CN109045070A - 一种防治非酒精性脂肪肝病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种防治非酒精性脂肪肝病的组合物,所述组合物由1‑脱氧野尻霉素及有益菌组成,所述有益菌为Akkermansia菌、Lactobacillus菌中的一种或两者的组合。本发明提供的包含1‑脱氧野尻霉素的组合物对非酒精性肝病具有较好的防治效果。动物实验证明,高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病小鼠经本发明组合物给药,能够明显减少肝脏炎症反应(抑制肝脏炎症因子的转录)及非酒精性脂肪肝病的症状,同时葡萄糖耐受水平明显提高,具有降低高血脂作用,另外,有益菌的加入对肠道菌群具有显著有益的调控作用,实验结果显示,1‑脱氧野尻霉素组合物可调节肠道菌群的组成。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,涉及一种含有1-脱氧野尻霉素的组合物及其在防治非酒精性脂肪肝病方面的应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤,包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因,普通成人NAFLD患病率10~30%,其中10~20%为NASH,后者10年内肝硬化发生率高达25%。非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外,还可影响其他慢性肝病的进展,并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此,非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战,遏制非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害任重道远。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足,提供一种防治非酒精性脂肪肝病的组合物。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是:
提供一种防治非酒精性脂肪肝病的组合物,所述组合物由1-脱氧野尻霉素(DNJ)及有益菌组成,所述有益菌为Akkermansia菌、Lactobacillus菌中的一种或两者的组合。
按上述方案,所述组合物组分及质量份为:1-脱氧野尻霉素0.15~4.5份,有益菌2~80份;其中有益菌组分及质量份为:Akkermansia菌2~30份,和/或Lactobacillus杆菌10~50份。
按上述方案,所述Akkermansia菌有效活菌数≥107CFU/g;所述Lactobacillus杆菌有效活菌数≥108CFU/g。
优选的是,所述组合物组分及质量份为:1-脱氧野尻霉素0.45~1.5份,有益菌4~40份;其中有益菌组分及质量份为:Akkermansia菌4~20份,和/或Lactobacillus杆菌10~20份。
本发明还包括将上述组合物制备得到的临床可接受的药物制剂、保健食品或饮料,所述临床可接受的药物制剂或保健食品的剂型可为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、冲剂、散剂、茶剂、软胶囊剂、固体饮料、缓控释制剂等。其可以为将上述组合物根据所制备的药剂剂型需要加入一些助剂,辅料,缓释组分等制备得到相应剂型的药物制剂或保健食品。
按上述方案,所述药物制剂、保健食品或饮料中1-脱氧野尻霉素的使用浓度范围为0.1~400mg/kg体重,优选的使用浓度范围为20~200mg/kg体重。
1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)是一种含氮糖,结构类似降糖药物米格列醇,是一种有效的α-糖苷酶抑制剂,具有显著的降血糖作用。1-脱氧野尻霉素可从桑树、鸭跖草、风信子以及沙参属植物中分离得到,亦可从链霉菌中发酵产生,其中桑树中的DNJ含量最高。目前已有将DNJ作为糖尿病保健产品的应用。而脂肪肝病不同于糖尿病,其病因并不明确,且目前尚无针对性的药物。本发明将1-脱氧野尻霉素与有益菌(Akkermansia菌和/或Lactobacillus菌)组合,具有抑制肝脏炎症及脂肪堆积的功效,对非酒精性肝病具有较好的防治效果。
本发明的有益效果在于:本发明提供的包含1-脱氧野尻霉素的组合物对非酒精性肝病具有较好的防治效果。动物实验证明,高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病小鼠经本发明组合物给药,能够明显减少肝脏炎症反应(抑制肝脏炎症因子的转录)及非酒精性脂肪肝病的症状,同时葡萄糖耐受水平明显提高,具有降低高血脂作用,另外,有益菌的加入对肠道菌群具有显著有益的调控作用,实验结果显示,1-脱氧野尻霉素组合物可调节肠道菌群的组成。
附图说明
图1为采用对比例1制备的1-脱氧野尻霉素单剂及实施例3制备的组合物处理后对肝脏组织进行病理染色(H&E染色)照片。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例中所用Akkermansia菌(美国标准细胞库购买,Akkermansiamuciniphila,编号ATCC-BAA-2869)、Lactobacillus菌(购至中国工业微生物菌种保藏管理中心,Lactobacillus plantarum, Number:55324TM,菌株:BT342);所用1-脱氧野尻霉素提取物从桑叶中提取稀释得到,其中DNJ浓度15%(提取方法与专利CN105294542A相同)。
对比例1
以含有1-脱氧野尻霉素单活性组分的制品作为对比例,其制备步骤如下:取5g 1-脱氧野尻霉素提取物(含0.75g DNJ),加水稀释成浓度1%的水溶液,加入常规的矫味剂或适量的防腐剂等(柠檬酸钠,山梨醇,山梨酸钾等),混合均匀,分装成水剂或口服液等形式,所得制品记为1-脱氧野尻霉素单剂(主要活性成分DNJ浓度为1%)。
实施例1
一种含1-脱氧野尻霉素的组合物,具体制备步骤如下:
取5g 1-脱氧野尻霉素提取物,加入25g Akkermansia菌(107CFU/g),搅拌均匀,冷冻干燥,粉碎,在低温下填装成胶囊颗粒,得到含1-脱氧野尻霉素的组合物(DNJ浓度为1%)。
实施例2
一种含1-脱氧野尻霉素的组合物,具体制备步骤如下:
取5g 1-脱氧野尻霉素提取物,加入16g乳酸杆菌(108CFU/g)干粉,搅拌均匀,冷冻干燥,粉碎,在低温下填装成胶囊颗粒,得到含1-脱氧野尻霉素的组合物(DNJ浓度为1%)。
实施例3
一种含1-脱氧野尻霉素的组合物,具体制备步骤如下:
取5g 1-脱氧野尻霉素提取物,加入15g Akkermansia菌(107CFU/g)及10g乳酸杆菌液(108CFU/g)干粉,搅拌均匀,冷冻干燥,粉碎,在低温下填装成胶囊颗粒,得到含1-脱氧野尻霉素的组合物(DNJ浓度为1%)。
实施例4
测试对比例1所制备的1-脱氧野尻霉素单剂及实施例1-3所制备的含1-脱氧野尻霉素的组合物对高脂饮食诱导的脂肪肝炎的改善的应用,具体实施步骤如下:
(1)取4周龄C57BL/6J小鼠若干,喂食正常标准饲料和无菌饮水,小鼠在新环境中适应1周;
(2)实验开始时,先将C56B/6J小鼠随机分成2组,一组以高脂饮食喂养,另一组用正常饮食喂养,持续2个月后,每一组又分为正常饮食喂养或高脂饮食喂养条件下,添加含同质量的1-脱氧野尻霉素单剂或含1-脱氧野尻霉素的组合物的饮水(单剂或组合物的DNJ的浓度为1%,饮水每日更换,给药剂量相当于20mg/kg/d),及不添加1-脱氧野尻霉素或其组合物的饮水,继续处理2个月;
(3)实验后期对小鼠进行糖耐受测定(对比例1样品测试结果见表1,实施例1-3样品测试结果见表5);
(4)小鼠解剖后,检测血清的血脂水平(表1、表5),对肝脏组织进行病理(苏木素-伊红素)染色(病理染色照片见图1),并且分析肝脏的炎症因子转录情况(测试结果见表2、表6);
(5)收集小鼠的粪便,进行高通量的菌群测序分析,分析菌群的多样性(表3、表7)及物种组成(表4、表8)。
结果表明:本实施例1-3提供的含1-脱氧野尻霉素的组合物相对于1-脱氧野尻霉素单剂有更好的防治效果,表现在(1)明显提高高脂饮食小鼠葡萄糖耐受能力,增强了降血脂效果(2)显著减少肝脏脂肪堆积,更能抑制肝脏炎症因子转录;(3)大幅提高肠道菌群多样性,促进肠道中有益菌Akkermansia及Lactobacillus等菌的含量增加。
表1.采用对比例1制备的1-脱氧野尻霉素单剂处理对小鼠糖耐受影响
*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05,**P<0.01);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05,##P<0.01)。
表2.测试采用对比例1的1-脱氧野尻霉素单剂处理后小鼠体内肝脏炎症因子转录情况
注:表中表达值为相对于内参β-actin的倍数变化,*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05,**P<0.01);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05,##P<0.01)。
表3.测试采用对比例1的1-脱氧野尻霉素单剂处理后小鼠体内菌群多样性
*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05)。
表4.采用对比例1制备的1-脱氧野尻霉素单剂处理后小鼠粪便中细菌组成
*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05)。
表5.采用实施例3制备的组合物处理对小鼠糖耐受影响
*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05,**P<0.01);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05,##P<0.01)。
表6.测试采用实施例3的组合物处理后小鼠体内肝脏炎症因子转录情况
表格中表达值为相对于内参β-actin的倍数变化,*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05,**P<0.01);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05,##P<0.01)。
表7.测试采用实施例3的组合物处理后小鼠体内菌群多样性
*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05)。
表8.采用实施例3制备的含1-脱氧野尻霉素组合物处理后小鼠粪便中细菌组成
*代表高脂饮食组与正常饮食组相比具有显著差异(*P<0.05);
#代表高脂饮食+DNJ处理组与高脂饮食组相比具有显著差异(#P<0.05)。
如图1所示为采用对比例1制备的1-脱氧野尻霉素单剂及实施例3制备的组合物处理后对肝脏组织进行病理染色照片,并与未处理的情况进行对比,其中a为小鼠正常饮食条件下的肝脏组织病理染色照片,b为小鼠高脂饮食喂养4个月后肝脏组织病理染色照片,c为小鼠正常饮食条件下,采用对比例1制备的1-脱氧野尻霉素单剂处理2个月后肝脏组织病理染色照片,d为小鼠高脂饮食喂养2个月,并在高脂饮食喂养条件下采用对比例1制备的1-脱氧野尻霉素单剂处理2个月后的肝脏组织病理染色照片,e为小鼠正常饮食条件下,采用实施例3制备的组合物处理2个月后肝脏组织病理染色照片,f为小鼠高脂饮食喂养2个月,并在高脂饮食喂养条件下采用实施例3制备的组合物处理2个月后的肝脏组织病理染色照片,可见高脂饮食后小鼠肝脏组织中空泡明显增多(b),表示肝脏组织中脂肪堆积的量明显增加,1-脱氧野尻霉素单剂处理后空泡显著减少(d),而经过组合物处理后,肝脏的空泡水平已经接近正常饮食小鼠了(f)。图1中c和e说明两种药物处理对正常小鼠的肝脏无明显影响。
由以上测试结果可知,小鼠经高脂饮食处理后,小鼠的糖耐受水平显著降低(表1、表5),甘油三酯及总胆固醇水平大幅提高(表1、表5),肝脏组织出现明显的炎症反应(表2、表6),出现较多的脂肪空泡(图1中b),高通量测序结果显示高脂饮食组的小鼠出现肠道菌群紊乱,多种指标显示肠道菌群多样性下降(表3、表7),而有益菌Akkermansia及Lactobacillus等菌含量降低(表4、表8),经过2个月的1-脱氧野尻霉素单剂或含1-脱氧野尻霉素的组合物的饮水处理,通过肝脏组织染色和肝脏炎症因子转录等结果可以看出,高脂饮食小鼠的脂肪肝病等症状得到不同程度地恢复,采用含1-脱氧野尻霉素的组合物处理后,高脂饮食小鼠的脂肪肝病等症状恢复明显,而肠道菌群的紊乱也得到显著逆转,上述结果表明,含1-脱氧野尻霉素的组合物可显著改善脂肪肝病的症状,促进疾病的康复。
Claims (7)
1.一种防治非酒精性脂肪肝病的组合物,其特征在于,所述组合物由1-脱氧野尻霉素及有益菌组成,所述有益菌为Akkermansia菌、Lactobacillus菌中的一种或两者的组合。
2.根据权利要求1所述的防治非酒精性脂肪肝病的组合物,其特征在于,所述组合物组分及质量份为:1-脱氧野尻霉素0.15~4.5份,有益菌2~80份;其中有益菌组分及质量份为:Akkermansia菌2~30份,和/或Lactobacillus杆菌10~50份。
3.根据权利要求2所述的防治非酒精性脂肪肝病的组合物,其特征在于,所述Akkermansia菌有效活菌数≥107CFU/g;所述Lactobacillus杆菌有效活菌数≥108CFU/g。
4.根据权利要求2所述的防治非酒精性脂肪肝病的组合物,其特征在于,所述组合物组分及质量份为:1-脱氧野尻霉素0.45~1.5份,有益菌4~40份;其中有益菌组分及质量份为:Akkermansia菌4~20份,和/或Lactobacillus杆菌10~20份。
5.一种根据权利要求1所述的防治非酒精性脂肪肝病的组合物制备得到的临床可接受的药物制剂、保健食品或饮料,其特征在于,所述临床可接受的药物制剂或保健食品的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、冲剂、散剂、茶剂、软胶囊剂、固体饮料、缓控释制剂,将所述组合物根据所制备的药剂剂型需要加入助剂制备得到相应剂型的药物制剂或保健食品。
6.根据权利要求5所述的药物制剂、保健食品或饮料,其特征在于,所述药物制剂、保健食品或饮料中1-脱氧野尻霉素的使用浓度范围为0.1~400mg/kg体重。
7.根据权利要求6所述的药物制剂、保健食品或饮料,其特征在于,所述药物制剂、保健食品或饮料中1-脱氧野尻霉素的使用浓度范围为20~200mg/kg体重。
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