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CN109069456A - 抗氧化、抗炎组合物以及其用途 - Google Patents

抗氧化、抗炎组合物以及其用途 Download PDF

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CN109069456A
CN109069456A CN201780000807.7A CN201780000807A CN109069456A CN 109069456 A CN109069456 A CN 109069456A CN 201780000807 A CN201780000807 A CN 201780000807A CN 109069456 A CN109069456 A CN 109069456A
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CN
China
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shikimic acid
acid
caffeoyl
phenols
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CN201780000807.7A
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拉夫格德福·山姆班沙木事
谭·Y·艾
T·G·山姆巴丹
州·K·苒
安东尼·J·斯斯克
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Malaysian Palm Oil Board MPOB
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Malaysian Palm Oil Board MPOB
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Abstract

包括油棕酚类和莽草酸或者其衍生物的组合物以及其用于增强抗氧化和抗炎的特性的用途。

Description

抗氧化、抗炎组合物以及其用途
技术领域
本发明涉及具有抗氧化和抗炎协同特性的化合物。更具体地，本发明涉及增强抗氧化剂和抗炎剂的特性的化合物。
背景技术
生命体的正常机能特别是需要有害物质的形成以及消除之间的适当平衡。例如：氧化应激代表损伤性氧化物质(如活性氧(ROS)、活性氮(RNS))水平的不平衡。生物系统快速地中和或消除该氧化物质的能力不足会导致细胞蛋白、脂质和DNA的有害修饰。
氧化应激以及炎症与代谢性疾病、糖尿病、肥胖、血脂异常以及与它们相关的心血管并发症的发病机理有关。氧化应激还与各种各样的疾病以及其他医学病症相关例如：阿尔兹海默症、帕金森疾病、类风湿性关节炎、神经退行性疾病、气管炎症以及高反应性(如哮喘)以及一些皮肤病例如白癜风相关。除病理学状况以外，认为氧化应激也与一些衰老的不期望成分相关。
对于炎症临床研究表明，急性高血糖导致循环的炎性细胞因子例如：TNFa、IL6以及IL8水平的增加。在高血糖和/或高血脂中，线粒体通过三羧酸(TCA)循环的活动以及线粒体内膜的相关电子传递链产生细胞能量。然而，虽然线粒体产生大量的ATP，但线粒体同样也能产生显著的活性氧(ROS)以及活性氮(RNS)。
细胞含有数个抗氧化酶来中和ROS和RNS。细胞虽然有许多可用的抗氧化机制，但若ROS过量和/或抗氧化途径超载很可能会发生损伤。
在很多情况下，降低氧化应激导致加速疾病的表现。在很多其他情况下，降低氧化应激也许能防止疾病爆发。
在我们的早期工作中，我们已经发表了咖啡酰莽草酸、对羟基苯甲酸组合物的酚类抗氧化剂如：油棕酚类(OPP)具有抗氧化和抗炎的活性。例如在许多实验中已表明酚类化合物相比于许多已知的还原性分子为强抗氧化剂(Bala Balasundram et.al(2005):“Antioxidant properties of palm fruit extracts”,Asia Pacific Journal ofClinical Nutrition,14(4),319-324)。在哺乳动物细胞中基因表达研究表明油棕酚类具有抗氧化和抗炎作用(Sarnbanthamurthi R.et al.(2013):“OPP attenuate changescaused by an atherogcnic diet in mice”,European Journal of Nutrition,52(2),443-456)。
但是，本领域内仍然需要通过改善与这些疾病相关的炎症和氧化过程来增强代谢性疾病的治疗。
发明内容
本发明的多个实施方式提供了一种组合物，该组合物包括油棕酚类和莽草酸或者其衍生物。
本发明进一步提供了使用莽草酸或者其衍生物来增强抗氧化剂的抗氧化特性。
本发明进一步提供了一种改善氧化应激或炎症的方法，包括给与患者有效治疗量的包括油棕酚类和莽草酸或者其衍生物的组合物。
本发明进一步提供了一种使用包括莽草酸和3-脱氢莽草酸的组合物在改善氧化应激、炎症或相关疾病中的应用。
附图说明
本发明其他目的、特征以及优势从参考附图的以下描述中是显而易见的。
图1是在细胞基础NO2 -清除活性测试(格里斯(Griess)测试、RAW巨噬细胞、平均±SE)中油棕酚类的主要化合物的化学组合物的生物增强作用的图示。
具体实施方式
现在参照附图对本发明进行详细描述。
本发明的许多实施方案提供了一种组合物，该组合物包括油棕酚类和莽草酸或者其衍生物。
根据本发明的一个实施方案莽草酸衍生物包括3-脱氢莽草酸。
根据本发明的另一实施方案，油棕酚类选自：原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、5-咖啡酰莽草酸或者其混合物。
根据本发明的另一实施方案，该组合物任选包括生物活性化合物，该化合物选自包括以下物质的组，即肽、矿物质、低聚糖以及其混合物。
根据本发明的一个实施方案，该组合物进一步包含药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，该组合物任选包括一种或多种稀释剂。稀释剂的非限制性实施例包括葡萄糖、麦芽糖糊精、生理盐水、缓冲液、水、甘油以及乙醇。
本发明的组合物包括油棕酚类，还可以包括至少一种其他抗氧化应激和/或抗炎试剂的组分如：用于该目的的药品、准药品、食物或者饮料。
本发明的组合物可以配制成任何形式。其制剂可以制备成注射制剂(真溶液、悬浮剂或者乳剂)、口服制剂(片剂、胶囊剂、软胶囊剂、水剂、丸剂、颗粒剂)、局部用制剂(软膏剂、贴剂、喷雾剂、溶液剂)等等。
根据一个实施方案，该组合物作为一种皮肤贴剂、一种皮肤喷雾剂或者一种鼻用溶液、一种静脉注射溶液局部用药。
根据一个实施方案，本发明涉及使用莽草酸或者其衍生物来增强抗氧化剂的抗氧化特性。
根据本发明的另一个实施方案，该抗氧化剂是选自包括以下化合物的组的油棕酚类，该化合物的群组包括原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、5-咖啡酰莽草酸以及其混合物。
根据另一实施方案，本发明涉及使用莽草酸或者衍生物来增强抗炎剂的抗炎特性。
根据本发明的另一个实施方案，该抗炎剂是选自包括以下化合物的组的油棕酚类，该化合物为原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、5-咖啡酰莽草酸以及其混合物。
仍然根据另一实施方案，本发明提供了一种改善氧化应激或者炎症的方法，包括给予患者有效治疗量的权利要求1所述的组合物。
根据本发明的一个实施方案，该组合物在生物系统中抑制亚硝酸盐。
根据本发明的一个实施方案，该组合物在生物系统中抑制ROS(活性氧)。
根据本发明的一个实施方案，该组合物作为皮肤贴剂、皮肤喷雾剂或者鼻用溶液、静脉注射溶液局部用药。
根据一个实施方案，本发明进一步涉及使用包括莽草酸和3-脱氢莽草酸的组合物在改善氧化应激、炎症或者相关疾病中的应用。
以下实施例用于说明某些特定特征和/或实施方案。这些实施例不应当理解为其公开内容限制在该特定特征或者公开的实施方式中。
实施例
为了方便，下述实施例将使用以下缩写。
缩写
原儿茶酸(P)
对羟基苯甲酸(H)
3-脱氢莽草酸(D)
咖啡酰莽草酸(C)
4-咖啡酰莽草酸(4)
3-咖啡酰莽草酸(3)
5-咖啡酰莽草酸(5)
莽草酸(S)
PH435和S的化学组合物(PH435S)
PH435和D的化学组合物(PH435D)
抑制NO2 -的数学和％(PH435+S)
抑制NO2 -的数学和％(PH435+D)
实施例1
亚硝酸盐测定(硝普钠测试，SNP测试)
SNP水溶液在生理PH下自发产生一氧化氮，该一氧化氮与氧气作用产生能被格里斯(Griess)试剂评估的亚硝酸根离子。
在该测试中，莽草酸和3-脱氢莽草酸表现出弱抑制亚硝酸根离子的作用。
但是，当一起加入在OPP中大量存在的化合物对羟基苯甲酸，该抑制作用并未显示任何增强。在该化学体系中3-脱氢莽草酸表现出与莽草酸类似的作用。该结果可能是由于该测试只是测定化学活性。
发现该4种组合物OPP、PH435、PH435S、PH435D展现出类似百分比的亚硝酸盐抑制率，莽草酸和3-脱氢莽草酸无任何增强作用。
细胞基础实验
实施例2
H2O2测定(红细胞中细胞基础抗氧化保护测试，CAP-e测试)
红细胞可以作为用于评价活性氧(ROS)的细胞模型。因为这些细胞在成红血细胞阶段其核消失，它们不能转录和翻译从而不会带来基因和蛋白质水平的变化。因此，ROS测定表示抗氧化化合物进入胞质溶胶的能力和淬灭自由基的能力。
在本方法中，莽草酸并未显示任何降低ROS的作用。然而，所有的其他化合物可以抑制H202氧化。HCS组合物作用均大于H+C+S，HCD组合物作用大于H+C+D，故HCS组合物和HCD组合物都具有协同作用。一个有趣的现象，化学组合物HCS(OPP的主要化合物)可以说明通过ON只有78％的ROS抑制率。然而，3-脱氢莽草酸与H和C一起添加，相比于OPP达到对ROS93％的抑制率。该结果如下表1：
表1细胞基础ROS清除活性(CAP-e测试)
#根据表中10mg/mL的OPP的浓度来添加组分。
*所有的数据相比于OPP(P﹤0.01，Tukey-Kramer忠实显著性差异测试)表现出统计显著性。
实施例3
H2O2测定(多核粒细胞中细胞基础抗氧化保护测试，PMN细胞测试)
莽草酸在以下测定抗炎和抗氧化活性测试中两个测试中展现抑制活性。该测定抗炎和抗氧化活性测试为：1)细胞基础格里斯(Griess)测试；2)细胞基础PMN测试以及亚硝酸盐清除测试；3)化学基础SNP测试。然而只在两个细胞基础测试(Griess和PMN)中能够增强其他组分的抗炎和抗氧化活性。在RBC细胞中由于其缺乏直接抗氧化活性而未展现活性。
3-脱氢莽草酸在以下测定抗炎和抗氧化活性测试中三个测试中展现抑制活性。该测定抗炎和抗氧化活性测试为：1)细胞基础Griess测试2)细胞基础PMN测试3)细胞基础CAP-e测试和亚硝酸盐清除测试4)化学基础SNP测试。然而，只在以下实验观察到其增强效果：1)细胞基础Griess测试2)细胞基础PMN测试3)细胞基础CAP-e测试4)化学基础ORAC测试。
图1和表2是表示细胞基础的亚硝酸盐清除活性中组合物的协同作用。
为了研究，根据表中800μg/mL油棕酚类(OPP)的浓度来准备组合物PH435。从图1和表2(如下)可以看出原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸分别与3-脱氢莽草酸和莽草酸的组合物的亚硝酸盐消除活性远大于油棕酚类(OPP)组合物。
表2
根据表中800μg/mL OPP的浓度来添加组合物。
*使用Tukey-Kramer忠实显著性差异测试(HSD)，所有的组分除了PH435S相对于OPP表现出统计显著性(P﹤0.05)，)。
可以推论出存在的AMP(腺嘌呤核糖核苷酸)其部分结构也许是莽草酸为了展现强化作用所需要的结构。只有在细胞体系中才可能得到该结构。也有可能在RBC细胞中，由于缺乏GDH而无法使莽草酸转化为其活化形式3-脱氢莽草酸，但在多颗粒细胞中该转化是可能的。也可能是莽草酸与其他组分组合来活化的抗炎和抗氧化的信号通路的结果。
需要明白，只要未脱离本发明的宗旨以及范围进行的各种结构修饰以及变化或者可采取的各种标准/常规程序都需理解为包括在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种组合物包括油棕酚类和莽草酸或者其衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中莽草酸衍生物包括3-脱氢莽草酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中油棕酚类选自：原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、5-咖啡酰莽草酸或者其混合物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物任选包括生物活性化合物，所述化合物选自包括以下物质的组，即肽、矿物质、低聚糖以及其混合物。
5.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物作为皮肤贴剂、皮肤喷雾剂或者鼻用溶液、静脉注射溶液局部用药。
7.一种用莽草酸或者其衍生物来增强抗氧化剂的抗氧化特性的用途。
8.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗氧化剂是选自包括以下化合物的组的油棕酚类，所述化合物的组包括原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、5-咖啡酰莽草酸以及其混合物。
9.一种用莽草酸或者其衍生物来增强抗炎剂的抗炎特性的用途。
10.根据权利要求10所述的用途，其中所述抗炎剂是选自包括以下化合物的组的油棕酚类，所述化合物的组包括为原儿茶酸、对羟基苯甲酸、4-咖啡酰莽草酸、3-咖啡酰莽草酸、5-咖啡酰莽草酸以及其混合物。
11.一种改善氧化应激或者炎症的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求1所述的组合物。
12.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物在生物系统中抑制亚硝酸盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物在生物系统中抑制ROS(活性氧)。
14.根据权利要求12所述的方法，其所述组合物作为皮肤贴剂、皮肤喷雾剂或者鼻用溶液静脉注射溶液局部用药。
15.使用包括莽草酸和3-脱氢莽草酸的组合物在改善氧化应激、炎症或者相关疾病中的应用。
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