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CN108929903B - 用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒 - Google Patents

用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒 Download PDF

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CN108929903B CN201810369230.3A CN201810369230A CN108929903B CN 108929903 B CN108929903 B CN 108929903B CN 201810369230 A CN201810369230 A CN 201810369230A CN 108929903 B CN108929903 B CN 108929903B
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Dongguan Fifth People's Hospital (dongguan Taiping People's Hospital)
Guangdong Medical University
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Abstract

本发明公开了用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒。本发明发现了与慢性牙周炎诊断及中重度病程分类相关的分子标志物，包括p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA、EBI3mRNA，并且定量检测分子标志物及其组合，可用于诊断慢性牙周炎，故有望将上述标志物用于制备慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价试剂盒中。

Description

用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒
技术领域
本发明属于分子生物学领域，更具体地，涉及慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒。
背景技术
牙周炎是牙周细菌感染，导致牙周附着组织和牙槽骨破坏，而引起的慢性非特异性感染性疾病。目前在世界各地范围内牙周炎均有较高的发病率和患病率，全世界5～20％成年人患有重度牙周炎，而儿童及未成年人牙周炎类型多样，主要以侵袭性牙周炎，慢性牙周炎(Chronic periodontitis，CP)及各种系统性疾病并发的牙周炎为主。牙周炎危害极大，导致牙周组织炎症、牙周袋形成，进行性附着丧失和牙槽骨质吸收，最终发生牙齿松动导致牙拔除。
目前临床上对牙周炎严重程度的评价指标主要有：牙周探诊深度(PD)、龈沟出血指数(SBI)和X线等，然而这些指标均只能代表单一病变的最终结果，并不能及时准确地表明牙周炎的发生、发展变化。在牙周炎的发生、发展过程中，除细菌微生物感染外，宿主的免疫调节作用也尤为重要，尤其是细胞因子参与的免疫调节作用。细胞因子是由活化的免疫细胞或其它细胞分泌的有生物学活性的蛋白质，通过与靶细胞受体结合后，激活细胞信号通路，从而调节细胞生理功能，介导炎症反应，参与免疫应答和组织修复等。因此，细胞因子在促进牙龈组织炎症，加速牙周结缔组织的破坏和牙槽骨的吸收中具有重要作用。所以，寻找有效的、重要的牙周炎发生发展相关细胞因子是阐述牙周炎发病机理，研究早期诊断和治疗靶点亟需解决的重要课题。
发明内容
本发明的目的在于提供用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒。
本发明所采取的技术方案是：
用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物，所述标志物包括p19、p40、p35、EBI3中至少一种，所述标志物包括标志物的DNA、mRNA或编码的蛋白质。
优选的，所述标志物由p19mRNA、p35mRNA、EBI3mRNA和/或p40mRNA构成。
优选的，p19mRNA相对表达量≥0.9，p35mRNA相对表达量≥0.8，EBI3mRNA相对表达量≥2.0，和/或p40mRNA相对表达量≥0.9，则判定为慢性牙周炎阳性。
优选的，标志物在离体的外周血、牙龈组织或龈沟液中检测。
能够定量检测标志物的试剂在制备慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价试剂盒中的应用，所述标志物包括p19、p40、p35、EBI3中至少一种，所述标志物包括标志物的DNA、mRNA或编码的蛋白质。
优选的，所述标志物由p19mRNA、p35mRNA、EBI3mRNA和/或p40mRNA构成。
进一步优选的，p19mRNA相对表达量≥0.9，p35mRNA相对表达量≥0.8，EBI3mRNA相对表达量≥2.0，和/或p40mRNA相对表达量≥0.9，则判定为慢性牙周炎阳性。
优选的，能够定量检测标志物的试剂可选自引物、抗体或芯片。
进一步优选的，定量检测标志物的引物为：
定量检测P19mRNA的引物对：
F：5’-CAGCGCCCCCTTCTCCGTTC-3’；
R：5’-CTCAGGCCACGCAGCTGCTT-3’；
定量检测P40mRNA的引物对：
F：5’-GAAGTACACAGTGGAGTGTCAGG-3’；
R：5’-GGTTTGATGATGTCCCTGATGAAG-3’；
定量检测P35mRNA的引物对：
F：5’-ACACCAAGCCCAGGAATGTTC-3’；
R：5’-TGGCCTTCTGAAGCGTGTTG-3’；
定量检测EBI3mRNA的引物对：
F：5’-AGAGCACATCATCAAGCCCGAC-3’；
R：5’-TCCCTGACGCTTGTAAGCGCATC-3’。
优选的，标志物在离体的外周血、牙龈组织或龈沟液中检测。
本发明的有益效果是：
本发明发现了与慢性牙周炎诊断及中重度病程分类相关的分子标志物，包括p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA、EBI3mRNA，并且定量检测分子标志物及其组合，可用于诊断慢性牙周炎，故有望将上述标志物用于制备慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价试剂盒中。
附图说明
图1是慢性牙周炎患者(CP)和健康志愿者(HV)牙龈组织中细胞因子亚基mRNA相对表达量，图中，A：p19基因；B：p40基因；C：p35基因；D：EBI3基因；
图2是中度(moderate)和重度(severe)慢性牙周炎患者(CP)牙龈组织中细胞因子亚基mRNA相对表达量，图中，A：p19基因；B：p40基因；C：p35基因；D：EBI3基因。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
本发明未注明具体条件的实验方法，按照常规条件操作或按照制造厂商所建议的条件；实施例中为注明具体来源的试剂均为常规市售产品；本发明的组织来源由暨南大学附属东莞医院和广东医科大学附属龙华中心医院提供。
实施例1、慢性牙周炎患者的p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA、EBI3mRNA相对表达量显著高于健康志愿者
组织来源：口腔科或住院部牙周炎患者拔除的无保留价值牙周围的牙龈组织30例牙周炎患者组(其中，重度慢性牙周炎13例，中度慢性牙周炎17例，中度牙周炎拔除的患牙为种植或修复需要而拔除)，30例阻生牙拔除患者的正常牙龈组织为健康志愿者组，牙周炎患者组与健康志愿者组在性别、年龄、白细胞含量、抗牙龈卟啉单胞菌的IgG抗体含量上无显著差异。
Real-time PCR检测慢性牙周炎患者牙龈组织和健康志愿者牙龈组织中p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA和EBI3mRNA相对表达量，具体步骤如下：
1、RNA的提取
利用试剂盒从组织中提取RNA，用手术刀切取组织或冰冻组织，用手术刀刀尖划碎组织成浆状，再转移到一个1.5mL的EP管中；1.5mL的EP管中加入20μL蛋白酶K贮存液，再加入180μL 56℃的Buffer AT，在漩涡振荡器上振荡数秒；放在56℃水浴箱中10min，期间不断间隔漩涡振荡数次；随后200μL Buffer SL加入水浴后的EP管中，振荡15s使其混匀；离心管置于70℃的水浴箱中水浴10min；吸取200μL无水乙醇加入EP管中，混合均匀；吸取混合后的溶液加入到核酸纯化柱中，放入离心机，12000rpm离心30秒；弃管中的滤液，将核酸纯化柱放回到试剂盒中原有的2mL离心管中，再加入500μL Buffer WA，放入离心机，12000rpm离心30秒；同样，丢弃离心管中离心后的滤液，再将600μL Buffer WB加入核酸纯化柱中，盖上管盖，12000rpm离心30秒；重复操作一次；最后，将核酸纯化柱置于一个洁净的1.5mL离心管中，加入100～200μL56℃温育的Buffer TE,盖上管盖，室温静置1分钟，12000rpm离心30s；弃纯化柱，洗脱的RNA储存于-20℃备用，保存时间不要超过1周；吸取1μL样品RNA溶液，于微量核酸蛋白分析仪Merinton SM4000分光光度计测定260nm及280nm的吸光度，得到RNA浓度及质量。
2、逆转录及Real-time PCR
对提取的RNA样品进行逆转录，操作步骤参照TaKaRa公司Prime ScriptTM reagentKit试剂盒说明书进行，获得cDNA；以cDNA为模板，按照SYBR Premix EX TaqTM(TliRNaseHPluse)试剂盒说明书Real-time PCR，分别检测P19、P40、P35、EBI3基因及内参GAPDH，所设计的特异性引物序列如下表1所示。
表1、Real-time PCR基因特异性引物序列
Figure BDA0001638069890000041
按两步法程序上机(Light Cycler 96)：Stage1:95℃30sec；1Cycle；Stage2:95℃5sec；60℃20sec40 Cycles；Stage3:95℃10sec；65℃20sec；95℃1sec 1Cycle。
反应结束后使用LC96软件对实验数据进行分析，Real-time PCR数据分析采用比较Cq值(即Ct值)法，算出目标基因的相对表达量。
结果分析：如图1所示，慢性牙周炎患者牙龈组织p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA和EBI3mRNA相对表达量均显著高于健康志愿者牙龈组织(P<0.05)，可见p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA和EBI3mRNA可作为慢性牙周炎诊断的标志物。
实施例2、重度慢性牙周炎患者的p40mRNA和EBI3mRNA相对表达量显著高于中度慢性牙周炎患者
根据牙周炎累及牙齿的严重程度，可以将慢性牙周炎分为轻、中和重度，为了探究标志物对慢性牙周炎病程的影响，对实施例1的检测结果进一步分析，中度和重度慢性牙周炎患者牙龈组织中p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA和EBI3mRNA相对表达量如图2所示：重度CP患者牙龈组织p40mRNA和EBI3mRNA相对表达量均显著高于中度CP患者(P<0.05)；重度CP患者牙龈组织p19mRNA和p35mRNA相对表达量均较中度CP患者高，但无统计学差异(P＞0.05)；可见p40mRNA和EBI3mRNA可作为慢性牙周炎病程诊断的标志物，特别是用于区分重度和中度慢性牙周炎。
实施例3、多种标志物用于慢性牙周炎的诊断
根据以上发现，收集50份慢性牙周炎患者牙龈组织和50份健康志愿者牙龈组织，利用实施例1的Real-time PCR引物和方法检测p19mRNA、p40mRNA、p35mRNA和EBI3mRNA相对表达量(GAPDH为内参)，对检测结果进行单项指标诊断分析和多项指标组合诊断分析，以评价诊断准确性；其中，判定为慢性牙周炎的各指标标准为：p19mRNA相对表达量≥0.9，p40mRNA相对表达量≥0.9，p35mRNA相对表达量≥0.8，EBI3mRNA相对表达量≥2.0，准确率＝指标检测样本的正确数/总检测数，结果如下表2所示，可见，本发明标志物作为组合指标能够一定程度提高检测准确性，并且有望应用于制备慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的试剂盒。
表2、标志物用于慢性牙周炎的诊断准确性
Figure BDA0001638069890000051
SEQUENCE LISTING
<110> 东莞市第五人民医院(东莞市太平人民医院)
广东医科大学
<120> 用于慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价的标志物及试剂盒
<130>
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 1
cagcgccccc ttctccgttc 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 2
ctcaggccac gcagctgctt 20
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 3
gaagtacaca gtggagtgtc agg 23
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 4
ggtttgatga tgtccctgat gaag 24
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 5
acaccaagcc caggaatgtt c 21
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 6
tggccttctg aagcgtgttg 20
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 7
agagcacatc atcaagcccg ac 22
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 8
tccctgacgc ttgtaagcgc atc 23
<210> 9
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 9
cggagtcaac ggatttggtc gtat 24
<210> 10
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 10
agccttctcc atggtggtga agac 24

Claims (5)

1.能够定量检测标志物的试剂在制备慢性牙周炎筛查、诊断、疗效评价试剂盒中的应用，其特征在于，所述标志物由p19 mRNA、p35 mRNA及EBI3 mRNA构成。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，当p19 mRNA相对表达量≥0.9，p35 mRNA相对表达量≥0.8，EBI3 mRNA相对表达量≥2.0，则判定为慢性牙周炎阳性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，能够定量检测标志物的试剂选自引物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，
定量检测P19 mRNA的引物对：
F：5’-CAGCGCCCCCTTCTCCGTTC-3’；
R：5’-CTCAGGCCACGCAGCTGCTT-3’；
定量检测P35 mRNA的引物对：
F：5’-ACACCAAGCCCAGGAATGTTC-3’；
R：5’-TGGCCTTCTGAAGCGTGTTG-3’；
定量检测EBI3 mRNA的引物对：
F：5’-AGAGCACATCATCAAGCCCGAC-3’；
R：5’-TCCCTGACGCTTGTAAGCGCATC-3’。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，标志物在离体的外周血、牙龈组织或龈沟液中检测。
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