CN109071539A - Parp抑制剂他拉唑帕尼的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备PARP抑制剂他拉唑帕尼的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，涉及PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成。具体地，本发明涉及他拉唑帕尼及其中间体的制备方法。
背景技术
他拉唑帕尼(BMN-673)是一个聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，其通过选择性结合阻断PARP并且通过碱基切除修复途径阻止PARP介导的单链DNA损伤的修复。这增强了DNA链断裂的积累，促进了基因的不稳定性并最终导致细胞凋亡。BMN673适用于治疗血液系统恶性肿瘤、遗传性实体瘤和转移性乳腺癌。经过晚期血液系统恶性肿瘤和晚期或复发性实体瘤的试验。目前处于转移性种系BRCA突变乳腺癌的第3阶段。试验预计于2016年6月完成。
他拉唑帕尼在化学上被描述为(8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮，其结构式如式1所示：
国际专利申请公开号WO 2010/017055公开了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂。4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟苯甲醛用作制备他拉唑帕尼的原料；在最后的步骤中进行手性分离，并使用超流体色谱(SFC)以手性、甲醇和CO2作为洗脱液进行手性分离，这在很大程度上降低了最终产物的产率。
国际专利申请公开号WO 2015/069851公开了可用于合成受保护的N-烷基三唑甲醛的三唑中间体。1-甲基-1H-1,2,4-三唑和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮用作制备他拉唑帕尼的原料；反应条件需要冷却到-30℃左右，这增加了工业化生产的难度。
因此，目前他拉唑帕尼的合成方法仍有待改进。
发明内容
本发明的一个目的是为了提供制备PARP抑制剂他拉唑帕尼的方法，以改进他拉唑帕尼的合成方法，从而避免上述缺点中的至少一个。
根据本申请公开的一个实施方案，所公开的一个方面提供了他拉唑帕尼的制备方法。根据本发明的实施方案，他拉唑帕尼的制备方法包括以下步骤：(1)使式14化合物与式15化合物发生反应，得到式16化合物；(2)使式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物；(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物。
本发明具有反应步骤少、操作简单、无金属催化、不需要低温条件以及适合工业化生产的优点。
根据本发明的实施方案，在步骤(1)中，将式14化合物、式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后再加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO4。然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃；将NaBH4加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时；反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体；浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，得到粗产物；通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物14，化合物15的量为1.0摩尔至1.3摩尔，以提高式16化合物的合成产率。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物14，PPTS的量为0.15摩尔至0.3摩尔，以提高式16化合物的合成产率。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物14，NaBH4的量为3摩尔至5摩尔，以提高式16化合物的合成产率。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物14，MgSO4的量为4摩尔至6摩尔，以提高式16化合物的合成产率。
根据本发明的实施方案，在步骤(2)中，将式16化合物，无水乙醇和D(-)-酒石酸加入第二反应器中，然后将第二反应器加热回流2小时，然后冷却，得到白色固体；滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物16，D(-)-酒石酸的量为0.52摩尔至0.98摩尔，从而改善化合物17的ee值(ee％)。
根据本发明的实施方案，在步骤(3)中，在室温下将化合物17溶解在无水四氢呋喃中并搅拌，然后将乙醇钠加入第三反应器中；将第三反应器加热至回流并搅拌1至2小时；将式18化合物溶于四氢呋喃中，加入第三反应器中；将第三反应器搅拌2至4小时并冷却至室温；在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物17，乙醇钠的量为1.01摩尔至2.0摩尔，以提高式13化合物的合成产率。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物17，化合物18的量为1摩尔至1.6摩尔，以提高式13化合物的合成产率。
根据本发明的实施方案，在步骤(4)中，将式13化合物，乙醇和50％水合肼加入第四反应器中并加热回流2至4小时；然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到式1的他拉唑帕尼。
根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物13，50％水合肼的量为4摩尔至6摩尔，以提高式1他拉唑帕尼的合成产率。
本发明中术语“反应”应理解为，使至少两种反应物中的任何一种反应；例如，两种反应物在适当的条件下混合。根据实验要求，在搅拌下混合需要反应的反应物。因此，搅拌的类型不受特别限制。例如，可以是机械搅拌，即在机械力的作用下搅拌。
如本申请所描述，“式N的化合物”有时也称为“化合物N”。例如，“式2化合物”也可称为“化合物2”。
在本发明中，除了表示或暗示的相对重要信息之外，术语“第一”或“第二”仅用于描述目标或暗示表示技术特征或技术解决方案的数量。因此，定义“第一”，“第二”特征可以明确地或隐含地包括一个或多个特征。在本申请公开的描述中，除非另外特别限制，否则“多个”表示两个或更多个。
根据本发明的公开，设计了式1化合物的制备方法：
本发明公开的技术方案包括：通过式14化合物与式15化合物反应的方法制备式16的化合物，通过式16化合物与式D(-)-酒石酸反应的方法制备式17化合物，式13化合物通过式17化合物与式18化合物反应的方法制备，式1化合物通过式13化合物与50％的水合反应制备而成。
根据本申请公开的实施方案，制备式1化合物的方法包括以下步骤：
步骤(1)：式14化合物与式15化合物反应，得到式16化合物。
步骤(2)：式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物。
步骤(3)：式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物。
步骤(4)：式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物。
在一些实施方案中，在本申请公开的方法中，本发明的制备方法如下。
根据本申请公开的实施方案，在该方法的步骤(1)中，将式14化合物，式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO4，然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃。将NaBH4加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(1)中，式14化合物与式15化合物之间的摩尔比为1：(1.0-1.3)。在其他实施方案中，在步骤(1)中，式14化合物与式15化合物之间的摩尔比为1：1.0。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(1)中，式14化合物与PPTS之间的摩尔比为1：(0.15-0.3)。在其他实施方案中，在步骤(1)中，式14化合物与PPTS之间的摩尔比为1：0.2。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(1)中，式14化合物与NaBH4之间的摩尔比为1：(3-5)。在其他实施方案中，在步骤(1)中，式14化合物与NaBH4之间的摩尔比为1：4。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(1)中，式14化合物与MgSO4之间的摩尔比为1：(4-6)。在其他实施方案中，在步骤(1)中，式14化合物与MgSO4之间的摩尔比为1：5。
根据本发明的实施方案，在该方法的步骤(2)中，将化合物16，无水乙醇和D(-)-酒石酸加入第二反应器中，然后将第二反应器加热至回流2小时，然后冷却，得到白色固体。滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(2)中，式16化合物与D(-)-酒石酸之间的摩尔比为1：(0.52-0.98)。在其他实施方案中，在步骤(2)中，式16化合物与D(-)-酒石酸之间的摩尔比为1：0.55。
根据本申请公开的实施方案，在该方法的步骤(3)中，在室温下将化合物17溶解在无水四氢呋喃中并搅拌，然后将乙醇钠加入第三反应器中。将第三反应器加热至回流并搅拌1至2小时。将化合物18溶解在四氢呋喃中并加入第三反应器中。将第三反应器搅拌2至4小时并冷却至室温。在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(3)中，式17化合物与乙醇钠之间的摩尔比为1：(1.01-2.0)。在其他实施方案中，在步骤(3)中，式17化合物与乙醇钠之间的摩尔比为1：1.5。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(3)中，式17化合物与式18化合物之间的摩尔比为1：(1-1.6)。在其他实施方案中，在步骤(3)中，式17化合物与式18化合物之间的摩尔比为1：1。
根据本申请公开的一些实施方案，在该方法的步骤(4)中，将化合物13，乙醇和50％水合肼加入第四反应器中并加热回流2小时至4小时。然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到式1的他拉唑帕尼。
根据本申请公开的实施方案，在步骤(4)中，式13化合物与50％水合肼之间的摩尔比为1：(4-5)。在其他实施方案中，在步骤(4)中，式13化合物与50％水合肼之间的摩尔比为1：5。
在本发明中，术语“包括”是开放表达，它包括着本申请公开的所有内容，但不排除其他内容。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
本发明具有反应步骤少，操作简单，无金属催化剂，不需要低温条件以及适合工业化生产的优点。
具体实施方式
PARP抑制剂他拉唑帕尼的新制备方法及其中间体公开于本发明中。本领域的技术人员可以从本申请中学习，以适当改进工艺参数来实现制备方法。应注意，所有类似的替换和改变对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且在本申请公开的范围内。在优选的实施例子中描述了本申请公开的方法。在不违背本发明公开的精神，原理和范围的情况下，相关人员可以通过对方法做一些改变，适当的改变或组合来实现和应用本申请公开的技术。
为了进一步理解本本发明，下面通过例子进行详述。
实施例1：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(100g，产率53.3％)。
LC-MS(ESI)m/z:318(M+H)+.
实施例2：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(118.4g，650mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌4小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌4小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(98.1g，产率52.3％)。
实施例3：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(140g，768.3mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌2小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(95.5g，产率50.9％)。
实施例4：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(45.6g，88.65mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(96.0g，产率51.2％)。
实施例5：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(91.23g，177.3mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(97.6g，产率52.0％)。
实施例6：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(284.6g，2.368mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(94.8g，产率50.5％)。
实施例7：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(426.9g，3.552mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(89.46g，2.36mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(95.3g，产率50.8％)。
实施例8：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(67.1g，1.77mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(97.7g，产率52.1％)。
实施例9：化合物16的制备
将化合物14(100g，591mmol)，化合物15(107.68g，591mmol)和二恶烷(1000ml)加入第一反应器中，然后加入PPTS(60.82g，118.2mmol)和MgSO4(355.77g，2.96mol)。然后将第一反应器加热至回流并搅拌3小时，冷却至50℃。将NaBH4(111.8g，2.95mol)加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌3小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16(96.4g，产率51.4％)。
实施例10：化合物17的制备
将化合物16(100g，315mmol)，无水乙醇(1000ml)和D(-)-酒石酸(26g，173mmol)加入第二反应器中，然后将第二反应器加热至回流2小时，然后冷却，得到白色固体。滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17(46g，收率46％，ee％为97％)。
LC-MS(ESI)m/z:318(M+H)+.
实施例11：化合物17的制备
将化合物16(100g，315mmol)，无水乙醇(1000ml)和D(-)-酒石酸(24.6g，164mmol)加入第二反应器中，然后将第二反应器加热至回流2小时。然后冷却，得到白色固体。滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17(44g，收率44％，ee％为96％)。
实施例12：化合物17的制备
将化合物(100g，315mmol)，无水乙醇(1000ml)和D(-)-酒石酸(46.4g，308.7mmol)加入第二反应器中，然后将第二反应器加热至回流2小时。然后冷却，得到白色固体。滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17(43g，收率43％，ee％为95％)。
实施例13：化合物13的制备
在室温下将化合物17(46g，145mmol)溶解在无水四氢呋喃(500mL)中并搅拌，然后将乙醇钠(14.8g，217.4mmol)加入第三反应器中。将第三反应器加热至回流并搅拌1.5小时。将化合物18(17.04g，145mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中并加入第三反应器中。将第三反应器搅拌3小时并冷却至室温在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13(36g，产率62.3％)。
LC-MS(ESI)m/z:399(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.56(s,3H),3.86(s,3H),7.02(dd,2H),7.2(dd,2H),7.90(s,1H),8.08(s,1H),8.26(dd,1H),8.56(dd,H).
实施例14：化合物13的制备
在室温下将化合物17(46g，145mmol)溶解在无水四氢呋喃(500mL)中并搅拌，然后将乙醇钠(9.97g，146.5mmol)加入第三反应器中。将第三反应器加热至回流并搅拌1小时。将化合物18(20.45g，174mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中并加入第三反应器中。将第三反应器搅拌2小时并冷却至室温。在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13(34g，产率58.9％)。
实施例15：化合物13的制备
在室温下将化合物17(46g，145mmol)溶解在无水四氢呋喃(500mL)中并搅拌，然后将醇钠(19.74g，290mmol)加入第三反应器中将第三反应器加热至回流并搅拌2小时。将化合物18(25.56g，232mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中并加入第三反应器中。将第三反应器搅拌4小时并冷却至室温。在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13(33g，收率57.1％)。
实施例16：他拉唑帕尼的制备
将化合物13(36g，90.37mmol)，乙醇(450mL)和50％水合肼(28.96g，452mmol)加入第四反应器中并加热回流3小时。然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到化合物1的最终产物(他拉唑帕尼，白色固体，31g，收率90.2％)，HPLC纯度：99.5％。
LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):3.68(s,3H),4.99-5.06(m,2H),6.92-6.96(m,1H),7.08-7.11(m,1H),7.16-7.2(t,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.53(m,2H),7.75(s,1H),7.83(s,1H),12.35(s,1H).
实施例17：他拉唑帕尼的制备
将化合物13(36g，90.37mmol)，乙醇(450mL)和50％水合肼(23.17g，361.6mmol)加入第四反应器中并加热回流4小时。然后减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到化合物1的最终产物(他拉唑帕尼，白色固体，30.6g，收率89.0％)，HPLC纯度：99.1％。
实施例18：他拉唑帕尼的制备
将化合物13(36g，90.37mmol)，乙醇(450mL)和50％水合肼(34.75g，542.4mmol)加入第四反应器中并加热回流2小时。然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到化合物1的最终产物(他拉唑帕尼，白色固体，30.8g，收率89.6％)，HPLC纯度：99.3％。
在本申请的说明书中，除非另有说明或限制，否则诸如“第一”和“第二”的术语在本申请中用于描述时，并不意味着表示或暗示相对重要性。
贯穿本申请的说明书对“实施方案”、“一些实施方案”、“一个实施方案”、“另一个示例”，“示例”、“特定示例”或“一些示例”的引用意味着所描述实施方案或例子中的特定特征、结构、材料或特性是包括本申请发明中公开至少一个实施方案或例子的。因此，诸如“在一些实施方案中”、“在一个实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一个示例中”，“在示例中”、“在特定示例中”或“在一些示例中”等短语的出现，在整个说明书中的各个地方不一定是指本申请公开发明的相同实施方案或示例。此外，特定特征、结构、材料或特性可以在一个或多个实施方案或示例中以任何合适的方式组合。
尽管本发明已经说明和描述了说明性实施方案，但是本领域技术人员应理解，上述实施方案不能被解释为限制本发明公开，并且可在不违背本申请公开发明的精神，原则和范围的情况下，对该实施方案进行改变，替换和修改。
Claims (13)
1.一种制备式1所示他拉唑帕尼的方法，包括以下步骤：
(1)使式14化合物与式15化合物反应，得到式16化合物；
(2)使式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物；
(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；
(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(1)中，将式14化合物，式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO4，然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃；将NaBH4加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时；反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体；浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，得到粗产物；通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，化合物15的量为1.0摩尔至1.3摩尔。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，PPTS的量为0.15摩尔至0.3摩尔。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，NaBH4的量为3摩尔至5摩尔。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，MgSO4的量为4摩尔至6摩尔。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(2)中，将式16化合物，无水乙醇和D(-)-酒石酸加入第二反应器中，然后将第二反应器加热至回流，2小时后冷却，得到白色固体；滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物16，D(-)-酒石酸的量为0.52摩尔至0.98摩尔。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(3)中，在室温下将式17化合物溶于无水四氢呋喃中并搅拌，然后将乙醇钠加入第三反应器中；将第三反应器加热至回流并搅拌1至2小时；将式18化合物溶于四氢呋喃中，加入第三反应器中；将第三反应器搅拌2至4小时并冷却至室温；在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物17，乙醇钠的量为1.01摩尔至2.0摩尔。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物17，化合物18的量为1摩尔至1.6摩尔。
12.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(4)中，将式13化合物，乙醇和50％水合肼加入到反应器中并加热回流2至4小时；然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到式1的他拉唑帕尼。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物13，50％水合肼的量为4摩尔至6摩尔。
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