CN109069439A

CN109069439A - 用于预处理癌症的组合物和方法

Info

Publication number: CN109069439A
Application number: CN201780024299.6A
Authority: CN
Inventors: J·德洛特; K·德洛特; S·乌文隆德; C·所罗门森
Original assignee: VALCURIA AB
Current assignee: VALCURIA AB
Priority date: 2016-04-21
Filing date: 2017-04-21
Publication date: 2018-12-21
Also published as: EP3445343A1; KR20220100077A; JP7158284B2; WO2017182611A1; CA3018285C; US12059502B2; US20190099380A1; JP2019514888A; BR112018070415A2; KR20180133918A; CA3018285A1

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其以速释形式和缓释形式提供，其中HDAC抑制剂的70‑90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。在其他方面，本发明涉及试剂盒，其包含以速释形式和缓释形式提供的若干个剂量的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物。在更进一步的方面，本发明涉及HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其以速释形式和缓释形式提供，用于预处理癌症的方法，和使用以所述速释形式和所述缓释形式提供的所述HDAC抑制剂预处理癌症的方法。其他方面涉及癌症的组合治疗和涉及泡罩包装的分发器。

Description

用于预处理癌症的组合物和方法

技术领域

本发明涉及预处理癌症的组合物和方法领域，即将一种或多种组合物施用于需要癌症治疗的个体作为其他治疗之前的预处理以增强治疗方法的效果或减轻副作用。

背景技术

癌症可以定义为细胞的异常生长，其表现出不受控制的增殖和扰乱的程序性细胞死亡的迹象。从经典的观点来看，连续的遗传事件导致恶性转化，导致细胞克隆不涉及其他细胞和组织的完整性，并最终可能转移。癌症可以涉及身体的任何组织并且在每个身体区域中具有许多不同的形式。

恶性淋巴瘤可以定义为造血系统的淋巴细胞的恶性转化。淋巴瘤可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵袭性淋巴瘤的特征在于快速生长模式，并且可具有显著的临床特征。然而，通过化学疗法、放射疗法和单克隆抗体治疗，侵袭性淋巴瘤可以达到完全治愈。相反，惰性淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤)具有缓慢的生长模式，并且通常是更温和的临床表现。然而，虽然惰性淋巴瘤不能通过标准淋巴瘤治疗达到完全治愈，但它们有时可以通过同种异体干细胞移植来治愈。滤泡性淋巴瘤的中位生存期为8-10年。弥漫性大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤属于侵袭性淋巴瘤组，而滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病属惰性淋巴瘤。骨髓瘤由恶性转化的浆细胞组成。它们与惰性淋巴瘤有关，但通常被认为是它们自身的实体。预后是悲观的，中位生存期为5-7年。

恶性淋巴瘤最常见的亚型之一是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，瑞典发病率约为500例/年。DLBCL占侵袭性淋巴瘤组的60-70％。诊断时的中位年龄为70岁，DLBCL在男性中略高于女性。

DLBCL的标准一线治疗是由环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的组合组成的化学疗法(CHOP)。近年来，添加CD20抗体利妥昔单抗已成为国际临床标准(R-CHOP)，从而改善无进展、无事件、无疾病和总体生存(Morrison，Expert Rev Anticancer Ther，2008；8(10)：pp.1651-1658)。尽管如此，由于多达45％的患者死于该疾病，因此临床上需要增加DLBCL患者的无进展生存期。

癌症疾病研究中的一个重要领域是DNA转录的调节。这是一个复杂的过程，所涉及的机制只是部分已知。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以调节肿瘤抑制基因的表达和参与癌症起始和进展的转录因子的活性。HDAC通过组蛋白去乙酰化改变DNA或染色质的结构组分起作用，从而影响DNA的三维构象而不改变或中断其序列(表观遗传修饰)。还有人提出，它们可能通过调节染色质结构改变对DNA损伤化疗的敏感性。按照这些方法，一些体外研究表明HDAC的抑制可以与化学疗法协同作用。

因此，近年来已经开发了许多HDAC抑制剂。它们可以分为四类：异羟肟酸/氨基甲酸、环肽、脂肪酸和苯甲酰胺。已被批准用于治疗癌症的HDAC抑制剂的实例包括伏立诺他和罗米地辛，其被FDA(食品和药品管理局)批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤淋巴瘤，并且目前正在评估治疗其他恶性肿瘤。

临床上最著名的HDAC抑制剂是抗惊厥剂丙戊酸，自20世纪70年代以来一直用于治疗癫痫。丙戊酸属于脂肪酸类抑制剂。

本发明人先前(参见WO2012/128709)已说明HDAC抑制剂与类固醇组合在其他治疗之前作为预处理施用于有癌症治疗需求的人时是有用的，结果是治疗的效果得到增强。

尽管如WO2012/128709所教导的，使用HDAC抑制剂进行预处理的出现有望更有效地治疗癌症，但更充分地实现使用HDAC抑制剂的癌症预处理的潜力仍然有许多困难需要克服。

提出的困难之一是如何最有效地施用HDAC抑制剂以满足HDAC抑制剂的预处理使用的要求。虽然一些HDAC抑制剂，特别是丙戊酸，自1970年以来已被临床使用，但这种临床用途涉及不同的医学领域，即治疗癫痫，而非癌症预处理的新领域。因此，当HDAC抑制剂作为癌症的预处理而施用时，早期获得的关于如何施用HDAC抑制剂的知识不需要是最有效的。

发明内容

本发明涉及以下发现：通过包含速释形式和缓释形式的HDAC抑制剂的药物组合物，可以获得适于癌症预处理的HDAC抑制剂的血浆浓度。HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。从组合物中的两种释放形式释放HDAC抑制剂产生血浆浓度曲线，其迅速达到所需浓度并将血浆浓度维持在所需浓度或高于所需浓度至少48小时。每天两次或三次施用组合物可以维持所需的浓度并快速达到所需浓度，允许与治疗紧密相连的预处理(例如几天前)以限制人接触组合物以尽量减少副作用。这与先前报道的需要或接受长达14天或更长时间以达到HDAC抑制剂的所需浓度的HDAC抑制剂的临床使用显著不同。然而，当HDAC抑制剂用于预处理癌症时，如此长的时间将是低效的，并且因此迄今为止该领域中现有技术的教导已经阻止或阻碍了使用HDAC抑制剂实现癌症预处理的潜力。

因此，在第一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其以速释形式和缓释形式提供，其中HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

在第二方面，本发明涉及一种装置，其包含根据本发明的第一方面的组合物。

在第三方面，本发明涉及试剂盒，其包含以速释形式和缓释形式提供的若干个剂量的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或其该酸和该盐的混合物。该试剂盒可用于在一个期间(session)预处理癌症期间提供和维持HDAC抑制剂的有效浓度。

在第四方面，本发明涉及以速释形式和缓释形式提供的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和盐该的混合物，用于癌症预处理的方法。

在第五方面，本发明涉及预处理癌症的方法，其包括将以速释形式和缓释形式提供的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物施用于罹患癌症的人。

在第六方面，本发明涉及以速释形式和缓释形式提供的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其与一种或多种化学治疗的或免疫治疗的组合物组合，用于癌症的组合治疗方法。

在第七方面，本发明涉及一种癌症联合治疗方法，包括在进行一种或多种癌症治疗之前，进行根据本发明第五方面的预处理癌症的方法。

为了使预处理有效，重要的是患有癌症的人能够顺从预期或处方服用根据本发明第一方面的药物组合物，以获得合适剂量的HDAC抑制剂。

通过本发明的第八方面确保或至少简化了这种顺从性，本发明的第八方面涉及一种用于从泡罩包装中分发药物的分发器，所述泡罩包装包括由易碎密封片密封的多个可破裂的(collapsible)泡罩，所述分发器包括：

下壳体部分，其包括多个孔，和

上壳体部分，其连接到下壳体部分，该上壳体部分包括细长孔，该细长孔限定出依次通过所述多个孔的每个孔的蛇形轨道，

其中，下壳体部分和上壳体部分在它们之间限定出构造成用于接收泡罩包装的腔，使得密封片朝向下壳体部分定向并且使得泡罩朝向上壳体部分定向并与前述的多个孔对齐，所述分发器进一步包括：

按压部件，其通过上壳体部分中的细长孔从腔体内延伸到腔体外部，该按压部件构造成沿蛇形轨道可移动，以便当所述泡罩包装容纳在所述空腔中时顺序地物理撞击和使所述泡罩包装的所述多个泡罩破裂。

附图说明

图1显示了泡罩包装，其包含若干个剂量的根据本发明第一方面的组合物。

图2显示了根据本发明的第八方面的分发器。

图3显示了泡罩包装插入分发器中。

图4显示了分发器如何用于分发泡罩包装中的若干个剂量。

图5以横截面显示了插入分发器中的泡罩包装。

图6显示了口服施用多单位肠溶包衣的改良释放制剂的不同组合物后的丙戊酸盐(VPA)血浆浓度的模拟结果。

具体实施方式

本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其以速释形式和缓释形式提供，其中HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

通过以速释形式和缓释形式提供HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，HDAC抑制剂的组合释放在施用根据本发明第一方面的药物组合物的人类患者的血浆中快速提供至少所需的浓度，然后将该所需浓度维持一段时间。

在本发明的上下文中，药学上可接受的是指所提及的实体应该是无毒的。

在本发明的上下文中，对HDAC抑制剂的任何提及应理解为还涵盖HDAC抑制剂的药学上可接受的酸或盐或HDAC抑制剂的酸和盐的混合物。

在本发明的上下文中，术语速释形式包括术语速释阶段。

在本发明的上下文中，术语缓释形式包括术语缓释形式(sustained releaseform)、缓释阶段(extended release phase)和缓释阶段(sustained release form)。

应当理解，HDAC抑制剂在速释形式和缓释形式中可以是相同的，或者HDAC抑制剂在速释形式和缓释形式中可以是不同的。

速释形式可以例如在将组合物施用于患有癌症的人或由其摄取的30分钟内释放以速释形式提供的HDAC抑制剂的至少50％，例如至少75％，例如至少90、95或99％。

速释形式可以例如在使用USP 711装置置于37℃和pH 6.8的PBS中时在4-12分钟内，例如在7分钟内释放速释形式的HDAC抑制剂的50％。

缓释形式可以例如在将组合物施用于患有癌症的人或由其摄取的30分钟内释放以缓释形式提供的HDAC抑制剂的小于40％，例如小于33％，例如小于25％，例如小于20％，例如15、12.5、10、8.125、5％或4％。

缓释形式可以例如在使用USP 711装置置于37℃和pH 6.8的PBS中时在120-220分钟内、例如在170分钟内释放缓释形式的HDAC抑制剂的至多50％，例如50％。

通常，缓释形式释放50％HDAC抑制剂的时间比速释形式释放50％HDAC抑制剂的时间长10-20倍。速释形式和缓释形式的量不需要相等，速释形式可以具有比缓释形式更大的体积和/或重量，反之亦然。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个实施方案中，HDAC抑制剂的1-99重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的其它实施方案中，HDAC抑制剂的10至90重量％，例如20至80重量％，例如25至75重量％，例如30至70重量％，例如40至60重量％，例如45至55重量％，例如50重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

优选HDAC抑制剂的50至90重量％，例如75重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的进一步的实施方案中，HDAC抑制剂的5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、或95重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

现在优选的是，HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

具体而言，HDAC抑制剂的70重量％、75重量％、80重量％、85重量％或90重量％可以以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分可以以缓释形式提供。

然而，在本发明的上下文中考虑了该间隔可以扩展至HDAC抑制剂的60-95重量％以速释形式提供，并且HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

因此考虑了HI)AC抑制剂的60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或95重量％可以以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分可以以缓释形式提供。

如果在根据本发明第一方面的药物组合物中存在多于一种不同的HDAC抑制剂，则本说明书中提及的重量％和上述的其余部分指的是组合物中HDAC抑制剂的总量(以重量计)。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个优选实施方案中，HDAC抑制剂的75-85重量％、例如75重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

已经证明HDAC抑制剂以速释形式和缓释形式的分配可使得HDAC抑制剂的血浆浓度迅速升高至所需浓度或高于该浓度，参见实施例部分的结论。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个优选实施方案中，配制速释形式和缓释形式以使得人受试者口服后在通过幽门括约肌之后，例如在小肠中，释放HDAC抑制剂。

这包括配制速释形式和缓释形式，使得HDAC抑制剂在通过胃后，例如在肠道的上部释放。

可以通过肠溶包衣或通过将用于肠溶包衣的材料与HDAC抑制剂混合而配制速释形式和缓释形式用于此目的。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个优选实施方案中，缓释形式包括肠溶包衣颗粒或肠溶包衣微粒。

这提供了根据本发明第一方面的药物组合物的简单实施方案。如果速释形式进一步包含非肠溶包衣的颗粒或微粒，则药物组合物可以容易地实施为包含包衣和未包衣颗粒和/或微粒的单个胶囊。

在根据本发明第一方面的药物组合物的其他实施方案中，缓释形式包含其中嵌入了HDAC抑制剂的不溶性物质基质，使得HDAC抑制剂必须找到基质中的空隙作为出路才可释放。在该实施方案的变体中，基质被配置为可膨胀，由此膨胀进一步影响HDAC抑制剂释放的速率。在根据本发明第一方面的药物组合物的更进一步的实施方案中，缓释形式包括基于聚合物的片剂或主体，其一侧具有激光钻孔，另一侧具有多孔膜。胃酸推动多孔膜，从而将HDAC抑制剂挤出激光钻孔。

在根据本发明第一方面的药物组合物的更进一步的实施方案中，缓释形式包含具有惰性核的微球，其上包被有一层或多层HDAC抑制剂和一层或多层不溶或缓慢溶解的物质。

在根据本发明第一方面的药物组合物的更进一步的实施方案中，药物组合物可以配制成双层片剂，其中速释形式在其中一层，且缓释形式在另一层中。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个优选实施方案中，肠溶包衣颗粒或肠溶包衣微粒的最大尺寸为500-1000μm，例如600-800或700μm。

该最大直径范围确保颗粒以液体的方式通过胃，即不受幽门括约肌活动的阻碍。

颗粒优选为球形或椭圆形。

在根据本发明第一方面的药物组合物的一个实施方案中，HDAC抑制剂选自伏立诺他，罗米地辛，丙戊酸，aspanobinostat，帕比司他，贝利司他，恩替司他和resminostat。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的优选实施方案中，HDAC抑制剂选自丙戊酸或丙戊酸半钠、丙戊酸钠或丙戊酸镁。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的优选实施方案中，药物组合物进一步包含类固醇或其盐，其中类固醇选自泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的优选实施方案中，HDAC抑制剂是丙戊酸且类固醇是泼尼松。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个优选实施方案中，类固醇以速释形式提供。

在这种情况下，速释形式应配制成在肠道上部小肠中释放HDAC抑制剂和类固醇，例如通过配制成最大尺寸为500-1000μm并被肠溶衣包衣的颗粒或微粒。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的实施方案中，药物组合物可以进一步包含药学上可接受的添加剂、稀释剂、载体、赋形剂或缓冲剂。此类药学上可接受的添加剂、稀释剂、载体、赋形剂或缓冲剂是本领域众所周知的(参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，A.R Gennaro，Ed.，Mack Publishing Company(1990)和手册Pharmaceutical Excipients，第3版，A.Kibbe，Ed.，Pharmaceutical Press(2000))。

术语“缓冲剂”旨在表示含有酸-碱混合物的水溶液，其目的是稳定pH。缓冲剂的实例是氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

术语“稀释剂”旨在表示水性或非水性溶液，其目的是稀释药物制剂中的化合物。稀释剂可以是盐水、水、聚乙二醇、丙二醇或乙醇中的一种或多种。

赋形剂可以是碳水化合物、表面活性剂、聚合物、脂质和矿物质中的一种或多种。碳水化合物的实例包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇和环糊精，它们被添加到组合物中，例如用于促进冷冻干燥。聚合物的实例是淀粉、纤维素醚、纤维素羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、藻酸盐、角叉菜胶、透明质酸及其衍生物、聚丙烯酸、聚磺酸酯(polysulphonate)、聚乙二醇/聚环氧乙烷、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物、不同水解度的聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯、和聚乙烯吡咯烷酮，所有不同分子量，其被加入到组合物中，例如用于粘度控制、用于实现生物粘附、或用于保护脂质免于化学和蛋白水解降解。脂质的实例是脂肪酸、磷脂、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、神经酰胺、鞘脂和糖脂、所有不同的酰基链长度和饱和度、卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋和大豆卵磷脂，它们被添加到组合物的原因与聚合物相似。矿物质的实例是滑石、氧化镁、氧化锌和氧化钛，它们被添加到组合物中以获得益处，例如减少液体积聚或有利的颜料性质。

可用于本发明药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。

这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保阻止微生物对主题化合物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，例如糖，氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。

在根据本发明第一方面的药物组合物的实施方案中，药物组合物的形式选自颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、微胶囊、微粒和泡腾剂形式。

颗粒、微粒和粉末可包含第一和第二类型的颗粒、微粒和粉末，其中速释形式包含第一类型，缓释形式包含第二类型。

可以将颗粒和微粒置于胶囊或微胶囊中。

或者，可以将颗粒和微粒置于小药囊(sachet)中。小药囊可以破开以释放颗粒和微粒以与饮用液体混合。

例如，可以将粉末压成可以进一步包衣的片剂。片剂可包含至少一种选自以下的添加剂：粘合剂、润滑剂、乳化剂填料、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠)、风味剂、香料(赋予味道的成分的实例)(例如橙、柠檬、香柠檬、葡萄柚、香蕉、杏和草莓)和色素(包括天然或合成的颜色)、维生素、甜味剂(给予味道的成分的实例)(乙酰磺胺酸钠、糖精钠、阿斯巴甜、甜叶菊和三氯蔗糖)、营养添加剂(如抗氧化剂、肽)及其混合物。

此外，片剂可含有适用于组合物的各种润滑剂，包括水分散性、水溶性、水不溶性润滑剂及其组合。有用的水溶性润滑剂的实例包括苯甲酸钠、聚乙二醇、L-亮氨酸、己二酸及其组合。

片剂还可包括水不溶性润滑剂，包括例如硬脂酸盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌)、油(例如矿物油、氢化和部分氢化植物油和棉籽油)及其组合。

在根据本发明的第一方面的药物组合物的一个实施方案中，药物组合物包含泡腾剂形式。泡腾是(在水中)产生二氧化碳的酸和碱的反应。在该反应中使用的酸的实例是柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、柠檬酸、琥珀酸及其混合物。柠檬酸是最常用的，它赋予产品类似柑橘味的味道。用于泡腾反应的碱的实例是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸甘氨酸钠、羧基赖氨酸及其混合物。碳酸氢钠在泡腾配方中非常常见。

根据本发明第一方面的药物组合物优选配制用于全身施用。因此，优选的施用途径是口服给药和肠胃外(静脉内、皮下和肌肉内)施用。

本发明的第二方面涉及选自由小瓶、安瓿、小袋或输液袋组成的组的装置，其包含根据本发明第一方面的药物组合物。

通过提供包含根据本发明第一方面的药物组合物的装置，更容易处理和施用药物组合物。

本发明的第三方面涉及试剂盒，其包含若干个剂量的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，以速释形式和缓释形式提供，其中在若干个剂量的至少一个剂量中HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，并且HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

根据本发明的第三方面的试剂盒，可用于在预处理癌症的一个疗程期间提供和维持HDAC抑制剂的有效浓度。预处理癌症的一个疗程可以例如包括至少12小时的时间段，例如24小时或至少36小时或至少48小时，并且小于96小时，例如小于84小时，例如小于72小时。

此外，根据本发明第二方面的试剂盒使得更容易进行癌症的预处理并增加对预处理的顺从性。

该试剂盒优选包含足以在预处理癌症疗程期间每24小时施用两剂的若干个剂量。试剂盒中的剂量数可以是2至8个剂量。

在根据本发明第三方面的试剂盒的一个优选实施方案中，所述若干个剂量中的每一个包含根据本发明第一方面的药物组合物或根据本发明第二方面的装置。

在根据本发明第三方面的试剂盒的优选实施方案中，剂量的数量以及在每个剂量中提供为缓释形式和速释形式的HDAC抑制剂的量，被配置为在预处理癌症的一个疗程期间在依次施用该试剂盒的剂量的人中可提供至少维持的所需浓度的HDAC抑制剂。

预处理癌症的疗程优选在癌症治疗开始前48小时开始。

通常有6个剂量。通常在每个剂量中75％的HDAC抑制剂以速释形式提供。

在根据本发明第三方面的试剂盒的一些实施方案中，以缓释形式和速释形式提供的HDAC抑制剂的量在若干个剂量的在个体剂量之间是不同的。

这是有利的，因为它可以更有效地预处理癌症。在一个实施方案中，初始剂量包含更大量的以速释形式提供的HDAC抑制剂，而后续剂量包含更大量的缓释形式的HDAC抑制剂，以实现在更短的时间内达到所需的浓度。在其改进中，最终剂量与初始剂量相似，使得HDAC抑制剂的浓度在预处理疗程结束时迅速降低。

这些剂量中的至少一个可以进一步包含类固醇或其盐，其中类固醇选自泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松。在这种情况下，类固醇不需要存在于每个剂量中。

在根据本发明第三方面的试剂盒的一些实施方案中，在合适的容器中和/或用合适的包装提供若干个剂量，并且试剂盒优选地还包括如何以及何时施用剂量的说明书。

因此，试剂盒可以例如包括用于容纳剂量的一个或多个泡罩。

优选地，所述套件包括泡罩包装，所述泡罩包装包括由易碎密封片密封的多个可破裂泡罩，每个泡罩容纳一个或多个剂量。

该试剂盒可以进一步包括另外的部分，包括例如用于稀释的适当溶液(例如生理盐水溶液、葡萄糖溶液等)，试剂(例如用于调节pH)和用于组装和使用的装置(例如袋、管、注射器、针、转移套件)。

在根据本发明第三方面的试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒包含足以用于多个疗程(例如6个疗程)预处理癌症的若干个剂量。同样在该实施方案中，以缓释形式和速释形式提供的HDAC抑制剂的量可以在一个疗程的剂量和/或不同疗程的剂量之间、在若干个剂量的个体剂量之间不同。

因此，单个试剂盒可用于治疗癌症的典型循环所需的所有剂量，所述循环由间隔14-21天的六个疗程组成，其中在每个疗程中，HDAC抑制剂在其他化学疗法或免疫疗法之前作为预处理施用。

对应于本发明的第四方面和第五方面，涉及HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，用于预处理癌症的方法，其中HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或酸和盐的混合物以速释形式和缓释形式提供，其中HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供，其中将HDAC抑制剂施用于罹患癌症的人。

和

预处理癌症的方法，其包括向罹患癌症的人分别施用HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其以速释形式和缓释形式提供，其中HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供。

HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物可以以组合物(例如药物组合物)形式提供。

在本发明的上下文中，预处理是指在后续治疗之前进行的处理，目的是增强后续治疗的效果或减轻副作用。在本发明的上下文中，预处理应理解为在其他治疗之前进行的处理，以增强其他治疗的效果或减轻副作用。更具体地，癌症的预处理包括在用其他治疗手段治疗这些细胞之前使癌细胞致敏，从而增强其他治疗的效果。预处理本身通常对癌细胞的作用有限。相反，是预处理和其他治疗的组合提供癌细胞的有效治疗。

HDAC抑制剂的施用优选是全身性的，例如通过口服施用或肠胃外(静脉内、皮下和肌肉内)施用。

以速释形式和缓释形式提供的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物应以药学有效剂量施用。“药物有效剂量”是指足以产生与其施用条件相关的所需效果的剂量。确切的剂量取决于施用方式，疾病的性质和严重程度，以及患者的一般健康状况，性别，年龄和体重。应该选择HDAC抑制剂的总量，以及以速释形式和缓释形式分别提供的HDAC抑制剂的量，以及剂量的数量和剂量之间的时间间隔，以便在患者中提供HDAC抑制剂的血浆浓度等于或高于特定HDAC抑制剂的所需浓度。

例如丙戊酸的期望浓度对应于500至1500μM，例如优选600至1000μM的血浆浓度。然而，预期在预处理期间可达到500至2500μM的血浆浓度。

如实施例中所示，通过以低于60mg/kg(体重)/天的剂量给药丙戊酸(包括丙戊酸钠和丙戊酸钠半胱氨酸)可以达到这些水平。

在一个实施例中，HDAC抑制剂每天施用一次，例如在早晨时间期间，早晨约5至8次。然而，HDAC抑制剂的施用可以每天发生1、2、3、4或甚至多达5次。HDAC抑制剂的施用可以在治疗前至少24-72小时，例如，免疫和/或化学疗法，例如治疗前30-60、40-50或48小时。

以剂量施用的HDAC抑制剂的总量也取决于HDAC抑制剂的特性。

因此，丙戊酸可以每天约500mg至约15000mg，例如每天约4000mg至约15000mg，例如每天约400mg至约3000mg的范围口服或静脉内施用。例如，口服剂量可以是每天约800，约1600，约2400，约3000，约6000，约9000，约15000mg。该量可以一剂或多剂施用。优选地，基于人体表面积施用HDAC抑制剂。优选使用下式(Dubois&Dubois)计算人体表面积：0.20247x身高(m)^0.725x体重(kg)^0.425。

可以每天约6mg至约3000mg，例如每天约40mg至约3000mg，例如每天约400mg至约3000mg的范围口服施用贝利司他。例如，口服剂量可以是每天约4，约40，约400，约800，约1600，约2400，约2800，约3000mg。该量可以一剂或多剂施用。

在根据本发明第四方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第五方面的方法的一些实施方案中，类固醇或其盐，其中类固醇选自泼尼松，泼尼松龙，地塞米松和倍他米松，也施用于患癌症的人。

可以每天20至200mg，例如每天50-200、100-150、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170,180、190或200mg的量施用泼尼松或泼尼松龙。该量可以一剂或多剂施用。

可以每天4至32mg，例如每天10-25、10-20、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32mg的量施用倍他米松。该量可以一剂或多剂施用。

可以每天10至80mg，例如每天20-70、10、20、30、40、50、60、70或80mg的量施用地塞米松。该量可以一剂或多剂施用。

在根据本发明第四方面和根据本发明第五方面的方法使用的HDAC抑制剂的一些实施方案中，HDAC抑制剂作为根据本发明第一方面的组合物，作为根据本发明第二方面的装置，或作为根据本发明第三方面的试剂盒提供。

在根据本发明的第四方面和根据本发明的第五方面的方法使用的HDAC抑制剂的其他实施方案中，癌症选自由肉瘤、恶性黑素瘤、皮肤癌、雌激素受体依赖性和非依赖性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、结肠和结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、小细胞和非小细胞肺癌、以及血细胞癌。

在根据本发明第四方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第五方面的方法的优选实施方案中，癌症选自由弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤组成的组。

在根据本发明第四方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第五方面的方法的一些实施方案中，在预处理后用化学疗法和/或免疫疗法治疗人。

化疗和/或免疫疗法的选择应基于人所患癌症类型。化学疗法可以包括施用CHOP，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的组合，其可以750+/-10％mg/m²的环磷酰胺、50+/-10％mg/m²的多柔比星、1.4+/-10％mg/m²的长春新碱和50+/-10％mg/m²的泼尼松的量施用，其中m²是指人体表面积。

免疫疗法可包括施用抗体、单克隆抗体或其功能片段，例如利妥昔单抗、奥法木单抗、GA101、托西单抗、伊布单抗、ocraluzumab、veltuzumab、依帕珠单抗、FTBA05、AME-133V或R603。所有上述抗体都与B细胞上存在的CD20结合。可以375+/-10％mg/m²的量施用抗体。

可以在预处理之后进行的治疗的其他实例包括手术、放射和基因治疗。

在根据本发明第四方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第五方面的方法的优选实施方案中，HDAC抑制剂每天施用两次或三次。

在根据本发明第四方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第五方面的方法的备选实施方案中，以单日剂量施用HDAC抑制剂。

在根据本发明第四方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第五方面的方法的其他实施方案中，该方法包括至少两个疗程预处理并且在第一个疗程预处理后测定HDAC抑制剂的血浆浓度并用于调节在第二个疗程预处理期间施用于人的HDAC抑制剂的总量和/或以速释形式和缓释形式提供的HDAC抑制剂的量。

这有利于在第二个疗程预处理期间防止HDAC抑制剂的更好代谢，即当患有癌症的人的身体识别HDAC抑制剂并由此快速代谢时，导致在第二个疗程预处理期间HDAC抑制剂的血浆浓度过低。通过适当调节HDAC抑制剂的总量，和/或以速释形式和缓释形式提供的HDAC抑制剂的量，在第二个疗程预处理期间施用于人，例如通过增加总量，可确保HDAC抑制剂的血浆浓度在第二个疗程预处理期间保持在所需浓度或高于所需浓度。

对应于本发明的第六方面和第七方面，涉及HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物，其用于联合治疗癌症的方法，其中HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或该酸和该盐的混合物以速释形式和缓释形式提供，其中HDAC抑制剂的70-90重量％以速释形式提供，HDAC抑制剂的其余部分以缓释形式提供，其与一种或多种化学疗法或免疫疗法组合，

和

一种癌症联合治疗方法，包括在进行一种或多种癌症治疗之前，进行根据本发明第五方面的预处理癌症的方法。

癌症的一种或多种治疗可以是化疗和/或免疫疗法，如上文结合本发明的第四和第五方面所讨论的。

在根据本发明第六方面使用的HDAC抑制剂和根据本发明第七方面的方法的另一实施方案中，HDAC抑制剂与包含单克隆抗体如利妥昔单抗或其他CD-20结合抗体的免疫治疗组合物组合使用。

本发明的第八方面涉及一种用于从泡罩包装中分发药物的分发器，所述泡罩包装包括由易碎密封片密封的多个可破裂泡罩，所述分发器包括：

下壳体部分，其包括多个孔，和

上壳体部分，其连接到下壳体部分，上壳体部分包括细长孔，该细长孔限定依次通过所述多个孔的每个孔的蛇形轨道，

其中，下壳体部分和上壳体部分在它们之间限定出构造成用于接收泡罩包装的腔，使得密封片朝向下壳体部分定向并且使得泡罩朝向上壳体部分定向并与前述多个孔对齐，所述分发器进一步包括：

按压部件，其通过上壳体部分中的细长开口从腔体内延伸到腔体外部，该按压部件构造成沿蛇形轨道可移动，以便当泡罩包装容纳在所述空腔中时顺序地物理撞击和使泡罩包装的多个泡罩破裂。

下壳体部分和上壳体部分优选地在它们的圆周边缘处彼此连接。或者，下壳体部分和上壳体部分可以彼此一体地形成。

多个孔优选为6至10个孔。孔可以是正方形或圆形，并且应该配置成对应于泡罩的尺寸和形状。

细长孔的宽度优选小于孔的直径。

优选地，细长孔被布置成使得蛇形轨道在改变方向之前通过不超过两个相邻的孔。这是有利的，因为每次要分发泡罩的内容物时，它需要按压部件沿新的方向移动，从而防止一次分发多于一个泡罩的内容物。

腔可以构造成通过具有至少与泡罩包装的外部尺寸一样大的内部尺寸来接收泡罩包装。

按压部件可包括设置在腔体内的按压板和延伸到腔体外部的按压手柄。按压板可以例如布置成与空腔的顶板齐平，并且按压手柄可以包括杆，该杆具有被配置为允许其通过细长孔的直径以及在分发器外部附接到杆的手柄或按钮。

通过确保按压部件在通过细长孔时的直径小于细长孔的宽度，并确保当按压部件沿蛇形轨道移动时，腔内的按压板的一部分不会撞击腔的壁，按压部件可以构造成可沿着蛇形轨道移动。

当按压部件依次物理地撞击并使多个泡罩破裂时，药物，即片剂、胶囊或泡罩中的其他内容物被迫从泡罩中流出，通过破裂的密封片，通过重力从分发器通过下壳体部分中的孔脱落。

根据本发明的第八方面的分发器优选地与根据本发明的第三方面的试剂盒的泡罩包装实施方案一起使用即组合使用，即，其中该试剂盒包括泡罩包装，所述泡罩包装包括多个由易碎密封片密封的可破裂泡罩，每个泡罩容纳一个或多个剂量。在该泡罩包装实施方案中，第一泡罩可包含在预处理的第一天的早晨施用的剂量/多个剂量，第二泡罩可包含在预处理的第一天的晚上施用的剂量/多个剂量，第三泡罩可包含在预处理第二天早晨施用的剂量/多个剂量，诸如此类。通过这种组合，患者依从性增加，并且以错误的顺序服用剂量的风险较小，因为分发器仅允许泡罩包装的泡罩以正确的顺序破裂，即第一泡罩，第二泡罩，第三泡罩，诸如此类。

现在将参考图1-5更详细地描述根据本发明的第八方面的分发器的优选实施方案。

图1示出了大致平面的泡罩包装2，其包括多个(在这种情况下)光学透明的塑料泡罩，其中一个用附图标记4表示。泡罩4由塑料片6形成，并且通过铝箔8形式的密封片在下侧密封。每个泡罩4包括剂量，例如根据本发明第一方面的组合物的剂量，在这种情况下为片剂10的剂型。

使用泡罩包装用于包装和保存药物是常规的二然而，泡罩包装总是存在一个风险，即例如由于错误有超过一个泡罩同时破裂。

图2显示了根据本发明的第八方面的分发器20的优选实施方案。分发器20包括大致平坦的下壳体部分22，其包括多个孔，其中一个孔标记为附图标记24，以及大致平坦的上壳体部分26，其包括限定蛇形轨道28的细长孔28。在壳体部分22和26之间限定了用于接收泡罩包装2的腔30。方便地但非必要地，分发器20在下壳体部分22中包括上壳体部分26，或在它们之间，细长的平行轨道或凹槽，其中一个用附图标记32表示，用于引导泡罩包装2的纵向边缘。

在分发器的一端还设置有按压部件34，该按压部件34从腔30内，从按压脚或按压板36延伸到腔30的外部，通过细长孔28到达按压手柄38。腔30被分成泡罩包装2容纳于其中的第一部分和第二部分，其中当没有泡罩包装2在分发器20中时，挤压部件34可以“停放”在支撑件40上。

如图2清楚所示，细长孔28和由其限定的蛇形轨道在下壳体部分22中依次通过每个孔24。蛇形轨道在转90°之前通过最多两(2)个相邻的孔24。

图3示出了在其已经将其长度的3/4插入分发器20的腔30中的点处的泡罩包装2。从图中可以看出，泡罩6与孔24对齐，进一步可以看出孔24的尺寸设计成允许泡罩4的内容物即片剂10通过。

现在，从图4和图5中可以看出分发器20的运行。在图4中，患者或分发器20的使用者已经使按压部件34沿着蛇形轨道移动总共五次，从而分发泡罩4中的五个中的内容物。当沿着蛇形轨道将按压部件34移动到新位置时，按压板36接合并使泡罩4破裂，从而迫使泡罩4的内容物(即片剂10)通过破裂的铝箔8从泡罩4中出来，并且通过对应于破裂的泡罩4的孔24。例如，参见现在清空破裂的泡罩4′。特别是，由于蛇形轨道在进行90°转弯之前仅通过最多两个孔24，因此每次只能分发一个泡罩24，因此只能分发一个片剂10。这防止了同时多个泡罩发生破裂并且分发多个片剂10，此外它还确保以正确的顺序服用片剂10，这意味着如果例如奇数编号的泡罩(1、3、5、7)包括在早晨服用的片剂，并且如果偶数编号的泡罩(2、4、6、8)包括在晚上服用的片剂，则以错误的顺序服用片剂的风险较小。一旦泡罩包装2的所有泡罩4都已破裂，泡罩包装2就容易从空腔30中抽出，并且将新的泡罩包装插入其中。

在本发明的另一方面，如上所述的HDAC抑制剂，优选丙戊酸、丙戊酸钠或丙戊酸钠半钠，可用于预处理关节炎的方法，其中HDAC抑制剂在CD-20特异性单克隆抗体(例如利妥昔单抗)之前施用于患有关节炎的患者。

可以根据本发明的第一方面配制或者作为根据本发明的第二和第三方面的装置或试剂盒提供HDAC抑制剂。

作为关节炎的预处理，施用HDAC抑制剂提高了用CD-20特异性单克隆抗体治疗关节炎的功效。

实施例1——口服施用不同组合物的多单位肠溶包衣的改良释放制剂后的丙戊酸盐(VPA)血浆浓度的模拟结果。

在根据本发明第一方面的组合物的模拟中，使用丙戊酸作为HDAC抑制剂的实例。模拟由ES Health&Pharmaceutics AB(Uppsala，Sweden)和Hans LennemBioMedical AB(Uppsala，Sweden)公司于2016年进行。

背景

据报道，丙戊酸(VPA)(MW 144.2；log P 2.8，)在口服施用后于胃肠(GI)道中迅速和完全吸收。速释、改良释放和缓释制剂的生物利用度(F)高(接近100％)，表明在肠道和肝脏中首过提出低(Dutta and Zhang-Biopharm.Drug Dispos.25(8)，345-352，2004；Chun等，J.Clin.Pharmaco1.20(1)，30-36，1980；Carrigan等，J.Clin.Pharmacol.30(8)，743-747，1990；Fischer等，Neurology 38(8)，1319-1322，1988)。通过去卷积直至22小时测量VPA的肠吸收，表明VPA沿着胃肠道(包括结肠)的总长度被吸收(Dutta and Zhang，2004)。据报道，VPA易溶于水(50mmg/ml，根据Sigma-Aldrich)。基于这些报道的值，VPA根据生物药物分类系统(BCS)分类为I类化合物(Amidon等，PharmRes.1995 Mar；12(3)：413-20，1995)。

应用模型方法

采用隔室模型结构模拟口服VPA后的血浆浓度曲线，见图6A(Buxton等，ThePharmacological Basis of Therapeutics，12th ed，2011；Teorell，Arch IhtPharmacodyn et Ther 57：205-225，1937)。模型结构允许模拟包括一个速释(IR)组分和一个缓释(ER)组分的制剂。根据禁食或进食状态进行胃排空模拟。在禁食状态下，根据流体的禁食状态转移，胃转运时间设定为15分钟(第一顺序)(等，Eur J PharmSci.2014Jun 16；57：99-1512014)。在进食状态下，材料从胃到肠的转移设定为每小时剂量(零级)的30％-根据食用(咀嚼)标准餐后食糜的胃转运(Olausson等.Diabetes Res ClinPract.2008May；80(2)：231-7，2008)。将两种制剂组分建模为肠溶包衣颗粒，假定与食糜一起运输，药物从所述食糜中释放，从而到达肠隔室。通过小肠和大肠的通过时间设定为20小时(即，表示除了末端结肠之外沿肠发生的VPA的吸收)。基于Dutta and Reed，EpilepsyRes.2007Mar；73(3)：275-83提供的数据，通过一级方法(k_abs＝6h^-1)模拟释放药物的吸收速率。通过一室模型描述全身血浆浓度。从文献中收集描述全身药代动力学(对于70kg人)的参数：Vd＝10.6L，CL＝0.61L/h，F＝100％(Gugler and Unruh，ClinPharmacokinet.1980Jan-Feb；5(1)：67-83，1980)。

在该模拟研究中评估的假设的VPA口服制剂基于IR部分和ER部分。该模拟研究的主要目的是确定分配给两个配方部分的VPA总剂量的比例。通过模拟血浆浓度-时间曲线评估不同比例。本报告中提供的所有模拟均采用配方组分(速释(IR)和缓释(ER))的一级释放动力学，其根据：

kIR＝6h-1(t1/2.释放＝7min)

kER＝0.25h-1(t1/2.释放＝170min)

模型评估

简单评估禁食状态模型的准确性，以报告250mg VPA作为单次和重复(每6小时＝1000mg每天)剂量施用的数据(Dutta and Reed 2007，Hussein等，J ClinPharmacol.1994Jul；34(7)：754-9，1994)，参见图6B和6C。充分描述了重复口服施用后的全身血浆浓度。获得了与单剂量施用相比的轻微低估，可能由全身处置药代动力学(PK)的差异引起(CL＝0.52L/h V＝7.1L)。总之，评估表明该模型运行良好，所采用的系统PK参数是有效的。在模型制剂中用100％IR进行评估。

模拟

模拟了口服施用后70公斤个体中VPA全身暴露于总剂量VPA为60mg/kg/天的施用状态，以每天两次给药方案(2100mg/12h＝～14500μmol/12h)。进行模拟，其中IR组分代表总剂量的100％、75％、50％、12％和0％，ER组分代表每种情况下剩余剂量(0％、25％、50％、88％和100％)。显示对于禁食(图6D)和进食状态(图6E)的两个采用的胃转运时间设置在3天(最多36小时)和14天(最多168小时)连续剂量以及3天治疗(6个剂量)+4天的清洗后的结果。

结论

很明显，VPA具有优异的生物制药性能，可以在包括缓释部分的双重释放制剂中成功配制，其沿着胃肠道(包括结肠)的总长度吸收。

所采用模型的准确性通过复制先前发表的研究的VPA浓度时间曲线的能力来显示。

在进食状态下，预计如果需要1000-600μM的VPA血浆浓度，则在IR/ER-关系为75％/25％的第一剂制剂后最快达到该血浆浓度。

对于模拟剂量方案(60mg/kg/天)，取决于制剂的组成，预测稳态VPA的浓度在1500和2500μM之间波动。减少剂量或延长剂量间隔使得VPA在稳态下的浓度降低，使得它在波动时高于所需的最小血浆浓度，但不会过高地高于所需浓度。

实施例2——丙戊酸钠胶囊

丙戊酸钠胶囊的制造包括一系列连续的单元操作：湿法制粒、挤出、滚圆、干燥、包衣和胶囊填充。每个单元操作如下所述。

湿法制粒

HDAC抑制剂丙戊酸钠通过传统方法如行星搅拌器或高剪切搅拌器与适当质量的纤维素(如微晶或粉末质量)就剂量强度、填充的可重复性和可接受的胶囊尺寸以适当数量的微粒输送必要量的药物进行干混。为了促进实现所需的释放速率，可以向干混合物中加入其他赋形剂，例如乳糖和/或淀粉。然后通过在连续混合下仅加入水或加入含有粘合剂如聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素等的水将干混物转化成湿糊状物。

挤出

通过向糊状物施加压力使由湿法制粒产生的湿糊状物成形为圆柱体，使其流过限定直径的孔口。合适的挤出方法是常规挤出机，如柱塞挤出机或螺杆挤出机等。

滚圆

将由丙戊酸钠/赋形剂混合物组成的圆筒转移到球形器中，所述球形器由底部具有旋转盘的圆筒组成。当底盘高速旋转时，使圆柱体成形为球形微粒。微粒的直径由挤出步骤中使用的孔的直径限定。

干燥

通过滚圆步骤产生的微粒通过常规方法干燥，例如流化床干燥，其中微粒的水分含量通过加热的空气通过微粒床而降低。

包衣

将干燥的微粒分成两个子批次，进一步加工成IR(速释)或ER(缓释)微粒。两个子批次都用薄聚合物层包衣，其中选择聚合物以实现各自所需的释放性能。对于IR微粒，使用适合肠溶包衣的聚合物，例如分散在合适的水性或非水性介质中的市售丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit L100)。对于IR微粒，使用设计为缓慢侵蚀的聚合物，例如也可分散在合适介质中的市售乙基纤维素聚合物(例如Aquacoat ECD)。IR和ER微粒均通过常规方法包衣，例如流化床包衣机，其中将微粒床装入装有一个或多个喷嘴的锥形容器中。通过使加热的空气通过使微粒床流化，并通过雾化聚合物分散体通过所述喷嘴施加连续的包衣层。逐渐形成包衣层直至获得所需的包衣微粒的释放性质。

胶囊填充

将IR和ER微粒以所需的重量分析比例填充到标准硬胶囊中，以获得具有总体目标释放性质的最终剂量单位。

Claims

1.一种药物组合物，包含HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或所述酸和所述盐的混合物，以速释形式和缓释形式提供，其中所述HDAC抑制剂的70-90重量％以所述速释形式提供，所述HDAC抑制剂的其余部分以所述缓释形式提供。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述HDAC抑制剂的75-85重量％，例如75重量％，以所述速释形式提供，所述HDAC抑制剂的其余部分以所述缓释形式提供。

3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述速释形式和所述缓释形式都被配置为在人受试者口服后在通过幽门括约肌后，例如在小肠中，释放所述HDAC抑制剂。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述缓释形式包括肠溶包衣颗粒或肠溶包衣微粒。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣颗粒或肠溶包衣微粒的最大尺寸为500-1000μm，例如600-800或700μm。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述HDAC抑制剂选自由丙戊酸或丙戊酸半钠、丙戊酸钠或丙戊酸镁组成的组。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包含类固醇或其盐，其中所述类固醇选自由泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松组成的组。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述类固醇以所述速释形式提供。

9.一种试剂盒，包含若干个剂量的HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或所述酸和所述盐的混合物，以速释形式和缓释形式提供，其中在所述若干个剂量的至少一个剂量中，所述HDAC抑制剂的70-90重量％以所述速释形式提供，所述HDAC抑制剂的其余部分以所述缓释形式提供。

10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述若干个剂量中的每一个包含根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物。

11.根据权利要求9-10中任一项所述的试剂盒，其中所述若干剂量和每个剂量中以所述缓释形式和以所述速释形式提供的所述HDAC抑制剂的量被配置为在预处理癌症的一个疗程内在依次施用所述试剂盒的所述剂量的人中提供至少维持的所述HDAC抑制剂的所需浓度。

12.一种HDAC抑制剂，其药学上可接受的酸或盐或所述酸和所述盐的混合物，用于预处理癌症的方法，其中所述HDAC抑制剂、其药学上可接受的酸或盐或所述酸和所述盐的混合物以速释形式和缓释形式提供，其中所述HDAC抑制剂的70-90重量％以所述速释形式提供，所述HDAC抑制剂的其余部分以所述缓释形式提供，其中将所述HDAC抑制剂施用于患有癌症的人。

13.根据权利要求12所述的HDAC抑制剂，其中所述HDAC抑制剂被提供为根据权利要求1-8中任一项所述的组合物或被提供为根据权利要求9-11中任一项所述的试剂盒。

14.根据权利要求12-13中任一项所述的HDAC抑制剂，其中所述的人在预处理后用化学疗法和/或免疫疗法治疗。

15.根据权利要求12-14中任一项所述的HDAC抑制剂，其中所述HDAC抑制剂以每天两次或三次施用。

16.根据权利要求12-14中任一项所述的HDAC抑制剂，其中所述HDAC抑制剂以单日剂量施用。

17.根据权利要求12-16中任一项所述的HDAC抑制剂，其中预处理患有癌症的人的所述方法包括至少两个疗程的预处理，并且其中在所述第一个疗程预处理后测定所述HDAC抑制剂的血浆浓度并用于调节在所述第二个疗程预处理中施用于人的所述HDAC抑制剂的总量和/或以所述速释形式和所述缓释形式提供的所述HDAC抑制剂的量。

18.根据权利要求12-17中任一项所述的HDAC抑制剂，其与一种或多种化学治疗的或免疫治疗的组合物组合，用于癌症的组合治疗的方法。

19.根据权利要求18所述的HDAC抑制剂，其与包含单克隆抗体例如利妥昔单抗的免疫治疗的组合物组合。