CN109020905A - 两种环丙唑醇的多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了环丙唑醇的多晶型物、其应用和制备方法，具体地，本发明涉及2‑(4氯苯基)‑3‑环丙基‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丁‑2‑醇的多晶型物、制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明属于农药化学领域，具体地说，本发明涉及环丙唑醇的多晶型物、其应用和制备方法。
背景技术
环丙唑醇(式I化合物)，化学名2-(4氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。该化合物是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病。环丙唑醇具有高效、低毒、广谱性等特点。
同一种化合物，晶型不同，其溶解度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同。而这些理化性质对该化合物的应用会产生一定的影响。根据原始化合物专利US4664696A中的制备方法，制备出的晶体形式命名为晶型A，晶型A存在溶解度低的情况。
因此，本领域亟需研发式I化合物的多晶型物，要求制备方法简单、热稳定性好、吸湿性低、溶解性高、可规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环丙唑醇的多晶型及其制备方法。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物的晶体，
在另一优选例中，所述晶体选自下组：晶型B和晶型C。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5±0.2°、9.1±0.2°、13.0±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、29.2±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0±0.2°、9.7±0.2°、13.5±0.2°、18.8±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、24.7±0.2°、24.9±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°、30.0±0.2°、30.8±0.2°、33.0±0.2°、34.9±0.2°、35.3±0.2°、38.0±0.2°、39.3±0.2°、43.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型B的TGA图基本如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型B的DSC图在101-109℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型B的DSC图基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶型B纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4±0.2°、9.0±0.2°、11.0±0.2°、12.9±0.2°、15.6±0.2°、18.0±0.2°、21.2±0.2°、24.1±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱可进一步包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.2±0.2°、9.5±0.2°、19.1±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°、28.4±0.2°、28.9±0.2°、30.0±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°、33.4±0.2°、40.1±0.2°、43.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图12所表征。
在另一优选例中，所述晶型C的TGA图基本如图14所表征。
在另一优选例中，所述晶型C的DSC图在103-109℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型C的DSC图基本如图13所表征。
在另一优选例中，所述晶型C纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
本发明的第二方面，提供一种农药组合物，所述组合物包含：(a)如本发明第一方面所述的晶体，以及(b)农药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供一种制备本发明第一方面所述晶型B的方法，包括步骤：
(i)提供一式I化合物在第一溶剂的第一溶液；
(ii)向上述的第一溶液中加入第二溶剂，形成第二溶液，并对第二溶液进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述晶型B。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：硝基甲烷、2,2,2-三氟乙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述的第二溶剂为反溶剂。
在另一优选例中，所述的第二溶剂为正庚烷。
在另一优选例中，在步骤(i)中，所述式I化合物选自下组：无定形化合物、晶型A、晶型B、晶型C、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(i)中，所述式I化合物与所述第一溶剂的用量比为(5-500)mg:(0.1-10)ml，较佳地为(10-200)mg:(0.2-5)ml，更佳地为(20-100)mg:(0.5-2)ml。
在另一优选例中，在步骤(ii)中，所述第一溶剂与所述第二溶剂的用量比为1:2-10，较佳地为1:3-8，更佳地为1:4-6。
在另一优选例中，在步骤(ii)之后，所述方法还包括：(iii)从上一步骤的所述溶液中分离所述的晶型B。
在另一优选例中，在步骤(iii)之后，所述方法还包括：(iv)对所述分离的晶型B进行干燥。
本发明的第四方面，提供一种制备本发明第一方面所述晶型C的方法，包括步骤：
(i)提供一式I化合物在第一溶剂的第一溶液；
(ii)向上述的第一溶液中加入第二溶剂，形成第二溶液，并对第二溶液进行析晶处理，从而形成本发明第一方面所述晶型C。
在另一优选例中，所述的第一溶剂为2-丁酮。
在另一优选例中，所述的第二溶剂为反溶剂。
在另一优选例中，所述的第二溶剂为正己烷。
在另一优选例中，在步骤(i)中，所述式I化合物选自下组：无定形化合物、晶型A、晶型B、晶型C、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(i)中，所述式I化合物与所述第一溶剂的用量比为(5-500)mg:(0.05-5)ml，较佳地为(10-200)mg:(0.1-2.5)ml，更佳地为(20-100)mg:(0.2-1)ml。
在另一优选例中，在步骤(ii)中，所述第一溶剂与所述第二溶剂的用量比为1:2-10，较佳地为1:3-8，更佳地为1:4-6。
在另一优选例中，在步骤(ii)之后，所述方法还包括：(iii)从上一步骤的所述溶液中分离所述的晶型C。
在另一优选例中，在步骤(iii)之后，所述方法还包括：(iv)对所述分离的晶型C进行干燥。
本发明的第五方面，提供一种本发明第一方面所述晶体或本发明第二方面所述农药组合物的用途，用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
在另一优选例中，所述的预防或控制为在农业、林业或园艺上预防或控制病害。
在另一优选例中，所述的病害选自下组的植物病害：谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病、或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了晶型B环丙唑醇的XRPD图谱。
图2显示了晶型B环丙唑醇的DSC图。
图3显示了晶型B环丙唑醇的TGA图。
图4显示了晶型B分子立体结构投影图。
图5显示了晶型B晶胞堆积投影图。
图6显示了晶型B五天高温稳定性XRPD图谱。
图7显示了晶型B十天高温稳定性XRPD图谱。
图8显示了晶型B五天高湿稳定性XRPD图谱。
图9显示了晶型B十天高湿稳定性XRPD图谱。
图10显示了晶型B五天光照稳定性XRPD图谱。
图11显示了晶型B十天光照稳定性XRPD图谱。
图12显示了晶型C环丙唑醇的XRPD图谱。
图13显示了晶型C环丙唑醇的DSC图。
图14显示了晶型C环丙唑醇的TGA图。
图15显示了晶型C五天高温稳定性XRPD图谱。
图16显示了晶型C十天高温稳定性XRPD图谱。
图17显示了晶型C五天高湿稳定性XRPD图谱。
图18显示了晶型C十天高湿稳定性XRPD图谱。
图19显示了晶型C五天光照稳定性XRPD图谱。
图20显示了晶型C十天光照稳定性XRPD图谱。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现环丙唑醇的多晶型物、其应用和制备方法。所述多晶型物纯度高，具有良好的热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度方面优于现有的环丙唑醇。适合用于制备抑制有害微生物的农药组合物，从而对谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病等病害有更好的防效。此外，本发明的多晶型物制备方法简单，适合大规模工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、….)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”等范围。
式I化合物
环丙唑醇(式I化合物)，化学名2-(4氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。该化合物是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病。环丙唑醇具有高效、低毒、广谱性等特点。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
本发明的晶体，包括选自下组的晶型：晶型B和晶型C。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的反溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。药物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易的与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。
水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。
农药组合物
本发明所述农药组合物中的“活性成分”或“活性化合物”是指本发明所述的式I化合物，尤其是以本发明晶型存在的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”或“活性化合物”和农药组合物可用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
制备方法
制备环丙唑醇晶型B、C的方法，其特征在于使用了常温挥发这种易于快速大量工业化生产的方法。
用途
本发明提供了晶型B和C及其农药组合物的用途，所述晶型高效广谱，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的化合物晶型B和C均具有良好的热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度方面优于现有的环丙唑醇。
(2)本发明的化合物晶型B和C制备方法简单，适合大规模工业化生产。
(3)本发明的化合物晶型B和C可以用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指4℃-25℃，较佳地15-25℃。
测试方法：
XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Rigaku Ultima IV，靶：Cu-Kα(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
TGA(热重分析)方法：仪器型号：TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min
DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：TA Q2000，采用N2气氛，升温速度为10℃/min
实施例1.晶型A的制备
晶型A的制备方法参考专利US4664696A中的制备方法。
所得晶型A的X射线粉末衍射图谱至少在2θ值大约为6.9±0.2°、13.5±0.2°、14.6±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、29.2±0.2°处有衍射峰，进一步可包括位于7.9±0.2°、9.9±0.2°、13.1±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、21.1±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、25.1±0.2°、25.6±0.2°、26.2±0.2°、27.2±0.2°、28.0±0.2°、28.3±0.2°、30.1±0.2°、30.3±0.2°、30.7±0.2°、31.8±0.2°、32.3±0.2°、33.6±0.2°、35.1±0.2°、37.1±0.2°处的衍射峰。
实施例2.晶型B环丙唑醇的制备
2.1称取50mg式I化合物于容器中，加入1ml硝基甲烷溶解，再加入5ml的正庚烷，静置挥发、真空干燥后得到晶型B环丙唑醇。
2.2称取50mg式I化合物于容器中，加入0.5ml 2,2,2-三氟乙醇溶解，再加入2.5ml的正庚烷，静置挥发、真空干燥后得到晶型B环丙唑醇。
所得晶型B是多晶型，其XRD图谱基本如图1所示，衍射角数据基本如下表1所示。
表1 晶型B的XRD数据
晶型B的DSC图谱基本如图2所示，其中吸热峰对应熔融分解过程，在101-109℃范围内具有吸热峰。
晶型B的TGA图谱基本如图3所示，在分解前基本无失重。
此外，还获得了实施例2中晶型B的做单晶X射线衍射(SXRD)结构，如图4、图5所示，其参数如下：
表2 晶型B的单晶X射线衍射参数
实施例3.晶型B环丙唑醇稳定性考察
3.1高温稳定性
将实施例2中的晶型B环丙唑醇样品置于60±2℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。如图6、图7所示，结果表明，此条件下晶型B样品稳定。
3.2高湿稳定性
将实施例2中的晶型B环丙唑醇样品置于90±5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对湿度的晶型稳定性。如图8、图9所示，结果表明，此条件下晶型B样品稳定。
3.3光照稳定性
将实施例2中的晶型B环丙唑醇样品置于4500±500 lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对光照的晶型稳定性。如图10、图11所示，结果表明，此条件下晶型B样品稳定。
实施例4.晶型A和晶型B的溶解度比较
称取过量晶型A和晶型B悬浮于甲醇中，震荡24h后，使用UPLC测试溶解度，测试结果如下表3所示：
表3 晶型B和晶型A的溶解度
| 晶型 | 溶解度(mg/ml) |
| 晶型A | 200 |
| 晶型B | 226 |
实施例5.晶型C环丙唑醇的制备
称取50mg式I化合物于样品瓶中，加入0.5ml 2-丁酮溶解，再加入2.5ml的正己烷，静置挥发、真空干燥后得到晶型C环丙唑醇。
所得晶型C是多晶型，其XRD图谱基本如图12所示，衍射峰数据基本如下表4所示。
表4 晶型C的XRD数据
晶型C的DSC图谱基本如图13所示，其中吸热峰对应熔融分解过程，在103-109℃范围内具有吸热峰。
晶型C的TGA图谱基本如图14所示，在分解前基本无失重。
实施例6.晶型C环丙唑醇稳定性考察
6.1高温稳定性
将实施例5中的晶型C环丙唑醇样品置于60±2℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。如图15、图16所示，结果表明，此条件下晶型C样品稳定。
6.2高湿稳定性
将实施例5中的晶型C环丙唑醇样品置于90±5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对湿度的晶型稳定性。如图17、图18所示，结果表明，此条件下晶型C样品稳定。
6.3光照稳定性
将实施例5中的晶型C环丙唑醇样品置于4500±500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对光照的晶型稳定性。如图19、图20所示，结果表明，此条件下晶型C样品稳定。
实施例7.晶型A和晶型C的溶解度比较
称取过量晶型A和晶型C悬浮于甲醇中，震荡24h后，使用UPLC测试溶解度，测试结果如下：
表5 晶型C和晶型A的溶解度
| 晶型 | 溶解度(mg/ml) |
| 晶型A | 200 |
| 晶型C | 222 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物的晶体，
2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体选自下组：晶型B和晶型C。
3.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5±0.2°、9.1±0.2°、13.0±0.2°、16.4±0.2°、18.1±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、29.2±0.2°。
4.如权利要求3所述的晶体，其特征在于，所述晶型B还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征；和/或
(2)所述晶型B的TGA图基本如图3所表征；和/或
(3)所述晶型B的DSC图在101-109℃范围内具有吸热峰；和/或
(4)所述晶型B的DSC图基本如图2所表征；和/或
(5)所述晶型B纯度大于95％。
5.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4±0.2°、9.0±0.2°、11.0±0.2°、12.9±0.2°、15.6±0.2°、18.0±0.2°、21.2±0.2°、24.1±0.2°。
6.如权利要求5所述的晶体，其特征在于，所述晶型C还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图12所表征；和/或
(2)所述晶型C的TGA图基本如图14所表征；和/或
(3)所述晶型C的DSC图在103-109℃范围内具有吸热峰；和/或
(4)所述晶型C的DSC图基本如图13所表征；和/或
(5)所述晶型C纯度大于95％。
7.一种农药组合物，所述组合物包含：
(a)如权利要求1-6中任一所述的晶体，以及(b)农药学上可接受的载体。
8.一种制备权利要求1所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型B，并且所述方法包括步骤：
(i)提供一式I化合物在第一溶剂的第一溶液；
(ii)向上述的第一溶液中加入第二溶剂，形成第二溶液，并对第二溶液进行析晶处理，从而形成权利要求3所述的晶体，即晶型B。
9.一种制备权利要求1所述晶体的方法，其中所述晶体为晶型C，并且所述方法包括步骤：
(i)提供一式I化合物在第一溶剂的第一溶液；
(ii)向上述的第一溶液中加入第二溶剂，形成第二溶液，并对第二溶液进行析晶处理，从而形成权利要求5所述的晶体，即晶型C。
10.一种权利要求1所述的晶体或权利要求7所述的农药组合物的用途，用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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