[go: up one dir, main page]

CN1090634C - 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途 - Google Patents

喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1090634C
CN1090634C CN97180816A CN97180816A CN1090634C CN 1090634 C CN1090634 C CN 1090634C CN 97180816 A CN97180816 A CN 97180816A CN 97180816 A CN97180816 A CN 97180816A CN 1090634 C CN1090634 C CN 1090634C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ethyl
quinoline
dione
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97180816A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1241192A (zh
Inventor
D·比格
O·拉威尼
J·哈尼特
A·罗拉德
A－M·里比拉托勒
C·朗科
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9615775A external-priority patent/FR2757515B1/fr
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of CN1241192A publication Critical patent/CN1241192A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1090634C publication Critical patent/CN1090634C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及喜树碱的新衍生物，特别是下式的产物：8-乙基-8，9-二氢-8-羟基-1-苄基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮；5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代乙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代丙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。本发明还涉及它们的制备方法，它们作为药物的应用，含有它们的药物组合物以及它们在制备抗肿瘤、抗病毒和抗寄生虫药物中的用途。

Description

喜树碱的前药形式和类似物，及其药物用途
喜树碱是天然化合物，从中国植物喜树的叶和树皮中首次分离(见Wall等，J.Amer.Chem.Soc.88：3888(1966))。喜树碱是通过中氮茚并[1，2-b]喹啉片断(环A、B、C和D)与具有六元环的α-羟基内酯(环E)稠合而成的五环化合物。带有α-羟基的20位碳是不对称的并给此分子带来了旋光本领。喜树碱的天然形式在20位碳上具有绝对的“S”构型并如下式所示：
Figure C9718081600051
喜树碱及其类似物对若干癌症细胞系具有抗增殖活性，这些细胞系包括结肠、肺和乳腺的人肿瘤细胞系(Suffness，M等，《生物碱化学和药物学》，Bross A等，Vol.25，第73页(Acedemic Press，1985))。这表明喜树碱的抗增殖活性与其对DNA拓扑异构酶I的抑制活性有关。
此外，喜树碱及其某些类似物不溶于水，这给它们通过非肠道途径给药带来困难。已制备了喜树碱的水溶性衍生物，它们的A和B环带有可成盐的取代基(参见，例如，US4,981,968、US5,049,668、EP540,099)。但是，这些产物显示出的抗肿瘤活性比非水溶性衍生物低。还制备了喜树碱的其它水溶性衍生物，其中20位的羟基被带有可成盐基团的酸如甘氨酸酯化(参见，US 4943579和PCT WO96/02546)。本领域技术人员将这些衍生物称为“前药形式”，因为它们本身无生物活性，而只是在给患者使用时经首次代谢后才能产生活性。在动物体内和临床上已表明喜树碱的α-羟基内酯类似物的前药形式具有良好的抗肿瘤效果，但是伴随有破坏性的副作用，例如出现严重的腹泻，给患者的生命带来危险。因此，需要开发更有效并可更好地耐受的喜树碱水溶性类似物。
再者，已明确α-羟基内酯对喜树碱体内和体外活性都是必需的(《喜树碱：新的抗癌试剂》，Putmesil，M等编，第27页(CRC出版社，1995)；Wall M等，《癌症研究》55：753(1995)；Hertzberg等，《药物化学杂志》32：715(1982)和Crow等，《药物化学杂志》35：4160(1992))。然而，本申请人发现具有7元环的β-羟基内酯具有与α-羟基内酯相当或比其更大的生物活性(未公开PCT申请FR96/00980)。本发明涉及喜树碱类似物的新的衍生物，其中7元β-羟基内酯代替了喜树碱的天然α-羟基内酯。β-羟基内酯指在此α-羟基内酯中的羧基碳和带羟基的α-碳之间含有另一个碳原子的内酯。
为了增加此喜树碱类似物的水溶解性已被选用的有两种办法：第一种将噁嗪接枝到分子的A环上，而第二种通过将β-羟基内酯的羟基官能团酰基化来设计前药形式。
具体地讲，在此类新的喜树碱类似物中，本发明的化合物为通过在碳10和11上加入噁嗪环进行修饰得到的类似物，或者是其中β-羟基内酯代替喜树碱的天然α-羟基内酯得到的前药形式。因此，本发明的化合物为其中接枝有噁嗪环的喜树碱β-羟基内酯类似物或水溶性前药并具有本领域意料之外的强生物活性。
更具体地讲，本发明的主题是式(I)和式(II)的化合物、其外消旋体、对映异构体形式或这些形式的任意混合物或其药用盐：
Figure C9718081600061
R1表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；
R2、R3和R4独立地表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰氨基、低级酰氨基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)R8、O(CH2)mNR6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需要的其余原子，它们选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10)、未取代或被取代(即在芳基或杂环上取代一至四次)的芳基或低级芳基烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基，或者R2和R3或R3和R4一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH、CH2、O、S、N或NR9；
R5表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氰基、氰基烷基、低级烷基低级磺酰基烷基、低级羟基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的(即在芳基或杂芳基上取代一至四次)芳基或低级芳基烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R6和R7独立地表示H、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者被取代(即在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R8表示H、低级烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者被取代(即在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R9表示H、低级烷基、低级卤代烷基、芳基或被下列一个或多个基团取代的芳基：低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R10表示H、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、芳基或被一个或多个基团取代的芳基(即在芳基上有一至四个取代基)，取代基选自低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基或低级烷氧基低级烷基；
R11表示低级烷基、芳基、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；
R12和R13独立地表示低级烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基或氨基；
R14和R15独立地表示H、低级烷基或芳基；
R16表示H或OR21；
R17表示OR6或NR6R7；
R18和R19独立地表示H、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基；
R20表示H或卤素；
R21表示H、低级烷基、CHO或C(O)(CH2)mCH3；
Rp表示H或易于裂解的基团，优选相应于式-C(O)-A-NR22R23的基团，其中A表示直链或支链亚烷基，该亚烷基视具体情况而定被选自游离的、酯化的或成盐的羟基，卤素，游离的、酯化的或成盐的羧基，氨基，单或二烷基氨基取代，而R22和R23独立地表示H、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者未取代或取代(即在芳基上有一至四个取代基)的芳基或低级芳基烷基，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
m是0至6之间的整数；
n是1或2；而
q表示0至2的整数；并且
[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示完成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10；
应理解当Rp是氢原子时，R3和R4一起形成3或4元的链。
在本文中，与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基。与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。相应于术语低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰氨基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、低级芳基烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基和低级烷基低级磺酰基烷基的基团分别被一个至三个卤素、氰基、硝基、酰氨基、肼基、叠氮基、芳基、羟基、低级烷基、低级烷硫基或低级磺酰基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或N(CH3)(CH2CH3)。术语游离的、酯化的、醚化的或成盐的羟基指OH、OCOR26、OR27基团和其醇盐。
本发明的化合物具有两种可能的对映异构体，即“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映异构体形式和它们的混合物，包括“RS”外消旋混合物。为简便起见，当不指出结构式中的特定构型时，应理解为表示两个对映异构体及其混合物。
对于本发明的前药形式(其中Rp不是氢原子)，优选通式I的产物。
用作起始物的取代的喜树碱的实例参见美国专利4473692、4604463、4894956、5162532、5395939、5315007、5264579、5258516、5254690、5212317和5341745，PCT专利申请US91/08028、US94/06451、US90/05172、US92/04611、US93/10987、US91/09598、EP94/03058和EP95/00393和欧洲专利申请325247、495432、321122和540099。
含噁嗪环的此类化合物：
—将通式D的β羟基内酯的化合物：
Figure C9718081600101
其中R3是羟基，R4是H而R1、R2、R5、R18、R19和R20定义如上，用伯胺在Mannich反应条件下处理以得到式Ia的β-羟基内酯化合物
其中R1、R2、R5、R9、R18、R19和R20定义如上。
此方法包括将起始物在伯胺如苄胺、甲醛的存在下，在酸试剂如乙酸或丙酸中，在温度为30至80℃加热0.5至5小时。或者，将起始物的乙酸悬浮液与三-N-取代的六氢三嗪如六氢-1，3，5-三甲基三嗪、1，3，5-三乙基六氢三嗪或1，3，5-三苄基六氢三嗪一起在30至80℃加热0.5至5小时。
—通式Ia的内酯视具体情况而定在碱性介质中开环，以便在中和后制备式IIa的化合物
Figure C9718081600111
其中R1、R2、R5、R9、R17、R18、R19和R20定义如上；R16表示OR21，其中R21表示H或低级烷基；而R17表示OR6或NHR6，而R6表示H、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级链烯基、低级烷基低级烷氧基或芳基或者低级烷基芳基。
—所述通式D或Ia的化合物视具体情况而定酰化，优选用定义如上的C(O)-A-N-R22R23基团的衍生物进行酰化来制备通式Ib的β羟基内酯化合物，即Rp不是H的通式I(本发明的前药形式)。
—用与开环内酯Ia相同的方法可将内酯Ib开环以制备羟基酸IIb。
在上述方法中，如果需要可按照标准保护方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley&Sons 1981))保护R2、R3、R4和R5基团。如果至少R22和R23基团中的一个是H，或至少含有一个与酰化方法化学不相容的官能团如伯或仲胺，则需要使用不受酰化条件影响的保护基。通常用于保护胺的保护基是叔丁氧羰基(BOC)。然后按照上述方法进行酰化反应，再将保护基裂解，例如对于BOC来说通过用三氟乙酸处理，从而制备通式(I)或(II)的化合物。保护基的使用是本领域技术人员已知的(例如，可参见Greene.T.，《有机合成的保护基》John Wiley&Sons 1981)。
式D的化合物制备如下：
—通式M的化合物
其中R1、R18和R19定义如上而R20表示H或卤原子，与通式N的2-卤代-3-喹啉-甲醇偶合，
Figure C9718081600121
其中R2、R3、R4和R5定义如上而X表示卤原子，从而制备式O的化合物
Figure C9718081600122
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20和X定义如上；
—然后将通式O的化合物环合得到定义如上的通式D的化合物。
在上述方法中，如果需要则可按照标准保护方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley&Sons 1981))保护R1、R2、R3和R4基团。由通式M和N的化合物开始形成化合物O的反应可按照本领域技术人员已知的方法进行，即所谓的Mitsunobu反应(参见Mitsunobu，O.等，《合成》，第1页(1981))。通过用膦如三苯基膦和偶氮基二羧酸酯衍生物如偶氮基二甲酸二乙酯在质子惰性溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中处理，将化合物N的羟基官能团替换为亲核试剂如化合物M或其去质子衍生物。化合物O的环合优选在钯催化剂(例如二乙酸钯)的存在下，在碱性条件下(例如，视具体情况而定混合有相转移试剂如四丁基溴化铵的碱金属乙酸盐)，在质子惰性溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在温度为50至120℃下进行(R.Grigg等，《四面体》，第4003页(1990))。
通式M的化合物可按照特征如下的方法制备：
—通式如下的、其中R1和R20定义如上而R24表示卤原子或低级烷氧基的吡啶的羰基用缩醛官能团来保护，
Figure C9718081600131
从而制备通式F的化合物
Figure C9718081600132
其中R1、R20和R24定义如上而Z和Z′基团独立地表示低级烷基或一起形成2至4元的饱和烃：
—将羟甲基官能团引入通式F的化合物中从而制备通式G的化合物
Figure C9718081600133
其中R1、R20、R24、Z和Z′定义如上，
—然后保护通式G化合物的醇官能团以制备通式H的化合物
其中R1、R20、R24、Z和Z′定义如上而R25表示醇官能团的保护基。
—将通式H的化合物的缩醛脱保护以制备通式I′的化合物
Figure C9718081600141
其中R1、R20、R24和R25定义如上，
—用官能团化烷基化试剂处理化合物I′的化合物从而制备通式J
其中R1、R20、R24和R25定义如上，R17、R18和R19定义如通式II，
—通式J化合物的保护基R25裂解以制备通式K的化合物
Figure C9718081600143
其中R1、R18、R19、R20和R24定义如上，而R17表示OR6或NHR6，R6表示H、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级链烯基、低级烷基低级烷氧基或芳基或者低级烷基芳基，
—将通式K化合物环合为通式L的化合物
Figure C9718081600144
其中R1、R18、R19、R20和R24定义如上，并最后
—化合物L的R24基团转变为羰基，得到通式M的化合物
其中R1、R18、R19和R20定义如上。
4-酰基-2-卤代吡啶(例如按照Lammattina J.L.《杂环化学杂志》20，第553页(1983)获得)的羰基官能团优选被缩醛官能团，优选环缩醛保护，该保护按照本领域技术人员已知方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley&Sons 1981))进行。用钠或钾的醇化物在质子惰性溶剂(例如，乙腈)或制备该醇化物的醇中，在温度为0℃至100℃，处理如上制备的中间体，得到通式F的化合物。将其3位通过用芳基或烷基锂(例如，基锂)在醚溶剂如四氢呋喃中，在-100至0℃进行处理来锂化。将甲酰基化亲电试剂如N，N-二甲基甲酰胺加入到如此得到的锂化中间体中，水解后，将如此得到的醛用还原剂如硼氢化钠处理从而制备通式G的化合物。按照本领域技术人员已知的标准条件进行化合物G的醇官能团的保护，从而制备通式H的化合物。醇官能团的保护基的实例包括形成醚的那些基团(即甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基和被取代或未取代的苄基)，以及形成酯(甲酸酯、乙酸酯和异丁酸酯)的那些基团。伯羟基的保护基的其它实例参见Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley&Sons 1981)。为了制备通式I′化合物而将通式H化合物脱保护的过程在维持R25基团完整性的选择条件下进行，例如，通过在酸性条件下(如用三氟乙酸)处理。官能团的保护和脱保护的所选条件是本领域技术人员已知的(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley&Sons 1981))。用官能团化烷基化试剂处理化合物I′制备通式J的β-羟基酯的反应可使用烯醇锂或羧酸酯的锌衍生物在无水质子惰性溶剂如四氢呋喃中进行。通式J化合物的保护基R25在本领域技术人员已知的脱保护条件下断裂从而制备通式K的化合物。例如，当R25是苄基时，将通式J化合物的醇溶液和加入其中的钯催化剂置于压力为0.5至10巴的氢气氛中。如此得到的通式K化合物的环合反应可在酸性条件下进行(例如，通过用三氟乙酸或溶解于无水溶剂如二氯甲烷或二噁烷中的氢氯酸气体处理)来制备为7元环的β-羟基内酯环，例如通式L的化合物。通式L的化合物可转变为通式M的吡啶酮，例如，通过用热氢氯酸处理，或通过用三甲基碘硅烷处理。
通式N的2-卤代-3-喹啉甲醇可由通式P的N-乙酰苯胺开始制备，
Figure C9718081600161
其中R2、R3和R4定义如通式I和II化合物中所述。在下面的方法中，如果需要则可按照标准保护方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley&Sons 1981))保护R2、R3和R4基团。
于是按照下面的方法可得到式N的化合物：通过用酰化试剂如乙酸酐处理将所述式P的苯胺N-乙酰基化。将如此制得的N-乙酰基苯胺在50至100℃，优选75℃下，用本领域技术人员已知的所谓Vilsmeyer试剂(由磷酰氧氯在0至10℃作用于N，N-二甲基甲酰胺制得)处理从而制备相应的2-氯-3-喹啉甲醛(例如，参见Meth-Cohn等，《化学会会志》，Perkin Trans.I，第1520页(1981)；Meth-Cohn等，《化学会会志》，Perkin Trans.I，第2509页(1981)和Nakasimhan等，《美国化学会会志》112，第4431页(1990))。通过在惰性溶剂如乙腈中在碘或溴盐(例如碘化钠或四丁基溴化铵)的存在下将产物加热，2-氯-3-喹啉甲醛2位上的氯可被碘或溴取代。可能需要痕量的酸如浓盐酸来催化此转化过程。该2-卤代-3-喹啉甲醛很容易还原为相应的通式N的2-卤代-3-喹啉甲醇，该方法在本领域技术人员已知标准条件下进行，例如在醇溶剂(例如甲醇)中用硼氢化钠在温度为0至40℃下处理。
式N的化合物还可按照下面的方法制备：定义如上的通式P的苯胺通过与腈(如氯代乙腈或丙腈)在三氯化硼和另一路易斯酸如三氯化铝、四氯化钛或二乙基氯化铝的存在下，在质子惰性溶剂或质子惰性溶剂的混合物中反应，然后水解(参见Sugasawa T.等，《美国化学会会志》100，第4842页(1978))而被酰化。然后用乙基丙二酰氯在质子惰性溶剂如乙腈中在碱如三乙胺的存在下处理如上制得的中间体，然后用碱金属醇化物如甲醇钠在甲醇中处理，从而制备4位取代的2-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。通过用磷酰氧氯处理将其转变为2-氯-3-喹啉甲酸乙酯。当喹啉的4位带有氯甲基时，可通过用仲胺如二甲基胺、N-甲基哌嗪、吗啉或哌啶处理进行亲核取代。然后用二异丁基氢化铝在质子惰性溶剂如二氯甲烷中将此2-氯-3-喹啉甲酸乙酯还原得到通式N的2-氯-3-喹啉甲醇。中间体化合物(N)的类似物已描述于文献中，特别是PCT申请95/05427中。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。例如，可接受的盐包括但不限于与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸或有机酸如乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸)、水杨酸、草酸和硬脂酸形成的加成盐。当它们可利用时，与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也是本发明的一部分。药用盐的其它实例，请参见“药用盐”，《药物学杂志》66：1(1977)。
本发明的化合物具有有益的药学性质。因此本发明的化合物对拓扑异构酶I和/或II具有抑制作用并具有抗肿瘤活性。现有技术暗示本发明的化合物具有抗寄生虫和/或抗病毒活性。本发明的化合物因而可被用于不同的治疗应用中。
在下文的实验部分，举例说明了本发明化合物的药学性质。
通过给患者使用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，该化合物可抑制患者例如哺乳动物如人体内的拓扑异构酶，例如I和/或II型。
本发明的化合物还具有抗肿瘤活性。通过给患者使用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，它们可用于治疗肿瘤，例如表达拓扑异构酶的肿瘤。肿瘤或癌症的实例包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、除了与何杰金氏病有关的淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
通过抑制血鞭毛虫(例如在锥虫或利什曼虫感染)或通过抑制疟原虫(如在疟疾中)，它们可用于治疗寄生虫感染，还可治疗病毒感染和疾病。
这些性质使式(I)或(II)的产物适于药物应用。本发明的主题还有作为药物的上述式(I)或(II)的产物和所述式(I)或(II)产物与药用无机或有机酸形成的加成盐，以及含至少一种限定如上的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明涉及含有与按照给药方法(例如口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、透皮或皮下)选择的药用载体混合的、本发明化合物或其与药用酸形成的加成盐的药物组合物。该药物组合物(例如治疗)可以是固体、液体、脂质体或脂质胶束。
该药物组合物可以是固体形式，例如，散剂、丸剂、颗粒剂、片剂、脂质体、明胶胶囊或栓剂。此丸剂、片剂或明胶胶囊可用某种物质包衣，该物质能在胃中保护此组合物在足够的时间内不受胃酸或酶的作用，使该组合物以未被消化的形式进入小肠。该化合物还可局部使用，例如在肿瘤的发病部位。该化合物还可按照缓释的方法给药(例如缓释组合物或输液泵)。适宜的固体载体，例如，可以是磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。含有本发明化合物的该药物组合物还可以是液体形式，例如，溶液、乳液、混悬液或缓释制剂。适宜的液体载体可以是，例如，水、有机溶剂如甘油或二醇如聚乙二醇，以及它们与水以不同比例形成的混合物。
本发明的主题还包括定义如上的式(I)或(II)的产物在制备下述药物方面的用途：抑制拓扑异构酶并特别是I或II型拓扑异构酶的药物，治疗肿瘤的药物，治疗寄生虫感染的药物以及治疗病毒感染的药物。
用于治疗上述疾病或紊乱的本发明化合物的剂量，根据给药方法，患者的年龄和体重以及患者的身体状况变化，并最后由主治医或兽医决定。由主治医或兽医确定的量在此被称为“治疗有效量”。
除非用其它方式限定，本文中所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。同样，本文中提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其它参考文献引入作为参考。
下列实施例用来说明上述方法，而在任何情况下都不能被看作对本发明范围的限制。
实验部分
制备例1：5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
1.a.4-乙基-3，4-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮
将硼氢化钠(14g，370mmol)分批加入到(S)-(+)-喜树碱(14g，40mmol，可购自不同的地方如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI))在甲醇(750ml)中的悬浮液中，并将所得混合物温和地加热至55℃从而得到透明的溶液，再将此溶液室温搅拌16小时。然后，减压蒸发掉溶剂，在水(250ml)中回收此残余物，加入乙酸(21ml)中和，并在4℃放置2小时。将所得悬浮液过滤并用冷水、丙酮和乙醚连续洗涤，得到的产物经减压干燥后，形成白色固体状目的化合物，m.p.280℃。
1.b.8-甲酰基氧基甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮
将偏高碘酸钠(14g，65mmol)的水(140ml)溶液滴加到4-乙基-4，5-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮(13.4g，38mmol)的冰醋酸(720ml)悬浮液中，并将所得溶液室温搅拌1小时。然后，将此反应混合物倒入冰/水混合物(650ml)中，并再将所得悬浮液搅拌半小时，然后过滤并用水、异丙醇和乙醚连续洗涤，减压干燥后，得到产物(11.5g)，其形式为淡黄色固体，m.p.＞200℃(分解)。
1.c.β-乙基-β-羟基-β-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯
将在无水乙醚(50ml)在氩气氛下用磁力搅拌器搅拌的锌(6.5g，100mmol)的悬浮液，通过滴加氯代三甲基硅烷(0.75ml，5.7mmol)活化。室温继续搅拌15分钟并将此反应介质加热回流。移除热浴并滴加溴代乙酸叔丁酯(15ml，100mmol)，滴加速度确保持续回流。再将其置于外部热源中并继续加热1小时。将由Reformatsky试剂得到的醚溶液放置冷却至室温，然后在氩气氛下用导管将其转移至8-甲酰基氧基甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.6g，4.7mmol)的无水四氢呋喃(40ml)悬浮液中。将此反应混合物回流下搅拌1小时，然后冷却至室温并通过加入饱和氯化铵(100ml)停止反应并用氯仿(3×100ml)进行萃取。用硫酸钠干燥合并的氯仿萃取物，蒸发并在硅胶柱上(1-2％甲醇/二氯甲烷)进行色谱纯化，得到0.64g产物(31％)，其形式为淡黄色固体，m.p.146-149℃。NMR-1H(CDCl3)：0.93(t，3H)；1.37(s，9H)；1.99(m，2H)；2.97(dd，2H)；3.5(se，1H)；5.10(s，2H)；5.24(s，2H)；7.40(s，1H)；7.59(t，1H)；7.83(t，1H)；7.90(d，1H)；8.20(d，1H)；8.34(s，2H).NMR-C13(CDCl3)：8.18；27.90；34.59；45.34；49.91；58.55；77.39；82.42；100.52；127.67；127.97；128.10；128.64；129.44；129.79；130.42；130.99；142.86；148.69；152.75；155.16；162.38；172.24.IR(KBr)：764；1016；1157；1580；1651；1726.
1.d.5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
将β-乙基-β-羟基-β-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯(1.45g，3.32mmol)溶解于无水二氯甲烷(25ml)中并用氯化氢的饱和二氯甲烷溶液(100ml)处理。将所得混合物在-20℃维持16小时。滤出沉淀，用甲醇洗涤并减压干燥，得到662mg(55％)标题化合物，其形式为黄色固体，m.p.＞300℃。NMR-1H(DMSO)：0.90(t，3H)；1.20(q，2H)；3.27(dd，2H)；5.29(s，2H)；5.49(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.73(t，1H)；7.90(t，1H)；8.16(t，2H)；8.71(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.45；36.48；42.54；50.68；61.44；73.34；99.78；122.71；127.83；128.15；128.75；129.08；130.07；130.61；131.81；144.66；148.04；152.80；155.91；159.26；172.08.IR(KBr)：761；1127；1204；1285；1580；1653；1757.
制备例2：5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的拆分
将β-乙基-β-羟基-β-(8-羟基甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮-7-基)丙酸(19.5g，51mmol)和L-(-)-α-甲基苄基胺(12.12g，100mmol)在纯乙醇(11)中的混合物加热至沸腾，加热的同时过滤并将其放置68小时。滤出沉淀并用乙醇和乙醚洗涤得到9.8g白色固体。通过在手性固定相上高压液相色谱(在Chiral-AGP柱(Chromtech，Stockholm，Sweden)上进行“手性HPLC”100×4mm，洗脱液为2％乙腈的10mM磷酸缓冲液pH6.9，在4.5和7.5分钟出现洗脱峰)分析到两个峰，其积分面积分别占两个峰总面积的24％和76％。将此固体在93％乙醇(350ml)中回流，然后放置48小时。滤出此沉淀，然后用乙醇和乙醚洗涤得到4.8g白色固体，用手性HPLC分析产生两个峰，分别占两个峰总面积的9％和91％。用50％乙醇(48ml)回流并再放置48小时。滤出沉淀并用乙醇和乙醚洗涤得到2.7g白色固体，用手性HPLC分析产生两个峰，分别占两个峰总面积的3％和97％。将此固体在50％乙醇(22ml)中回流，然后放置48小时。滤出此沉淀并再用乙醇和乙醚洗涤得到1.6g白色固体，用手性HPLC分析产生两个峰，分别占两个峰总面积的1％和99％。将富集非对映异构体的所得盐溶在蒸馏水(20ml)中，并用乙酸(0.35ml，6.4mmol)处理15分钟。滤出所得沉淀，用水、丙酮和乙醚洗涤，然后在80℃真空干燥得到1.1g白色固体。将其溶在纯乙醇(55ml)中并加入浓盐酸(11.5N，11ml)得到黄色溶液，将其在室温搅拌68小时。滤出所得沉淀并用水、乙醇和乙醚洗涤，然后在80℃真空干燥得到770mg富集对映异构体的5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。通过手性HPLC(Chiral-AGP柱，用含2至5％乙腈的10mM磷酸缓冲液pH6.9进行梯度洗脱，在15分钟和20分钟出现洗脱峰)分析表明对映体过量98％。用D-(+)-α-甲基苄基胺替代L-(-)-α-甲基苄基胺再进行上述方法。这样便得到5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的另一个对映体。
制备例3：5，12-二乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
除步骤1.a.用7-乙基喜树碱(Sawada等，《药物化学通报》39：2574(1991))代替喜树碱外，按照类似于制备例1的方法制备此化合物。得到的标题化合物是鲜黄色固体，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)：0.92(t，3H)；1.39(t，3H)；1.93(q，2H)；3.08(d，2H)；3.25(q，2H)；3.51(d，2H)；5.32(s，2H)；5.52(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.76(t，1H)；7.89(t，1H)；8.18(d，1H)；8.32(d，1H).NMR-C13(DMSO)：8.46；14.15；22.42；36.50；42.54；49.95；61.45；73.35；99.68；122.61；124.27；126.76；127.70；128.27；129.92；130.18；145.17；145.82；148.57；152.15；155.89；159.26；172.08.
制备例4：5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
4.a.2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧杂环戊烷
用Dean Stark仪器从得自Lamattina，J.L.《杂环化学杂志》20，第553页(1983)的2-氯-4-丙酰基吡啶(10g，59mmol)、乙二醇(20ml)和对甲苯磺酸(250mg)在甲苯(150ml)中的混合物中以共沸的方式蒸出水(过夜)。然后减压除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中和此酸并用乙醚萃取此产物。用盐水洗涤合并的醚萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发，得到13.3g(96％)被羰基保护的粗品，将其与3当量的甲醇钠在乙腈中加热回流至反应彻底(通过薄层色谱∶二氧化硅，叔丁基甲基醚/己烷(TBMO/HX)50/50检测)。然后过滤此乙腈溶液并蒸发。在乙醚中溶解此残余物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到棕色油状物，将其蒸馏(70-75℃，0.04毫巴)；得到10.7g(总收率81％)产物(F)，为透明的油状物。
4.b.2-乙基-2-(3-羟甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧杂环戊烷
在-78℃氩气氛下，用导管将叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，100ml，170mmol)滴加到溴代(13ml，85mmol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液中。将所得白色沉淀在-78℃搅拌1小时，然后加入2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧杂环戊烷(10g，44.8mmol)，再将此反应混合物在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌1小时并在室温搅拌1小时。再将其冷却至-78℃，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(100mmol)，将此反应混合物加温至室温并搅拌16小时，之后通过薄层色谱分析(二氧化硅，TBMO/HX：50/50)说明起始物彻底反应。用饱和氯化铵停止反应并用乙醚(200ml，50ml，50ml)萃取此反应混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发，得到黄色油状物，通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX：0/100至5/95洗脱此衍生物，然后用20/80至50/50洗脱此产物)纯化得到中间体醛(7g)。将此醛溶解于甲醇(100ml)并用硼氢化钠(5g，132mmol)处理，并将所得混合物搅拌至通过薄层色谱控制分析说明此中间体醛彻底反应(约1小时)。然后蒸发掉溶剂，并在乙醚中溶解此残余物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发掉溶剂。将此残余物进行柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX：10/90至50/50)纯化得到7g(总收率62％)产物(G)，为黄色油状物。
4.c.2-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧戊环
将2-乙基-2-(3-羟甲基-2-甲氧基-4-吡啶)-1，3-二氧杂环戊烷(7g，30mmol)和苄基氯(5ml，45mol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，滴加到氢化钠(80％在矿物油中，1.85g，61mmol)的无水四氢呋喃(100ml)悬浮液中，并将此反应混合物在回流状态下保持16小时。然后将此反应混合物冷却至室温，用水(50ml)停止反应并减压浓缩此反应混合物。将此残余物溶解于乙醚(150ml)中并用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX：5/95至20/80)进行纯化得到9g(87％)被苄基保护的产物(H)，为透明油状物。
4.d.1-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮
将2-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷(9g，27mmol)用三氟乙酸(10ml)和水(5ml)在120℃温度的热浴中处理3小时。将此反应混合物减压浓缩，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残余的痕量的酸。用乙醚进行萃取，然后通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX：10/90)纯化得到5.5g(70％)产物(I)。
4.e.β-乙基-β-羟基-β-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯
将溴代乙酸叔丁酯(13ml，80mmol)滴加到回流状态下的锌(5.3g，80mmol，用6N HCl活化10秒，然后依次用水洗涤至pH为中性，用丙酮和乙醚洗涤)的无水四氢呋喃(60ml)悬浮液中。滴加完毕后，将此反应介质再维持回流10分钟。然后，加入1-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(5.8g，20mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液并将此反应混合物再回流搅拌1小时。在0℃用饱和氯化铵水溶液(100ml)停止反应，并用乙醚萃取此反应混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发，得到黄色油状物，将其通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX：5/95至10/90)纯化得到叔丁基酯(J)(7g，95％)，为透明油状物。
4.f.β-乙基-β-羟基-β-(3-羟基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯
将β-乙基-β-羟基-β-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(1g，2.5mmol)在常压和室温下用5％钯/碳作催化剂(50mg)用纯乙醇作溶剂(10ml)进行氢解。反应一旦终止(6小时)，就滤出催化剂并蒸发掉溶剂，得到0.7g(90％)产物(K)，其纯度足以用于随后的反应。
4.g.5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-9-甲氧基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮
将β-乙基-β-羟基-β-(3-羟基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(8.8g，28mmol)用三氟乙酸(30ml)室温处理3小时。蒸发掉挥发成分并将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇：100/0至98/2)进行纯化，得到透明油状物，用甲苯处理后，得到5.9g(89％)产物(L)，为白色结晶，m.p.97-98℃。
4.h.5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮
将5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-9-甲氧基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(0.5g，2.1mmol)在1N盐酸(20ml)中加热回流9小时。将此反应混合物减压浓缩并通过加入并蒸发甲苯将此残余物干燥，然后在五氧化二磷存在下减压将其放置过夜。将所得油状物溶解于无水乙腈(5ml)中，并在氩气氛下搅拌24小时。滤出沉淀并干燥，得到0.23g(49％)白色固体(M)，m.p.118-119℃。
4.i.2-氯-6，7-二氟-3-喹啉-甲醇
使用Meth-Cohn及其同事在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.第1520页(1981)；Meth-Cohn在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.第2509页(1981)描述的方法。将3，4-二氟-N-乙酰基苯胺(38g，22mmol)加入到通过向无水二甲基甲酰胺(34ml，44mmol)中滴加磷酰氯氧(103ml，1.1mmol)制备的Vilsmeyer试剂中，用水/冰浴冷却并在氩气氛下搅拌0.5小时。将所得混合物在70℃加热16小时。冷却至室温后，将此反应混合物加入到冰和水(400ml)的混合物中，并继续搅拌2小时，然后过滤并用水、乙醇和乙醚连续洗涤制备9g 2-氯-6，7-二氟喹啉-3-甲醛，为黄色固体，m.p.222-224℃。用硼氢化钠(2g，52mmol)在甲醇(400ml)中在室温处理此中间体0.5小时，然后通过加入乙酸(2ml)破坏过量的试剂。减压除去此溶剂，将此残余物加入到乙酸乙酯溶液中并用稀碳酸氢钠、水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相。用1，2-二氯乙烷将所得固体重结晶得到8g 2-氯-6，7-二氟-3-喹啉-甲醇，为米黄色固体。
4.j.5-乙基-8-(2-氯-6，7-二氟-3-喹啉甲基)-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮
将偶氮基二甲酸二乙酯(570μl，3.6mmol)在5分钟内滴加到5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(400mg，1.79mmol)、步骤4.i.得到的化合物(770mg，2.23mmol)和三苯基膦(934mg，3.58mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中，并将所得混合物在室温在氩气氛下搅拌16小时。然后减压浓缩此反应混合物并将此残余物溶解于乙醚(100ml)中。用盐水(4×50ml)洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥并蒸发。将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇：99/1至98/2)进行色谱纯化，得到650mg(66％)产物(O)，为白色固体，m.p.165-167℃。
4.k.5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
将5-乙基-8-(2-氯-6，7-二氟-3-喹啉甲基)-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(600mg，1.1mmol)、四丁基溴化铵(352mg，1.1mmol)、醋酸钠(359mg，4.4mmol)和醋酸钯II(98mg，0.43mmol)溶解于无水乙腈(40ml)中并在90℃在氩气氛下加热16小时。冷却至室温后，从红色溶液中分离出白色沉淀。滤出此沉淀并减压干燥。将此粗品悬浮于水中，过滤并用五氧化二磷减压干燥，得到250mg标题化合物，为米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.91(t，3H)；1.87(m，2H)；3.08(d，1H)；3.51(d，1H)；4.45(s，4H)；5.19(s，2H)；5.47(dd，2H)；6.02(se，1H)；7.33(s，1H)；7.54(s，1H)；7.55(s，1H)；8.43(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.43；36.47；42.54；50.52；61.43；64.43(2C)；73.31；99.07；112.27；113.14；122.00；124.24；128.18；129.74；144.59；145.01；145.33；147.63；150.88；155.88；159.23；172.07.
制备例5：5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
用氢气在常压和室温下以10％钯/碳作催化剂(60mg)和三氟乙酸作溶剂(15ml)处理10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(370mg，0.79mmol)。一旦反应停止(16小时)，就向此反应混合物中加入二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)，滤出催化剂并减压蒸发挥发组分，这样得到含痕量三氟乙酸的标题粗产物。通过与1，4-二噁烷共蒸馏除去痕量的三氟乙酸。得到桔黄色固体产物，m.p.150℃(分解)，其纯度足以用于随后的合成。NMR-1H(DMSO)：0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.02(d，1H)；3.45(d，1H)；5.19(s，2H)；5.37(d，1H)；5.50(d，1H)；5.98(se，1H)；7.26(s 1H)；7.3 1(s，1H)；7.40(d，1H)；8.00(d，1H)；8.42(s，1H)；10.32(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.47；36.50；42.61；50.57；61.46；73.35；98.84；109.02；121.83；123.18；129.50；129.85；130.12；130.80；143.39；145.10；149.69；155.97；156.82；159.30；172.11.
制备例6：5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3-氟-4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；4.00(s，3H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.32(s，1H)；7.72(d，1H)；7.91(d，1H)；8.58(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.43；36.48；42.51；50.68；56.60；61.42；73.29；99.25；108.68；113.52；122.23；126.33；129.99；130.30；143.79；144.70；148.42；151.18；153.19；155.81；159.20；172.06.IR(KBr)：1259；1503；1602；1737.
制备例7：9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；2.55(s，3H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.10(s，1H)；8.20(s，1H)；8.60(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.43；20.20；36.47；42.49；50.67；61.41；73.28；99.87；122.82；126.98；127.99；129.60；130.53；131.08；135.64；136.56； 144.39；147.11；153.10；155.85；159.18；172.03.IR(KBr)：1208；1479；1606；1656；1724.
制备例8：8-乙基-2，3，8，9-四氢-8-羟基-10H，12H-[1，4]二喔星并(dioxino)[2，3-g]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3，4-亚乙基二氧基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.15(q，1H)；8.25(q，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.41；36.45；42.48；50.68；61.40；73.25；99.92；114.44；115.42；115.58；122.96；125.52；130.56；131.46；144.21；145.25；142.36；153.41；155.85；159.15；172.00.IR(KBr)：1266；1512；1581；1618；1751.
制备例9：7-乙基-7，8-二氢-7-羟基-9H，11H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3，4-亚甲基二氧基苯胺开始反应得到此化合物，为霜状固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.20(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；6.30(s，2H)；7.30(s，1H)；7.49(d，2H)；8.45(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.43；36.49；42.56；50.58；61.42；73.31；98.87；102.75；103.33；104.92；121.76；125.74；128.59；130.33；145.08；146.69；148.78；150.19；151.49；155.90；159.24；172.08.IR(KBr)：1248；1459；1606；1731.
制备例10：9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为白色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；4.01(s，3H)；5.22(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.02(s，1H)；7.31(s，1H)；7.68(s，1H)；8.20(s，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.22；36.27；42.30；50.48；56.69；61.23；73.08；99.16；107.44；122.16；127.12；128.12；129.25；130.02；130.53；143.29；144.37；151.12；153.29；155.71；158.98；171.84.IR(KBr)：1056；1256；1483；1592；1657；1747.
制备例11：5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；3.95(s，3H)；5.28(s，2H)；5.40(d，1H)；5.5 1(d，1H)；6.00(s，1H)；7.38(s，1H)；7.51(d，2H)；8.07(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.45；36.48；42.51；50.64；55.92；61.42；73.33；99.01；106.49；122.02；123.19；129.59；130.20；130.43；144.17；144.94；150.40；155.92；158.31；159.26；172.07.IR(KBr)：1251；1604；1655；1735.
制备例12：9，11-二氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3，5-二氯苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.30(s，2H)；5.41(d，1H)；5.55(d，1H)；6.08(s，1H)；7.41(s，1H)；8.05(s，1H)；8.21(s，1H)；8.91(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.39；36.45；42.51；51.03；61.39；73.25；100.62；123.55；124.63；127.60；128.08；128.56；132.06；132.19；134.53；143.77；148.80；154.88；155.82；159.13；171.98.IR(KBr)：1064；1275；1586；1651；1743.
制备例13：5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由3-氟-4-甲基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；2.49(s，3H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；5.21(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.87(d，1H)；8.05(d，1H)；8.61(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.40；15.14；36.45；42.52；50.60；61.41；73.28；99.71；112.00；122.66；125.38；127.66；129.59；130.28；144.49；147.88；152.88；155.85；159.18；162.25；172.02.IR(KBr)：1054；1580；1651；1760.
制备例14：5-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由4-氟苯胺开始反应得到此化合物，为白色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.29(s，2H)；5.39(d，1H)；5.55(d，1H)；6.30(s，1H)；7.39(s，1H)；7.80(q，1H)；7.99(q，1H)；8.23(q，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.40；36.46；42.48；50.66；61.41；73.31；99.68；111.83；122.75；128.93；130.93；131.22；131.93；144.46；145.27；152.60；155.89；159.21；172.04.IR(KBr)：1209；1589；1659；1739.
制备例15：10-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由4-氯苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.89(d，1H)；8.19(d，1H)；8.29(s，1H)；8.67(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.40；36.46；42.47；50.70；61.42；73.31；100.00；122.96；127.31；127.42；128.87；131.11；132.12；144.34；146.53；153.38；155.88；159.20；172.04.IR(KBr)：1069；1483；1606；1741.
制备例16：9-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4i、4j和4k的方法，由4-氯-3-氟苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.40(s，1H)；8.20(d，1H)；8.40(d，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.38；36.47；42.58；50.71；61.40；73.26；99.99；113.59；123.09；124.28；127.74；130.64；131.31；144.13；145.08；153.57；154.13；155.84；156.61；159.14；172.00.IR(KBr)：1488；1583；1655；1743.
制备例17：5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
17.a.5-氟-4-甲氧基-2-丙酰基苯胺
按照Sugasawa T，Toyoda T，Adachi M，Sasakura K，《美国化学会会志》，100(1978)，第4842-4852页得到此产物。在氮气氛下，在0℃，向3-氟-4-甲氧基苯胺(20g，142mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，滴加三氯化硼(1M在庚烷中，156ml，156mmol)。将这样获得的粉红色悬浮液搅拌5分钟，然后滴加丙腈(33ml，420mmol)，再以小批量加入三氯化铝(20.8g，156mmol)。将此反应介质加热回流3小时，冷却至0℃，小心地加入2N盐酸(100ml)进行水解，然后加热回流45分钟。冷却至0℃后，滤出所得沉淀，用二氯甲烷洗涤，然后在水(300ml)中回收。将此水相pH调节至碱性，用二氯甲烷萃取，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后蒸发得到粗品，将此粗品通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷：1/99至20/80)进行纯化。得到15.3g黄色固体。NMR-1H(CDCl3)：1.20(t，3H)；2.92(q，2H)；3.83(s，3H)；6.2(s，2H)；6.40(d，2H)；7.32(d，2H).IR(KBr)：857；1148；1240；1561；1583；1662.
17.b.4-乙基-7-氟-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯
在氩气氛下和0℃，将乙基丙二酰基氯(12.9ml，100mmol)的无水乙腈(30ml)溶液滴加到5-氟-4-甲氧基-2-丙酰基苯胺(15.3g，77.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的无水乙腈(110ml)溶液中。让此反应介质的温度回到室温，在氩气氛下，通过导管滴加乙醇钠溶液(由1.8g，78mmol钠在80ml乙醇中制得)，然后室温将此反应介质搅拌12小时。将此反应混合物倒入冰冷的水(100ml)中并搅拌2小时，然后滤出沉淀并用水、乙醇和乙醚洗涤。得到19.4g白色固体。NMR-1H(DMSO)：1.25(m，6H)；2.78(q，2H)；3.92(s，3H)；4.30(q，2H)；7.15(d，2H)；7.40(d，2H)；11.93(s，1H).IR(KBr)：786；1083；1410；1521；1644；1725.
17.c.2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯
将4-乙基-7-氟-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(19.4g，0.066mol)的磷酰氯(243ml)悬浮液加热回流6小时。蒸馏掉磷酰氯。将此反应混合物倒入冰冷的水中，然后在二氯甲烷中将其溶解。用水洗涤有机相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相并将溶剂蒸发。将此残余物悬浮于乙醚中并滤出未反应的起始物(4g)。将此滤液蒸发并将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷：5/95至20/80)纯化。得到10.9g白色固体。NMR-1H(DMSO)：1.30(t，3H)；1.39(t，3H)；3.08(q，2H)；4.09(s，3H)；4.49(q，2H)；7.64(d，2H)；7.86(d，2H).IR(KBr)：865；1016；1082；1190；1224；1253；1272；1508；1571；1732.
17.d.2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲醇
室温，在惰性气氛下，将二异丁基氢化铝(1M在二氯甲烷中，65ml，65mmol)滴加到2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(10.8g，35mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，然后在40℃加热4小时。冷却至0℃后，小心地加入酒石酸钾钠盐的20％水溶液(105ml)和二氯甲烷(200ml)，并将此反应混合物搅拌1小时，随后倾析并用水洗涤3次。用硫酸镁干燥有机相并将此溶剂蒸发。将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷：5/95至50/50)提纯。得到6g白色固体。NMR-1H(DMSO)：1.28(t，3H)；3.25(q，2H)；4.04(s，3H)；4.77(d，2H)；5.27(t，1H)；7.55(d，2H)；7.73(d，2H).IR(KBr)：840；864；1023；1232；1267；1317；1444；1511；1569.
17.e.5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照制备例4步骤4.j.所述将2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲醇与化合物(M)偶合。所得偶合产物按照步骤4.k.所述方法环合。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(CF3COOD)：1.07(m，3H)；1.62(m，3H)；2.27(m，2H)；3.44(d，1H)；3.54(m，2H)；3.91(d，1H)；4.25(s，3H)；5.60(d，1H)；5.74(s，2H)；5.98(d，1H)；7.85(m，1H)；8.16(m，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(CF3COOD)：9.03；14.20；26.68；38.77；43.98；53.79；58.27；64.73；77.93；106.85；109.24；110.15；128.99；129.20；131.61；137.32；141.23；144.13；154.79；158.32；160.25；160.81；179.30.IR(KBr)：1013；1068；1265；1466；1514；1601；1655；1748.
制备例18：5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-12-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
应用制备例17.b.、17.c.和17.d.所述的方法用2-乙酰基苯胺制备2-氯-4-甲基-3-喹啉甲醇。按照制备例4步骤4.j.的方法将后者与化合物(M)偶合。所得偶合产物按照步骤4.k.所述方法环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR 1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；2.78(s，3H)；2.80(d，1H)；3.55(d，1H)；5.27(s，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.04(s，1H)；7.39(s，1H)；7.75(t，1H)；7.88(t，1H)；8.13(d，1H)；8.25(d，1H).NMR-C13(DMSO)：8.23；36.26；42.36；62.00；73.11；78.65；79.13；79.25；99.52；122.36；124.30；127.67；129.54；129.55；129.56；140.11；145.06；148.07；152.00；155.79；159.09；171.89.IR(KBr)：1649；1751；3404.
制备例19：10-苄氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
应用制备例4.i.所述的方法用3-氟-4-甲氧基-乙酰基苯胺制备2-氯-7-氟-6-甲氧基-喹啉-3-甲醛，将后者在室温用处于二氯甲烷中的过量三溴化硼处理24小时。将所得2-氯-7-氟-6-羟基-喹啉-3-甲醛在二甲基甲酰胺中在苄基溴和碳酸钾存在下进行O-苄基化从而制备6-苄氧基-2-氯-7-氟-喹啉-3-甲醛，用甲醇中的硼氢化钠将其还原制备相应的喹啉甲醇。按照制备例4步骤4.j.所述将后者与化合物(M)偶合。所得偶合产物按照步骤4.k.所述方法环合。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；5.25(s，2H)；5.37(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.88(d，1H)；7.95(d，1H)；8.56(s，1H).
制备例20：5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
将制备例19的化合物(0.79mmol)溶解于三氟乙酸(15ml)中，用氢气以10％钯/碳(60mg)作催化剂处理。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；5.25(s，2H)；5.37(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.8(d，1H)；7.90(d，1H)；8.56(s，1H).
上述制备例作为通过如下实施例说明本发明的基础。
实施例1：
5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代乙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
a.5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代乙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐
将5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(200mg，0.526mmol，得自制备例4)、N-Boc-甘氨酸(185mg，1.051mmol)和催化量4-二甲基氨基吡啶(20mg)在无水吡啶(10ml)中的混合物，在0℃和氩气氛下，用二环己基碳二亚胺(239mg，1.16mmol)处理，然后室温搅拌48小时。真空除去挥发物并将此残余物进行色谱(二氧化硅，1％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到所需中间体(40mg，14％)，为黄色固体。NMR-1H(CDCl3)：1.20(t，3H)；1.38(s，9H)；1.40-1.70(m，2H)；3.10(d，1H)；4.00(d，2H)；4.30(d，1H)；5.00(t，1H)；5.20(s，2H)；5.30-5.90(dd，2H)；7.20(s，1H)；7.50-8.10(m，2H)；8.30(s，1H).
b.5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代乙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐
将上述获得的中间体(40mg，0.072mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液保持在0℃并滴加用氯化氢饱和的二噁烷(8ml)。将所形成的黄色悬浮液搅拌2小时，然后真空除去挥发物。在水(5ml)中溶解此残余物，用二氯甲烷(3×30ml)洗涤。将此水相冷冻并冻干从而制备预期的盐，为吸湿性黄色固体(20mg，50％)。NMR-1H(CDCl3)：1.00(t，3H)；2.15(m，1H)；2.30(m，1H)；3.60(d，1H)；3.90(d，1H)；4.15(s，2H)；5.10(s，2H)；5.40(d，1H)；5.70(d，2H)；7.40(s，1H)；
7.80(m，2H)；8.50(s，1H).
实施例2：
5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代丙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮
按照实施例1的方法，用5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮，并用N-Boc-b-丙氨酸代替N-Boc-甘氨酸，然后通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理断裂中间体上的Boc保护基。真空蒸发掉挥发物并将此残余物在二氯甲烷中溶解。用稀碳酸氢盐洗涤所得溶液，干燥并蒸发。得到黄色固体。
使用实施例1和2的方法，对于其它化合物可得到类似的结果。这样可以“前药”形式获得所有喜树碱类似物。
实施例3：
1，8-二乙基-8，9-二氢-8-羟基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
将5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(84mg，按照制备例5制备)在乙酸(2.5ml)中的悬浮液用1，3，5-三乙基六氢三嗪(0.5ml)处理。将此反应混合物在70℃搅拌30分钟，然后真空蒸发。用乙醇溶解此残余物，过滤并用乙醚洗涤。得到固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.50(t，3H)；1.85(q，2H)；2.77(q，2H)；3.05(d，1H)；3.47(d，1H)；4.37(s，2H)；5.00(s，2H)；5.22(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.00(s，1H)；7.34(s，1H)；7.36(d，1H)；7.93(d，1H)；8.53(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.46；13.48；36.46；42.49；45.49；46.44；50.75；61.43；73.33；82.06；99.02；112.90；122.00；122.98；125.42；127.04；129.04；130.20；144.09；144.97；149.87；152.92；155.98；172.07.IR(KBr)：1045；1215；1502；1604；1657，1722.
实施例4：
8-乙基-8，9-二氢-8-羟基-1-甲基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
将5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(200mg，按照制备例5制备)在乙酸(5ml)中的悬浮液用六氢-1，3，5-三甲基三嗪(110mg)处理。将此反应混合物在70℃搅拌30分钟，然后真空蒸发。用乙醇回收此残余物，过滤并用乙醚洗涤。得到固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)：0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.04(d，1H)；3.48(d，1H)；4.33(s，2H)；4.93(s，2H)；5.28(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.01(s，1H)；7.35(s，1H)；7.38(d，1H)；7.94(d，1H)；8.49(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.46；36.43；37.85；42.55；48.68；50.79；61.43；73.35；83.82；99.04；112.49；122.04；123.00；125.46；127.14；129.07；130.27；144.99；149.95；152.46；155.99；172.09IR(KBr)：1047；1058；1219；1246；1295，1439；1504；1604，1655，1735.
实施例5：
8-乙基-8，9-二氢-8-羟基-1-苄基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
将5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(200mg，按照制备例5制备)在乙酸(5ml)中的悬浮液用1，3，5-三苄基六氢三嗪(285mg)处理。将此反应混合物在70℃搅拌30分钟，然后真空蒸发。用乙醇回收此残余物，过滤并用乙醚洗涤。得到固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；3.47(d，1H)；3.96(s，2H)；4.33(s，2H)；5.04(s，2H)；5.17(s，2H)；5.44(dd，2H)；6.01(s，1H)；7.38(m，6H)；7.42(d，1H)；7.97(d，1H)；8.42(s，1H).NMR-C13(DMSO)：8.42；19.96；36.45；42.51；46.36；50.78；55.38；61.39；73.31；99.00；112.55；122.01；123.08；125.38；127.09；127.47；128.70；129.14；130.35；128.40；139.19；144.18；149.99：152.84；155.92；159.24；172.05.IR(KBr)：1056；1205；1225；1248；1504；1535；1599；1655；1726.
实施例6：
8-乙基-8，9-二氢-4-氟-8-羟基-1-苄基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
将5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(200mg，按照制备例20制备)在乙酸(5ml)中的悬浮液用1，3，5-三苄基六氢三嗪(285mg)处理。将此反应混合物在70℃搅拌30分钟，然后真空蒸发。用乙醇回收此残余物，过滤并用乙醚洗涤。得到固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)：0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；3.95(s，2H)；4.45(s，2H)；5.20(s，4H)；5.45(d d，2H)；6.05(s，1H)；7.40(s，7H)；7.90(d，1H)；8.45(s，1H).IR(KBr)：1248；1451；15001；1598；1657；1727.
本发明产物的药物学研究
拓扑异构酶1诱导的DNA的松弛活性实验
所有反应在20μl反应缓冲液中进行，该缓冲液由50mMTris-HCl(pH7.5)、50mM氯化钾、0.5mM二硫苏糖醇、10mM氯化镁、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、30μg/ml胎牛血清白蛋白和300ng超螺旋pUC19(Pharmacia Biotech，Orsay，France)组成，其中不加或加入固定浓度的被测化合物。所有被测化合物开始都溶解于二甲基亚砜(DMSO)中或适用于水溶性化合物的水中，用蒸馏水进行其它稀释。DMSO的最终浓度不超过1％(v/v)。在37℃通过加入纯化的小牛胸腺的DNA拓扑异构酶1(Life Technologies/Gibco-BRL，Paisley，UnitedKingdom)引发反应，15分钟后使反应完全。通过加入3μl含1％十二烷基硫酸钠、20mM EDTA和500μg/ml K蛋白激酶(BoehringerMannheim，Meylan，France)的混合物停止反应。在37℃再孵育30分钟后，向样品中加入2μl加样缓冲液，该缓冲液含10mM磷酸氢二钠、0.3％溴酚蓝和16％Ficoll，将此样品在1.2％的琼脂凝胶上在缓冲液中以1V/cm进行电泳20小时，其中该缓冲液含有36mMTris-HCl(pH7.8)、30mM磷酸氢二钠、1mM EDTA和2μg/ml氯喹。用2μg/ml溴化乙锭将此凝胶染色，在UV光下在312nm用电荷偶合仪(ccd)照相机拍照，并用bioProfil成象分析仪(Viber Lourmat，Lyon，France)检测荧光强度，以确定释放的DNA的百分率。
在每个实验中，将超螺旋质粒DNA单独或与拓扑异构酶1一起培养。在15分钟内完成该反应。对于每个被测化合物或对照物(将只含载体的称为对照物)，此超螺旋质粒DNA在不存在酶时在被测化合物或对照物的实验用最大浓度下孵育，或者存在酶时在被测化合物以1μM至200μM浓度存在下或在对照物存在下孵育。如表I所示，实施例3至6以浓度依赖方式抑制拓扑异构酶1引起的放松活性。
                           表1
                  微摩尔浓度
    10     50     100     200
  实施例
  喜树碱     88.7     62.4     52.9     46.9
    3     79.7     46.9     33.5     23.2
    4     86.2     32.7     35.1     32.1
    5     56.2     30.4     28.0     24.2
    6     55.6     39.9     38.9     30.0

Claims (10)

1.一种化合物、其外消旋体或对映异构体形式或这些形式的任意混合物或其药用盐，其特征在于所述化合物具备式(I)所示结构：
R1表示低级烷基；
R2、R3和R4独立地表示H、卤素、低级烷基、(CH2)NR6R7、OR6或(CH2)[N＝X]，或者R3和R4一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH、CH2、O、S、N或NR9；
R5表示H、低级烷基、(CH2)NR6R7、或未取代或被取代的其中取代基是低级烷基的(CH2)[N＝X]；
R6和R7独立地表示H、低级烷基或低级芳基烷基；
R9表示低级烷基或芳烷基；
R18和R19独立地表示H；
R20表示H；
Rp表示H或易于裂解的相应于式-C(O)-A-NR22R23的基团，其中A表示直链或支链亚烷基，而R22和R23独立地表示H或低级烷基；并且
[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示构成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、N和NR9；
条件是Rp是氢原子，R3和R4一起形成3或4元的链。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其特征在于R1表示乙基。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其特征在于R3和R4形成可被取代的噁嗪环。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其特征在于Rp是易于裂解的基团。
5.权利要求3的化合物或其药用盐，其特征在于所述化合物选自：
—1，8-二乙基-8，9-二氢-8-羟基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
—8-乙基-8，9-二氢-8-羟基-1-甲基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
—8-乙基-8，9-二氢-8-羟基-1-苄基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
—8-乙基-8，9-二氢-4-氟-8-羟基-1-苄基-2H，10H，12H-[1，3]噁嗪并[5，6-f]氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其特征在于所述化合物选自：
—5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代乙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；
—5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-(2-氨基-1-氧代丙氧基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
7.药物组合物，其中含有至少一种权利要求1至6中任一项所述化合物作为活性成分。
8.权利要求1至6中任一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.权利要求1、3或5中任一项的相应于其中R3和R4形成噁嗪环的式I产物的式Ia化合物的制备方法，其特征在于：
—将通式D的β羟基内酯化合物：
Figure C9718081600041
其中R3是羟基，R4是H而R1、R2、R18、R19和R20定义如上，用伯胺在Mannich反应条件下处理以得到式通Ia的β-羟基内酯化合物
Figure C9718081600042
其中R1、R2、R4、R9、R18和R19定义如上。
10.权利要求1的相应于其中Rp不是氢原子的式I产物的式Ib化合物的制备方法，其特征在于：
—通式D的化合物
Figure C9718081600043
或Ia
用权利要求3所述的C(O)-A-N-R22R23基团的衍生物酰化，以制备其中Rp不是H的通式I的β-羟基内酯化合物。
CN97180816A 1996-12-20 1997-12-05 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途 Expired - Fee Related CN1090634C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/15775 1996-12-20
FR9615775A FR2757515B1 (fr) 1996-12-20 1996-12-20 Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR96/15945 1996-12-24
FR9615945 1996-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1241192A CN1241192A (zh) 2000-01-12
CN1090634C true CN1090634C (zh) 2002-09-11

Family

ID=26233188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97180816A Expired - Fee Related CN1090634C (zh) 1996-12-20 1997-12-05 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0946566B1 (zh)
JP (1) JP3576174B2 (zh)
KR (1) KR100516873B1 (zh)
CN (1) CN1090634C (zh)
AR (1) AR005849A1 (zh)
AT (1) ATE253582T1 (zh)
AU (1) AU734512B2 (zh)
BR (1) BR9713977B1 (zh)
CA (1) CA2275345C (zh)
CZ (1) CZ299794B6 (zh)
DE (1) DE69726007T2 (zh)
DK (1) DK0946566T3 (zh)
ES (1) ES2206760T3 (zh)
HU (1) HUP0001385A3 (zh)
IL (2) IL129892A0 (zh)
MY (1) MY122042A (zh)
NO (1) NO324973B1 (zh)
NZ (1) NZ335938A (zh)
PL (1) PL188109B1 (zh)
PT (1) PT946566E (zh)
TW (1) TW410224B (zh)
UA (1) UA57757C2 (zh)
WO (1) WO1998028304A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100465175C (zh) * 2005-11-29 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790261B1 (fr) 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
CA2342901A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Pharmagenesis, Inc. Triptolide prodrugs having high aqueous solubility
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6350756B1 (en) 2001-01-18 2002-02-26 California Pacific Medical Center Camptothecin derivatives
US6855720B2 (en) 2001-03-01 2005-02-15 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
US6403604B1 (en) 2001-03-01 2002-06-11 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
US20040077674A1 (en) * 2002-03-01 2004-04-22 Curran Dennis P. Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
AU2003243380A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 California Pacific Medical Center Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives
DK1694684T3 (da) * 2003-12-17 2011-11-21 Bionumerik Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af camptothecinderivater
BRPI0509732A (pt) * 2004-04-09 2007-09-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd pró-fármaco solúvel em água, composição farmacêutica, agente terapêutico, agente antifungo e uso do referido pró-fármaco
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
FR2892417B1 (fr) * 2005-10-24 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a sept chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2892418B1 (fr) * 2005-10-24 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a six chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN100441580C (zh) * 2006-07-14 2008-12-10 中山大学 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
WO2023232145A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000876A1 (fr) * 1995-06-21 1997-01-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000876A1 (fr) * 1995-06-21 1997-01-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100465175C (zh) * 2005-11-29 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
DE69726007T2 (de) 2004-06-03
BR9713977B1 (pt) 2010-06-29
ATE253582T1 (de) 2003-11-15
PL188109B1 (pl) 2004-12-31
PL334092A1 (en) 2000-01-31
HUP0001385A2 (hu) 2000-10-28
KR100516873B1 (ko) 2005-09-26
IL129892A (en) 2007-09-20
HK1024694A1 (zh) 2000-10-20
NO324973B1 (no) 2008-01-14
MY122042A (en) 2006-03-31
WO1998028304A1 (fr) 1998-07-02
HUP0001385A3 (en) 2002-12-28
TW410224B (en) 2000-11-01
EP0946566B1 (fr) 2003-11-05
NO992997D0 (no) 1999-06-18
AU5326498A (en) 1998-07-17
CA2275345C (fr) 2010-01-26
BR9713977A (pt) 2000-04-11
NO992997L (no) 1999-08-18
JP3576174B2 (ja) 2004-10-13
DE69726007D1 (de) 2003-12-11
JP2001506270A (ja) 2001-05-15
CZ209299A3 (cs) 1999-09-15
DK0946566T3 (da) 2004-03-15
IL129892A0 (en) 2000-02-29
ES2206760T3 (es) 2004-05-16
UA57757C2 (uk) 2003-07-15
AR005849A1 (es) 1999-07-21
NZ335938A (en) 2000-04-28
AU734512B2 (en) 2001-06-14
CZ299794B6 (cs) 2008-11-26
PT946566E (pt) 2004-03-31
CA2275345A1 (fr) 1998-07-02
KR20000062260A (ko) 2000-10-25
CN1241192A (zh) 2000-01-12
EP0946566A1 (fr) 1999-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1090634C (zh) 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途
CN1192740A (zh) 新的喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物
CA2315897C (fr) Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN1097056C (zh) 喜树碱的新的类似物,及作为药物的用途及其药物组合物
CN1432571A (zh) 吡啶酮化合物及其制备方法
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
CN1195758C (zh) 喜树碱的光学纯类似物
EP1165565B1 (fr) Analogues optiquement purs de la camptothecine
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
HK1024694B (zh) 喜树碱的前药形式和类似物，及其药物用途
US6797715B1 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
HK1015783B (zh) 喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物
HK1058665B (zh) 喜树碱的光学纯类似物
HK1024695B (zh) 喜树碱的新的类似物，及作为药物的用途及其药物组合物
HK1067365B (zh) 四氢吡啶并化合物
HK1067365A1 (zh) 四氢吡啶并化合物
JPWO1996028447A1 (ja) ピロロカルバゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: IPSEN MEDICINE CO.,LTD.

Free format text: FORMER NAME: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.A.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Paris France

Patentee after: IPSEN PHARMA S.A.S.

Address before: Paris France

Patentee before: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.)

C56 Change in the name or address of the patentee
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: France 92650 - Boulogne Billancourt, Georges Plantagenet pier No. 65

Patentee after: IPSEN PHARMA S.A.S.

Address before: Paris France

Patentee before: IPSEN PHARMA S.A.S.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020911

Termination date: 20111205