钠称重为1-3份，稀硝酸称重为5-10份，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中加入，搅拌反应30-40分钟。
4)将稀盐酸称重为3-5份，并将稀盐酸的PH调控在2-3，通过将稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种5-氯噻吩-2-甲酸，具备以下有益效果：
1、该5-氯噻吩-2-甲酸，通过本发明的制备方法中2-氯噻吩是一种有毒、易燃的无色液体，常用作药物中间体，通过2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，二甲基甲酰胺是一种透明液体，能和水及大部分有机溶剂互溶，它是化学反应的常用溶剂，纯二甲基甲酰胺是有特殊臭味，工业级或变质的二甲基甲酰胺则有鱼腥味，因其含有二甲基胺的不纯物，名称来源是由于它是甲酰胺(甲酸的酰胺)的二甲基取代物，而两个甲基都位于N(氮)原子上，二甲基甲酰胺是高沸点的极性(亲水性)非质子性溶剂，能促进SN2反应机理的进行，二甲基甲酰胺是利用甲酸甲酯和二甲基胺制造的，二甲基甲酰胺在强碱如氢氧化钠或强酸如盐酸或硫酸的存在下是不稳定的(尤其在高温下)，并水解为甲酸与二甲基胺，2-氯噻吩和二甲基甲酰胺加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，反应完成后，利用冰水降温到10℃，操作简单，成本较低，将二氯甲烷加入反应容器中，二氯甲烷是无色透明液体，有具有类似醚的刺激性气味，不溶于水，溶于乙醇和乙醚，是不可燃低沸点溶剂，常用来代替易燃的石油醚和乙醚，甲烷分子中两个氢原子被氯取代而生成的化合物，二氯甲烷是无色、透明、比水重和易挥发的液体，有类似醚的气味和甜味，不燃烧，但与高浓度氧混合后形成爆炸的混合物，二氯甲烷微溶于水，与绝大多数常用的有机溶剂互溶，与其他含氯溶剂、乙醚和乙醇也可以任意比例混溶，二氯甲烷能很快溶解在酚、醛、酮、冰醋酸、磷酸三乙酯、甲酰胺、环己胺和乙酰乙酸乙酯中，纯二氯甲烷无闪点，含等体积的二氯甲烷和汽油、溶剂石脑油或甲苯的溶剂混合物是不易燃的，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取。
2、该5-氯噻吩-2-甲酸，通过有机物中加入三氯氧磷，三氯氧磷是一种工业化工原料，为无色透明的发烟液体，无色透明的带刺激性臭味和蒜味的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，与水反应水解成磷酸和氯化氢，有机物与三氯氧磷在反应容器中反应，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中，亚硝酸钠属强氧化剂又有还原性，在空气中会逐渐氧化，表面则变为硝酸钠，也能被氧化剂所氧化，遇弱酸分解放出棕色二氧化氮气体，遇强氧化剂也能被氧化，特别是铵盐，如与硝酸铵、过硫酸铵等在常温下，即能互相作用产生高热，若换算成亚硝酸盐，其标准为0～4.2㎎/60千克体重，按此标准使用和食用，对人体不会造成危害，亚硝酸钠有毒，有传言说亚硝酸钠是致癌物质，但事实上亚硝酸钠并不是致癌物质，致癌的是亚硝酸钠在一定条件下生成的亚硝胺，稀盐酸，即质量分数低于20％的盐酸，溶质的化学式为HCl，稀盐酸是一种无色澄清液体，呈强酸性，有刺激性气味，属于药用辅料，pH值调节剂，应置于玻璃瓶内密封保存，主要用于实验室制二氧化碳和氢气，除水垢，药用方面主要可以治疗胃酸缺乏症，稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸，从而达到了环保，操作简单，收率高，成本低的目的。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
一种5-氯噻吩-2-甲酸，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩40份、二甲基甲酰胺20份、三氯氧磷2份、2-噻吩羧酸甲酯4份、亚硝酸钠3份、稀硝酸10份、二氯甲烷1份、稀盐酸5份。
一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-氯噻吩称重为40份，将二甲基甲酰胺称重为20份，同时将2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，在加热期间，利用反应容器对内部不断进行匀速的搅拌，使2-氯噻吩和二甲基甲酰胺在反应容器充分的反应。
2)反应完成后，利用冰水降温到10℃，将二氯甲烷称重为1份，在往反应容器中加入二氯甲烷，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取。
3)将三氯氧磷称重2份，然后向提取的有机物中加入三氯氧磷，将提取的有机物放置于反应容器中，将反应容器的温度控制在50-60℃，持续加热并且均匀搅拌2-4小时，将2-噻吩羧酸甲酯称重为4份，亚硝酸钠称重为3份，稀硝酸称重为10份，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中加入，搅拌反应30-40分钟。
4)将稀盐酸称重为5份，并将稀盐酸的PH调控在2-3，通过将稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸。
实施例二：
一种5-氯噻吩-2-甲酸，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩30份、二甲基甲酰胺10份、三氯氧磷1份、2-噻吩羧酸甲酯2份、亚硝酸钠1份、稀硝酸5份、二氯甲烷0.5份、稀盐酸3份。
一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-氯噻吩称重为30份，将二甲基甲酰胺称重为10份，同时将2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，在加热期间，利用反应容器对内部不断进行匀速的搅拌，使2-氯噻吩和二甲基甲酰胺在反应容器充分的反应。
2)反应完成后，利用冰水降温到10℃，将二氯甲烷称重为0.5份，在往反应容器中加入二氯甲烷，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取。
3)将三氯氧磷称重1份，然后向提取的有机物中加入三氯氧磷，将提取的有机物放置于反应容器中，将反应容器的温度控制在50-60℃，持续加热并且均匀搅拌2-4小时，将2-噻吩羧酸甲酯称重为2份，亚硝酸钠称重为1份，稀硝酸称重为5份，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中加入，搅拌反应30-40分钟。
4)将稀盐酸称重为3份，并将稀盐酸的PH调控在2-3，通过将稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸。
实施例三：
一种5-氯噻吩-2-甲酸，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩35份、二甲基甲酰胺15份、三氯氧磷1.5份、2-噻吩羧酸甲酯3份、亚硝酸钠2份、稀硝酸8份、二氯甲烷0.8份、稀盐酸4份。
一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-氯噻吩称重为35份，将二甲基甲酰胺称重为15份，同时将2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，在加热期间，利用反应容器对内部不断进行匀速的搅拌，使2-氯噻吩和二甲基甲酰胺在反应容器充分的反应。
2)反应完成后，利用冰水降温到10℃，将二氯甲烷称重为0.8份，在往反应容器中加入二氯甲烷，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取。
3)将三氯氧磷称重1.5份，然后向提取的有机物中加入三氯氧磷，将提取的有机物放置于反应容器中，将反应容器的温度控制在50-60℃，持续加热并且均匀搅拌2-4小时，将2-噻吩羧酸甲酯称重为3份，亚硝酸钠称重为2份，稀硝酸称重为8份，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中加入，搅拌反应30-40分钟。
4)将稀盐酸称重为4份，并将稀盐酸的PH调控在2-3，通过将稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸。
本发明的有益效果是：通过本发明的制备方法中2-氯噻吩是一种有毒、易燃的无色液体，常用作药物中间体，通过2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，二甲基甲酰胺是一种透明液体，能和水及大部分有机溶剂互溶，它是化学反应的常用溶剂，纯二甲基甲酰胺是有特殊臭味，工业级或变质的二甲基甲酰胺则有鱼腥味，因其含有二甲基胺的不纯物，名称来源是由于它是甲酰胺(甲酸的酰胺)的二甲基取代物，而两个甲基都位于N(氮)原子上，二甲基甲酰胺是高沸点的极性(亲水性)非质子性溶剂，能促进SN2反应机理的进行，二甲基甲酰胺是利用甲酸甲酯和二甲基胺制造的，二甲基甲酰胺在强碱如氢氧化钠或强酸如盐酸或硫酸的存在下是不稳定的(尤其在高温下)，并水解为甲酸与二甲基胺，2-氯噻吩和二甲基甲酰胺加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，反应完成后，利用冰水降温到10℃，操作简单，成本较低，将二氯甲烷加入反应容器中，二氯甲烷是无色透明液体，有具有类似醚的刺激性气味，不溶于水，溶于乙醇和乙醚，是不可燃低沸点溶剂，常用来代替易燃的石油醚和乙醚，甲烷分子中两个氢原子被氯取代而生成的化合物，二氯甲烷是无色、透明、比水重和易挥发的液体，有类似醚的气味和甜味，不燃烧，但与高浓度氧混合后形成爆炸的混合物，二氯甲烷微溶于水，与绝大多数常用的有机溶剂互溶，与其他含氯溶剂、乙醚和乙醇也可以任意比例混溶，二氯甲烷能很快溶解在酚、醛、酮、冰醋酸、磷酸三乙酯、甲酰胺、环己胺和乙酰乙酸乙酯中，纯二氯甲烷无闪点，含等体积的二氯甲烷和汽油、溶剂石脑油或甲苯的溶剂混合物是不易燃的，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取，通过有机物中加入三氯氧磷，三氯氧磷是一种工业化工原料，为无色透明的发烟液体，无色透明的带刺激性臭味和蒜味的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，与水反应水解成磷酸和氯化氢，有机物与三氯氧磷在反应容器中反应，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中，亚硝酸钠属强氧化剂又有还原性，在空气中会逐渐氧化，表面则变为硝酸钠，也能被氧化剂所氧化，遇弱酸分解放出棕色二氧化氮气体，遇强氧化剂也能被氧化，特别是铵盐，如与硝酸铵和过硫酸铵等在常温下，即能互相作用产生高热，若换算成亚硝酸盐，其标准为0～4.2㎎/60千克体重，按此标准使用和食用，对人体不会造成危害，亚硝酸钠有毒，有传言说亚硝酸钠是致癌物质，但事实上亚硝酸钠并不是致癌物质，致癌的是亚硝酸钠在一定条件下生成的亚硝胺，稀盐酸，即质量分数低于20％的盐酸，溶质的化学式为HCl，稀盐酸是一种无色澄清液体，呈强酸性，有刺激性气味，属于药用辅料，pH值调节剂，应置于玻璃瓶内密封保存，主要用于实验室制二氧化碳和氢气，除水垢，药用方面主要可以治疗胃酸缺乏症，稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸，从而达到了环保，操作简单，收率高，成本低的目的。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种5-氯噻吩-2-甲酸，其特征在于，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩30-40份、二甲基甲酰胺10-20份、三氯氧磷1-2份、2-噻吩羧酸甲酯2-4份、亚硝酸钠1-3份、稀硝酸5-10份、二氯甲烷0.5-1份、稀盐酸3-5份。
2.根据权利要求1所述的一种5-氯噻吩-2-甲酸，其特征在于，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩40份、二甲基甲酰胺20份、三氯氧磷2份、2-噻吩羧酸甲酯4份、亚硝酸钠3份、稀硝酸10份、二氯甲烷1份、稀盐酸5份。
3.根据权利要求1所述的一种5-氯噻吩-2-甲酸，其特征在于，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩30份、二甲基甲酰胺10份、三氯氧磷1份、2-噻吩羧酸甲酯2份、亚硝酸钠1份、稀硝酸5份、二氯甲烷0.5份、稀盐酸3份。
4.根据权利要求1所述的一种5-氯噻吩-2-甲酸，其特征在于，包括以下重量份数配比的原料：2-氯噻吩35份、二甲基甲酰胺15份、三氯氧磷1.5份、2-噻吩羧酸甲酯3份、亚硝酸钠2份、稀硝酸8份、二氯甲烷0.8份、稀盐酸4份。
5.一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-氯噻吩称重为30-40份，将二甲基甲酰胺称重为10-20份，同时将2-氯噻吩和二甲基甲酰胺依次加入到反应容器中，将反应容器的温度控制在70-80℃，并且加热1-2小时，在加热期间，利用反应容器对内部不断进行匀速的搅拌，使2-氯噻吩和二甲基甲酰胺在反应容器充分的反应；
2)反应完成后，利用冰水降温到10℃，将二氯甲烷称重为0.5-1份，在往反应容器中加入二氯甲烷，利用二氯甲烷进行混合反应，产生有机物，对有机物表面的有机层进行提取；
3)将三氯氧磷称重1-2份，然后向提取的有机物中加入三氯氧磷，将提取的有机物放置于反应容器中，将反应容器的温度控制在50-60℃，持续加热并且均匀搅拌2-4小时，将2-噻吩羧酸甲酯称重为2-4份，亚硝酸钠称重为1-3份，稀硝酸称重为5-10份，将2-噻吩羧酸甲酯、亚硝酸钠和稀硝酸依次向反应容器中加入，搅拌反应30-40分钟；
4)将稀盐酸称重为3-5份，并将稀盐酸的PH调控在2-3，通过将稀盐酸加入到反应容器中进行固体过滤，通过烘干后得到5-氯噻吩-2-甲酸。
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