CN109053526A - 一种（3r，4s）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种（3R，4S）‑4‑甲基吡咯烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法。所述方法为：将(E)‑丁‑2‑烯酸乙酯，溶于二氯甲烷中，加入N‑(甲氧基甲基)(苯基)‑N‑((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，降温，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温，反应结束后得(3S，4S)‑1‑苄基‑4‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸乙酯；将(3S，4S)‑1‑苄基‑4‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸乙酯，加入到乙醇和浓盐酸中，氮气保护，加入氢氧化铅，室温，反应结束后得到(3S，4S)‑4‑甲基吡咯烷‑3‑羧酸乙酯盐酸盐；等共计六个步骤。本发明以(E)‑丁‑2‑烯酸乙酯为原料，经六步反应制备了(3R，4S)‑4‑甲基吡咯烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。为该化合物的合成提供了一种高效方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐及其化学合成方法。
背景技术
氨基甲酸酯类化合物，可用作有机合成试剂及医药中间体，氨基酸的氨基保护基衍生物，用途广泛。吡咯烷作为一个环状的二级胺，具有一级胺的性质和反应。首先，吡咯烷是重要的医药中间体，直接用于许多药物的合成，且处于研究阶段的以吡咯烷作为中间体的药物也很多。因此，对吡咯烷氨基甲酸酯衍生物的合成具有非常重要的意义。
(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐是一种重要的医药中间体，尤其在抗肿瘤、抗精神病、戒毒以及抗病毒类药物的制造中有着大量需求，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的高效化学合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于，从(E)-丁-2-烯酸乙酯为原料出发，经六步反应得到(3R，4S) -4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，其合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将(E)-丁-2-烯酸乙酯，溶于二氯甲烷中，加入N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，降温，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温，反应结束后得(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯；
(B)将(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯，加入到乙醇和盐酸中，氮气保护，加入氢氧化钯碳催化剂，室温，反应结束后得到(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐；
(C)将(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐加入到水中，加入碳酸钾和甲基叔丁基醚，控制温度，滴加氯甲酸苄酯，反应结束后得到(3S，4S)-1- 苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯；
(D)将(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，加入磷酸二氢钾中，加入酶435和甲基叔丁基醚，室温，反应结束得到(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸；
(E)将(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸，溶于叔丁醇中，加入三乙胺和叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌0.5h，控制反应温度，反应结束得到 (3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯；
(F)将(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯，溶于甲醇中，氮气保护，加入钯碳催化剂，反应结束得到(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3- 基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。
进一步的，所述步骤A中，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液时，浓度为4-4.5 M，反应温度为0-10℃。
进一步的，所述步骤B中，所采用盐酸为浓盐酸。
进一步的，所述步骤C中，加入碳酸钾时，反应温度为10℃左右，滴加氯甲酸苄酯时，反应温度为0-10℃。
进一步的，所述步骤D中，加入磷酸二氢钾时，PH为6-8，浓度为0.5-1 M，体系反应温度为20-25℃，反应时间为15-20天。
进一步的，所述步骤E中，反应温度为10–60℃滴加叠氮磷酸二苯酯时。反应温度为0-20℃。
进一步的，所述步骤F中，加入的钯碳催化剂的含量为5％。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以(E)-丁-2-烯酸乙酯为原料，经六步反应合成了(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，提高了收率，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。
具体实施方式
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
(A)(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成：
在5L的四口烧瓶中，将452g(E)-丁-2-烯酸乙酯溶于1.5L的二氯甲烷中，机械搅拌，再将N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基硅烷基)甲基) 甲胺，运用冰盐浴将温度降至10℃以下，慢慢滴加浓度为4.28M的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，滴加完毕后自然升至室温反应过夜。气相色谱法分析原料反应完全，加入1L的二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗一次，干燥浓缩，减压蒸馏，得无色液体(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯910g。收率：93％。
(B)(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成：
在1L的加氢瓶中，将130g(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯溶于500mL乙醇中，磁力搅拌，再加入44mL浓盐酸，氮气保护，加入10g氢氧化钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤除去氢氧化钯碳催化剂，滤液旋干，得油状物(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐714g。收率100％。
(C)(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成：
在5L的反应瓶中，将714g(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐溶于3L水中，运用冰盐浴将温度降至10℃，加入1001g碳酸钾和1L甲基叔丁基醚，控制温度于10℃以下，滴加693g氯甲酸苄酯，室温搅拌反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，分液，甲基叔丁基醚(2x 2L)萃取水相，有机相合并，稀盐酸洗一次，饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，旋干拌样过柱(石油醚: 乙酸乙酯＝6:1)，得淡黄色油状物(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3- 二羧酸酯822g。收率76.5％。
(D)(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成：
在10L的四颈瓶中，加入822g(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3- 二羧酸酯，PH＝7的5L 0.5M磷酸二氢钾，机械搅拌，加入35g酶435和2L 甲基叔丁基醚，室温反应15天，测得生成的目标产物的含量为86％，过滤除去酶，碳酸钾调节PH＝9-10，分液，甲基叔丁基醚(2x 3L)萃取水相。用浓盐酸调碱水相为PH＝2,甲基叔丁基醚(2x 3L)萃取，干燥旋干，得油状物(3R， 4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸221g(放置时间长变为固体)。收率26.8％。
(E)N-(1-环丁基-2-羟甲基乙基)氯丙酰胺的合成：
在5L的四口瓶中，将221g(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3- 羧酸溶于2.5L叔丁醇中，加入127g三乙胺，运用油浴锅控制温度低于20℃滴加叠氮磷酸二苯酯，机械搅拌0.5h，运用油浴锅控制温度为90℃，反应过夜，，浓缩叔丁醇，剩余物倒入2L冰水中，碳酸钾调PH＝8，乙酸乙酯(2x 2L)萃取2次，合并有机相，用一摩尔盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗一遍，浓缩，拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到230g粗品，1.4L石油醚和420mL乙酸乙酯重结晶1次，再用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(800mL)打浆，烘干，得白色固体(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯113g。收率48％。
(F)(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
在1L的加氢瓶中，将113g(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷 -1-羧酸苄酯溶于600mL甲醇中，氮气保护,磁力搅拌,加入4g 5％湿钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤旋干，加入2L甲基叔丁基醚，控制温度为0℃，滴加盐酸乙醚，控制PH＝7，搅拌2h，倒出上清液，加入2L甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，烘干，得白色固体 (3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐39.5g。收率：58.4％。
实施例2
(A)(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成：
在5L的四口烧瓶中，将452g(E)-丁-2-烯酸乙酯溶于1.5L的二氯甲烷中，机械搅拌，再将N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基硅烷基)甲基) 甲胺，运用冰盐浴将温度降至10-15℃，慢慢滴加浓度为4.28M的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，滴加完毕后自然升至室温反应过夜。气相色谱法分析原料反应完全，加入1L的二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗一次，干燥浓缩，减压蒸馏，得无色液体(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯887g。收率：90％。
(B)(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成：
在1L的加氢瓶中，将130g(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯溶于500mL乙醇中，磁力搅拌，再加入44mL浓盐酸，氮气保护，加入8g氢氧化钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤除去氢氧化钯碳催化剂，滤液旋干，得油状物(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐700g。收率98％。
(C)(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成：
在5L的反应瓶中，将714g(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐溶于3L水中，运用冰盐浴将温度降至10℃以下，加入1001g碳酸钾和1L甲基叔丁基醚，控制温度于10℃以上，滴加700g氯甲酸苄酯，室温搅拌反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，分液，甲基叔丁基醚(2x 2L)萃取水相，有机相合并，稀盐酸洗一次，饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，旋干拌样过柱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得淡黄色油状物(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷 -1,3-二羧酸酯800g。收率74.4％。
(D)(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成：
在10L的四颈瓶中，加入822g(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3- 二羧酸酯，PH＝7的5L 0.5M磷酸二氢钾，机械搅拌，加入35g酶435和2L 甲基叔丁基醚，室温反应20天，测得生成的目标产物的含量为86％，过滤除去酶，碳酸钾调节PH＝9，分液，甲基叔丁基醚(2x 3L)萃取水相。用浓盐酸调碱水相为PH＝2,甲基叔丁基醚(2x 3L)萃取，干燥旋干，得油状物(3R，4R) -1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸263g(放置时间长变为固体)。收率31.9％。
(E)N-(1-环丁基-2-羟甲基乙基)氯丙酰胺的合成：
在5L的四口瓶中，将221g(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3- 羧酸溶于2.5L叔丁醇中，加入127g三乙胺，运用油浴锅控制温度低于20℃滴加叠氮磷酸二苯酯，机械搅拌2h，运用油浴锅控制温度为95℃，反应过夜，，浓缩叔丁醇，剩余物倒入2L冰水中，碳酸钾调PH＝8，乙酸乙酯(2x 2L)萃取2次，合并有机相，用一摩尔盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗一遍，浓缩，拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到230g粗品，1.4L石油醚和420mL乙酸乙酯重结晶1次，再用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(800mL)打浆，烘干，得白色固体(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯132g。收率56％。
(F)(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
在1L的加氢瓶中，将113g(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷 -1-羧酸苄酯溶于600mL甲醇中，氮气保护,磁力搅拌,加入3g 5％湿钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤旋干，加入2L甲基叔丁基醚，控制温度为10℃以下，滴加盐酸乙醚，控制PH＝7，搅拌2h，倒出上清液，加入2L甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，烘干，得白色固体(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐33.7g。收率：49.8％。
实施例3
(A)(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯的合成：
在5L的四口烧瓶中，将452g(E)-丁-2-烯酸乙酯溶于1.5L的二氯甲烷中，机械搅拌，再将N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基硅烷基)甲基) 甲胺，运用冰盐浴将温度降至10℃以下，加入浓度为5.0M的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，加入完毕后自然升至室温反应过夜。气相色谱法分析原料反应完全，加入1L的二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗一次，干燥浓缩，减压蒸馏，得无色液体(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯900g。收率：92％。
(B)(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成：
在1L的加氢瓶中，将130g(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯溶于500mL乙醇中，磁力搅拌，再加入60mL浓盐酸，氮气保护，加入10g氢氧化钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤除去氢氧化钯碳催化剂，滤液旋干，得油状物(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐714g。收率98％。
(C)(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成：
在5L的反应瓶中，将714g(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐溶于3L水中，运用冰盐浴将温度降至10℃，加入1001g碳酸钾和2L甲基叔丁基醚，控制温度于10℃以下，滴加693g氯甲酸苄酯，室温搅拌反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，分液，甲基叔丁基醚(2x 2L)萃取水相，有机相合并，稀盐酸洗一次，饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，旋干拌样过柱(石油醚: 乙酸乙酯＝6:1)，得淡黄色油状物(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3- 二羧酸酯843g。收率78.5％。
(D)(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成：
在10L的四颈瓶中，加入822g(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3- 二羧酸酯，PH＝7的5L 0.5M磷酸二氢钾，机械搅拌，加入35g酶435和1L 甲基叔丁基醚，室温反应15天，测得生成的目标产物的含量为86％，过滤除去酶，碳酸钾调节PH＝9-10，分液，甲基叔丁基醚(2x 3L)萃取水相。用浓盐酸调碱水相为PH＝2,甲基叔丁基醚(2x 3L)萃取，干燥旋干，得油状物(3R， 4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸200g(放置时间长变为固体)。收率24.3％。
(E)N-(1-环丁基-2-羟甲基乙基)氯丙酰胺的合成：
在5L的四口瓶中，将221g(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3- 羧酸溶于2.5L叔丁醇中，加入127g三乙胺，运用油浴锅控制温度低于20℃滴加叠氮磷酸二苯酯，机械搅拌1h，运用油浴锅控制温度为85℃，反应过夜，，浓缩叔丁醇，剩余物倒入2L冰水中，碳酸钾调PH＝8，乙酸乙酯(2x 2L)萃取2次，合并有机相，用一摩尔盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗一遍，浓缩，拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到199g粗品，1.4L石油醚和420mL乙酸乙酯重结晶1次，再用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(800mL)打浆，烘干，得白色固体(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯96g。收率40.8％。
(F)(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
在1L的加氢瓶中，将113g(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷 -1-羧酸苄酯溶于400mL甲醇中，氮气保护,磁力搅拌,加入4g 5％湿钯碳催化剂，室温加氢反应过夜，薄层色谱分析原料反应完全，过滤旋干，加入2L甲基叔丁基醚，控制温度为0℃，滴加盐酸乙醚，控制PH＝7，搅拌3h，倒出上清液，加入2L甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，烘干，得白色固体 (3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐41.5g。收率：61.4％。
Claims (7)
1.一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于，从(E)-丁-2-烯酸乙酯为原料出发，经六步反应得到(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，其合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将(E)-丁-2-烯酸乙酯，溶于二氯甲烷中，加入N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，降温，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温，反应结束后得(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯；
(B)将(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯，加入到乙醇和盐酸中，氮气保护，加入氢氧化钯碳催化剂，室温，反应结束后得到(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐；
(C)将(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐加入到水中，加入碳酸钾和甲基叔丁基醚，控制温度，滴加氯甲酸苄酯，反应结束后得到(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯；
(D)将(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，加入磷酸二氢钾中，加入酶435和甲基叔丁基醚，室温，反应结束得到(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸；
(E)将(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸，溶于叔丁醇中，加入三乙胺和叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌0.5h，控制反应温度，反应结束得到(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯；
(F)将(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯，溶于甲醇中，氮气保护，加入钯碳催化剂，反应结束得到(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤A中，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液时，浓度为4-4.5M，反应温度为0-10℃。
3.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐化学合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所采用盐酸为浓盐酸。
4.根据权利要求1所述的(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤C中，加入碳酸钾时，反应温度为10℃左右，滴加氯甲酸苄酯时，反应温度为0-10℃。
5.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤D中，加入磷酸二氢钾时，PH为6-8，浓度为0.5-1M，体系反应温度为20-25℃，反应时间为15-20天。
6.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤E中，滴加叠氮磷酸二苯酯时。反应温度为0-20℃。
7.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤F中，加入的钯碳催化剂的含量为5％。
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