CN109096137A - 一种精异丙甲草胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于除草剂领域，尤其涉及一种精异丙甲草胺的合成方法。本发明通过提供一种精异丙甲草胺的合成方法，以便宜易得的化合物2‑甲基‑6乙基苯胺为原料，经过缩合反应、催化加氢还原反应、氯乙酰化反应、纯化处理最终得到高品质的除草剂产品精异丙甲草胺，本发明通过建立了一种简单易行的水相精异丙甲草胺合成方法，在千克量级的实验中，精异丙甲草胺产品收率达到98.5％纯度达到98.2％，是一种适用于工业化生产的绿色合成方法，同时，本方法通传统有机溶剂合成方法相比，避免了有机碱的使用，后处理步骤少，生产污染小、成本低、所需物料种类少，溶剂用量少，成本低，适合大规模推广使用。

Description

一种精异丙甲草胺的合成方法

技术领域

本发明属于除草剂领域，尤其涉及一种精异丙甲草胺的合成方法。

背景技术

精异丙甲草胺是由汽巴-嘉基公司即现在的先正达公司开发并推广的氯乙 酰胺类高效除草剂。它是有机杂环类高效、低毒、高选择性的内吸型除草剂。 该产品具有优异的性能和出色的药效，原因之一就是因为其自身的手性结构以 及该手性结构异构体所表现的超高效活性。由于手性合成该产品的难度较大， 长期以来，该产品的主要市场和生产供应由先正达独家占据。为了能够进入并 分享该产品的生产和供应市场，该除草剂的合成工艺路线成为了国内企业以及 研究机构的研究热点。

目前，精异丙甲草胺的合成主要方法有以下3种：1、拆分法：拆分的原理 是对N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯进行化学或酶动力学拆分，再进行还原、 酰基化、甲基化等得到S-异丙甲草胺，产品原料以及制备工艺成本较高；2、 手性原料合成法：具体是利用(D)-乳酸甲酯或(D)-乳酸乙酯为原料先 与对甲苯磺酰氯反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基丙酸酯，再与2-甲基 -6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，然后与 还原剂C反应得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺， 进一步与氯乙酰氯酰化，最后甲基化得到(S)-异丙甲草胺。整个过程无 需拆分，但由于酰基化的选择性等问题使总收率不能令人满意，工业化生产的 成本仍较高；3、亚胺的不对称加氢合成法，该方法是目前研究和采用较多的合 成路线，主要是以2，6-甲基乙基苯胺和甲氧基丙酮为原料，合成亚胺后在手 性催化剂的作用下进行不对称加氢，再通过酰化反应得到精异丙甲草胺，技术 难点是手性催化剂的合成或选择，合适的手性催化剂的选择是产品产率的保证， 但，目前均存在手性含量低、整体收率不高等情况，不利于实现工业化推广利 用。

发明内容

本发明针对上述的精异丙甲草胺的合成工艺所存在的技术问题，提出一种 设计合理、工艺简单且成本低廉、整体收率高的一种精异丙甲草胺的合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为，本发明提供一种精异丙甲 草胺的合成方法，包括以下步骤：

a、首先向反应釜中加入纯度为分析纯的甲苯溶剂，然后，向反应釜中加入 与甲苯溶剂等体积量的甲氧基丙酮和以及对半体积量的2，6-甲基乙基苯胺以 及少量的催化剂，进行亚胺合成反应，原料加毕，开启搅拌，升温到88℃，控 制并保持反应液温度在88℃，反应的时间为10h，其中，所述催化剂为对甲苯 磺酸，所述对甲苯磺酸和甲苯溶剂的体积比为1:15；

b、反应结束后，进行真空减压蒸馏，把多余溶剂蒸去，真空浓缩有机层最 终得油状产物-亚胺；

c、将b步骤得到的亚胺加入到高压釜中，并加入催化剂1-S-二苯基膦-2-R- 二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的混合物，加料完毕， 将高压釜拧紧然后用用氮气和氢气轮流置换各2次，置换结束后，开启搅拌， 反应在50℃，7.5MPa的反应条件下反应4.5小时，得到胺醚；

d、将c步骤得到的胺醚加入到搅拌反应釜中，同时加入甲苯溶剂和水作用 溶剂、碳酸钠作为碱，高速搅拌，然后缓慢滴加物料氯乙酰氯，温度25℃左 右，滴完后继续搅拌0.5h静置分液，有机相浓缩后，即得到精异丙甲草胺产品。

作为优选，所述c步骤中，所述催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯 基)膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的体积比为1～2:1～2。

作为优选，所述c步骤中，所述催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯 基)膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的混合物的添加量为亚胺质量的二十分 之一至三十五分之一之间。

作为优选，所述d步骤中，甲苯溶剂和水按照体积比为1:1的比例添加。 与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：

本发明通过提供一种精异丙甲草胺的合成方法，以便宜易得的化合物2- 甲基-6乙基苯胺为原料，经过缩合反应、催化加氢还原反应、氯乙酰化反应、 纯化处理最终得到高品质的除草剂产品精异丙甲草胺，本发明通过建立了一种 简单易行的水相精异丙甲草胺合成方法，在千克量级的实验中，精异丙甲草胺 产品收率达到98.5％纯度达到98.2％，是一种适用于工业化生产的绿色合成 方法，同时，本方法通传统有机溶剂合成方法相比，避免了有机碱的使用，后 处理步骤少，生产污染小、成本低、所需物料种类少，溶剂用量少，成本低， 适合大规模推广使用。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合实施例 对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例 及实施例中的特征可以相互组合。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发 明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面 公开说明书的具体实施例的限制。

原料：甲苯，级别：分析纯；2-甲基-6-乙基苯胺，级别：工业级；甲氧基 丙酮，级别：工业级；氯乙酰氯，级别，工业级；碳酸钠，级别，工业级；1-S- 二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱，级别，工业级；铱金属配合物 (手性氢化H 8-BINOL双膦化合物与铱-环辛二烯络合物按0.5～5∶1的摩尔比 形成的铱金属配合物)，江苏扬农化工股份有限公司生产。

实施例1，本实施例1提供一种精异丙甲草胺的合成方法

首先向反应釜(此处反应釜为四口烧瓶，在工业生产中，将其替换为反应 釜即可)中加入纯度为分析纯的300ml的甲苯溶剂，然后，向反应釜中加入与 甲苯溶剂等体积量的甲氧基丙酮和以及对150ml的2，6-甲基乙基苯胺(折合 0.104mol)以及20mg的对甲苯磺酸，进行亚胺合成反应，原料加毕，开启搅 拌，升温到88℃，控制并保持反应液温度在88℃，反应的时间为10h，此步 骤为缩合反应，缩合反应(Condensation),是指两个或多个有机化合物进行相互作 用，最终以共价键结合形成一个新的较大分子的反应。在反应进行的过程中， 通常会脱去一个或多个分子的水或者一些小物质，诸如常见的氯化氢、醇类特 质等。缩合反应既可以发生在分子间，也可以发生在分子内部，也有的缩合反 应不脱去任何小分子，像常见的亲核加成反应，一级胺和羰基化合物发生缩合 反应后，由于胺和羰基化合物的缩合反应是可逆反应，所以酸性条件下亚胺会 发生水解反应，会分解得到原来的羰基化合物及胺，同时，缩合产物的氮原子 还有一个氢原子，所以会失去一分子的水，因此如何保证反应生成的水不停的 从反应体系中及时移出，是促进反应正向进行的关键。通过选用与水不溶且共 沸的甲苯作为溶剂，反应中通过回流分水不停的将反应水从反应体系中分出。

反应结束后，进行真空减压蒸馏，把多余溶剂蒸去，真空浓缩有机层最终 得油状产物-亚胺，真空浓缩有机层最终得油状产物187.2g，反应收率88.2％。

将得到的亚胺加入到高压釜中，在本实施例中，为了方便加入催化剂，共 加入了200g亚胺，并加入10ml的催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基) 膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的混合物，加料完毕，将高压釜拧紧然后用 用氮气和氢气轮流置换各2次，置换结束后，采用轮流置换的目的开启搅拌， 反应在50℃，7.5MPa的反应条件下反应4.5小时，得到胺醚，亚胺催化加氢 的反应较为常见，但选择性催化加氢或者说定向催化加氢生成立体异构的目标 产物，尤其是在追求高选择性、高收率、高品质的今天很有挑战性。

亚胺参与的常见反应较多，有亚胺的水解反应，生成相应的胺与羰基化合 物，亚胺参与的其他反应大多数类似于醛与酮类的化合物的化学反应。亚胺也 可以加氢还原，生成胺。该步反应是不对称的氢化还原反应，也是一种立体选 择性反应。反应物中前手性基团羰基、双键等，在手性因素的作用下发生还原 反应得到相关量的立体异构体产物，这些产物既可是对映的异构体，也可能是 非对映异构体。为此，手性催化剂的选择，是反应产物的一个重要因素，由于 亚胺的粘度较大，为此，为了消弱氢分子的两个氢之间的共价键作用，在本实 施例中，选用铱金属配合物来进行作用，为了提高氢源和被氢化物在催化剂的活性中心聚集，以提高目标胺醚的e.e值，选用了高活性的1-S-二苯基膦-2-R- 二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱作为催化剂，通过两种催化剂的配合的，胺醚 的收率在305g，收率在95％，在这里两种催化剂的体积比为1:1，即各5ml。

将45g胺醚加入到搅拌反应釜(此处为带有机械搅拌和滴加装置的四口烧 瓶中)中，同时加入100ml的甲苯溶剂和100ml的水作用溶剂、34g碳酸钠作 为碱，高速搅拌，然后缓慢滴加18ml物料氯乙酰氯，温度25℃左右，反应 完毕后加180ml的水搅拌30分钟，然后静置分层。有机层用无水硫酸镁干 燥，过滤。浓缩可得精异丙甲草胺原药产品约69g。取样HPLC分析ee值， 为82％。收率为98.50％，纯度用液相色谱外标法标定后达到98.2％(质量分 数)，由于胺醚粘度较大，在水相分散性差，因此，在本实施例中，以甲苯溶 剂为溶剂，有利于反应物的分散，以促进反应，而水的作用则是将反应中生成 的HCl萃取出有机相，并作为HCl与无机碱碳酸钠的反应介质，也有利于加 快反应。

通过上述在不同阶段对不同的催化剂进行有效的选择，进而使本实施例所 提供的合成的方法的产率达到98％以上，进而解决了现有亚胺的不对称加氢合 成法所存在的产率低下的问题。另外，需要说明的是，本实施例所提供的合成 原理的反应为现有亚胺的不对称加氢合成法的常见的反应，本实施例重点改进 的地方在于催化剂的选择和温度的控制，以达到高产率的目的。

实施例2本实施例1提供一种精异丙甲草胺的合成方法

首先向反应釜(此处反应釜为四口烧瓶，在工业生产中，将其替换为反应 釜即可)中加入纯度为分析纯的400ml的甲苯溶剂，然后，向反应釜中加入与 甲苯溶剂等体积量的甲氧基丙酮和以及对200ml的2，6-甲基乙基苯胺(折合 0.104mol)以及28mg的对甲苯磺酸，进行亚胺合成反应，原料加毕，开启搅 拌，升温到88℃，控制并保持反应液温度在88℃，反应的时间为10h，此步 骤为缩合反应，缩合反应(Condensation),是指两个或多个有机化合物进行相互作 用，最终以共价键结合形成一个新的较大分子的反应。在反应进行的过程中， 通常会脱去一个或多个分子的水或者一些小物质，诸如常见的氯化氢、醇类特 质等。缩合反应既可以发生在分子间，也可以发生在分子内部，也有的缩合反 应不脱去任何小分子，像常见的亲核加成反应，一级胺和羰基化合物发生缩合 反应后，由于胺和羰基化合物的缩合反应是可逆反应，所以酸性条件下亚胺会 发生水解反应，会分解得到原来的羰基化合物及胺，同时，缩合产物的氮原子 还有一个氢原子，所以会失去一分子的水，因此如何保证反应生成的水不停的 从反应体系中及时移出，是促进反应正向进行的关键。通过选用与水不溶且共 沸的甲苯作为溶剂，反应中通过回流分水不停的将反应水从反应体系中分出。

反应结束后，进行真空减压蒸馏，把多余溶剂蒸去，真空浓缩有机层最终 得油状产物-亚胺，真空浓缩有机层最终得油状产物250g，反应收率88.4％。

将得到的亚胺加入到高压釜中，在本实施例中，为了方便加入催化剂，共 加入了300g亚胺，并加入15ml的催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基) 膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的混合物，加料完毕，将高压釜拧紧然后用 用氮气和氢气轮流置换各2次，置换结束后，采用轮流置换的目的开启搅拌， 反应在50℃，7.5MPa的反应条件下反应4.5小时，得到胺醚，亚胺催化加氢 的反应较为常见，但选择性催化加氢或者说定向催化加氢生成立体异构的目标 产物，尤其是在追求高选择性、高收率、高品质的今天很有挑战性。

亚胺参与的常见反应较多，有亚胺的水解反应，生成相应的胺与羰基化合 物，亚胺参与的其他反应大多数类似于醛与酮类的化合物的化学反应。亚胺也 可以加氢还原，生成胺。该步反应是不对称的氢化还原反应，也是一种立体选 择性反应。反应物中前手性基团羰基、双键等，在手性因素的作用下发生还原 反应得到相关量的立体异构体产物，这些产物既可是对映的异构体，也可能是 非对映异构体。为此，手性催化剂的选择，是反应产物的一个重要因素，由于 亚胺的粘度较大，为此，为了消弱氢分子的两个氢之间的共价键作用，在本实 施例中，选用铱金属配合物来进行作用，为了提高氢源和被氢化物在催化剂的活性中心聚集，以提高目标胺醚的e.e值，选用了高活性的1-S-二苯基膦-2-R- 二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱作为催化剂，通过两种催化剂的配合的，胺醚 的收率在382g，收率在95％，在这里两种催化剂的体积比为2:1，即1-S-二苯 基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱10ml，催化剂铱金属配合物为5ml。

将100g胺醚加入到搅拌反应釜(此处为带有机械搅拌和滴加装置的四口烧 瓶中)中，同时加入220ml的甲苯溶剂和220ml的水作用溶剂、75g碳酸钠作 为碱，高速搅拌，然后缓慢滴加40ml物料氯乙酰氯，温度25℃左右，反应完 毕后加300ml的水搅拌30分钟，然后静置分层。有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤。浓缩可得精异丙甲草胺原药产品约152g。取样HPLC分析ee值，为 82％。收率为98.60％，纯度用液相色谱外标法标定后达到98.2％(质量分数)， 由于胺醚粘度较大，在水相分散性差，因此，在本实施例中，以甲苯溶剂为溶 剂，有利于反应物的分散，以促进反应，而水的作用则是将反应中生成的HCl 萃取出有机相，并作为HCl与无机碱碳酸钠的反应介质，也有利于加快反应。

通过上述在不同阶段对不同的催化剂进行有效的选择，进而使本实施例所 提供的合成的方法的产率达到98％以上，进而解决了现有亚胺的不对称加氢合 成法所存在的产率低下的问题。另外，需要说明的是，本实施例所提供的合成 原理的反应为现有亚胺的不对称加氢合成法的常见的反应，本实施例重点改进 的地方在于催化剂的选择和温度的控制，以达到高产率的目的。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的 限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改 型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案 内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与 改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (4)

1.一种精异丙甲草胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、首先向反应釜中加入纯度为分析纯的甲苯溶剂，然后，向反应釜中加入与甲苯溶剂等体积量的甲氧基丙酮和以及对半体积量的2，6-甲基乙基苯胺以及少量的催化剂，进行亚胺合成反应，原料加毕，开启搅拌，升温到88℃，控制并保持反应液温度在88℃，反应的时间为10h，其中，所述催化剂为对甲苯磺酸，所述对甲苯磺酸和甲苯溶剂的体积比为1:15；

b、反应结束后，进行真空减压蒸馏，把多余溶剂蒸去，真空浓缩有机层最终得油状产物-亚胺；

c、将b步骤得到的亚胺加入到高压釜中，并加入催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的混合物，加料完毕，将高压釜拧紧然后用用氮气和氢气轮流置换各2次，置换结束后，

开启搅拌，反应在50℃，7.5MPa的反应条件下反应4.5小时，得到胺醚；

d、将c步骤得到的胺醚加入到搅拌反应釜中，同时加入甲苯溶剂和水作用溶剂、碳酸钠作为碱，高速搅拌，然后缓慢滴加物料氯乙酰氯，温度25℃左右，滴完后继续搅拌0.5h静置分液，有机相浓缩后，即得到精异丙甲草胺产品。

2.根据权利要求1所述的一种精异丙甲草胺的合成方法，其特征在于，所述c步骤中，所述催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的体积比为1～2:1～2。

3.根据权利要求2所述的一种精异丙甲草胺的合成方法，其特征在于，所述c步骤中，所述催化剂1-S-二苯基膦-2-R-二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁-铱和催化剂铱金属配合物的混合物的添加量为亚胺质量的二十分之一至三十五分之一之间。

4.根据权利要求3所述的一种精异丙甲草胺的合成方法，其特征在于，所述d步骤中，甲苯溶剂和水按照体积比为1:1的比例添加。