CN108883074A - 含有他达拉非和坦索罗辛并具有改善的稳定性和溶出率的复合胶囊制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的一个方面提供：含有他达拉非或其药学上可接受的盐和坦索罗辛或其药学上可接受的盐的复合胶囊制剂，其中所述复合胶囊制剂在其表面上包含膜包衣层，所述膜包衣层包含作为膜包衣材料的聚乙烯醇(PVA)或包含PVA的共聚物；及其制备方法。

Description

含有他达拉非和坦索罗辛并具有改善的稳定性和溶出率的复 合胶囊制剂

技术领域

本公开涉及包含他达拉非和坦索罗辛的胶囊复合制剂，更具体地，涉及包含他达拉非和坦索罗辛的胶囊复合制剂，其可以表现出他达拉非和坦索罗辛的充分的溶出率以及改善的稳定性。

背景技术

他达拉非是属于磷酸二酯酶5(PDE 5)抑制剂例如西地那非和伐地那非的物质。他达拉非的半衰期是西地那非或伐地那非的3倍或更长。他达拉非最初由ICOS Corporation开发。Cialis^TM(其为含有他达拉非的勃起功能障碍治疗剂)和Adcirca^TM(其为肺动脉高压治疗剂)目前由Eli Lilly and Company在市场上销售。Cialis于2011年被FDA批准用于治疗良性前列腺增生。此外，西地那非只能在必要时给药，因此，对于每日服用前列腺增生症的患者，其安全性尚未得到证实。相反，他达拉非(Cialis)可以每日一次以5mg的剂量给药，因此，它可以适当地每日服用用于治疗前列腺增生或与另一种每日服用的前列腺增生的治疗剂一起服用。

坦索罗辛是一种α1a阻滞剂，其有效治疗良性前列腺增生症、慢性前列腺炎和慢性腹痛。此外，通过阻断α1a，坦索罗辛还可通过骨骼肌松弛机制有效治疗尿石症。坦索罗辛由Yamanouchi Phannaceutical Co.，Ltd.于1996年开发，并且已知含有盐酸坦索罗辛的各种产品。

勃起功能障碍和良性前列腺增生可以单独发生，彼此独立。然而，同一患者可能出现勃起功能障碍和良性前列腺增生，并且根据一项研究，韩国10名勃起功能障碍患者中有8.5名患者也患有前列腺疾病。因此，需要开发一种以优异的稳定性和功效同时治疗这两种疾病的治疗方法。具体而言，虽然他达拉非的作用机制与坦索罗辛的作用机制不同，但它们在治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生方面都是有效的。因此，通过同时或间隔地给予他达拉非和坦索罗辛作为联合治疗，可以获得在预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生方面更优异的效果，并且可以通过减少每种药物的剂量来减轻由于长期给药引起的不良反应。

专利文献1公开了一种用于口服给药的复合制剂，其中通过在一种制剂中包含他达拉非和坦索罗辛来改善患者的药物依从性。该复合制剂是胶囊复合制剂，其中他达拉非和坦索罗辛各自以颗粒、片剂或其组合的形式配制成独立部分，然后包含在一个胶囊中。该胶囊复合制剂使得能够分开胶囊中的两种活性成分，从而使活性成分之间的反应性最小化而不影响它们的溶出率，从而提供优异的稳定性和溶出率。

然而，尽管他达拉非和坦索罗辛在分别配制成独立的固相部分后被包含在胶囊复合制剂的胶囊中，但他达拉非与坦索罗辛之间的相互作用未被完全阻断，并且仍然需要开发一种复合制剂，其中活性成分具有优异的稳定性和溶出率。

[现有技术文献]

[专利文献]

1.WO 2014/209087

发明内容

技术问题

本公开的一个方面提供包含他达拉非和坦索罗辛的胶囊复合制剂，其中活性成分具有优异的稳定性和溶出率。

本公开的另一方面提供制备该胶囊复合制剂的方法。

问题的解决方案

本公开的一个方面提供胶囊复合制剂，以分开的状态包含：包含他达拉非或其药学上可接受的盐的独立他达拉非部分；和包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐的独立坦索罗辛部分，其中所述独立他达拉非部分在其表面上包含膜包衣层，所述膜包衣层包含聚乙烯醇(PVA)或含PVA的共聚物作为包衣基础材料。

本公开的另一方面提供制备根据本发明的一个方面的胶囊复合制剂的方法，该方法包括：

通过将他达拉非或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合以制备他达拉非颗粒或由该颗粒制备的丸剂或片剂，来制备独立他达拉非部分；

使用筛子或振荡器以获得具有适当粒径的他达拉非颗粒；

用包含PVA或含PVA的共聚物的包衣基础材料包被制备的他达拉非颗粒、丸剂或片剂；

通过将坦索罗辛或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合以制备坦索罗辛颗粒或由该颗粒制备的丸剂或片剂，来制备独立坦索罗辛部分；和

用制备的包衣他达拉非颗粒、丸剂或片剂和制备的坦索罗辛颗粒丸剂或片剂以分开的状态包封硬胶囊。

本公开的有利效果

由于根据本公开内容的一个方面的胶囊复合制剂在一个单位制剂中包含他达拉非和坦索罗辛，同时包括在独立他达拉非部分的表面上包含聚乙烯醇(PVA)或含PVA的共聚物作为包衣基础材料的膜包衣层，他达拉非与坦索罗辛之间的相互作用可以被有效阻断，从而显著改善他达拉非和坦索罗辛各自的稳定性，并且他达拉非的初始溶出率可能不会低于参考溶出率，由此对其功效没有显著影响。因此，本公开的一个方面可提供包含他达拉非和坦索罗辛的胶囊复合制剂，其中两种活性成分具有优异的稳定性和溶出率。

附图说明

图1是显示在应激条件(60℃)下储存实施例1至8的胶囊复合制剂后，在初始点、1周、2周和4周测量盐酸坦索罗辛总相关化合物的结果的图；

图2是显示在应激条件(60℃)下储存比较例1至10和实施例9和10的胶囊复合制剂后，在初始点、1周、2周和4周测量盐酸坦索罗辛总相关化合物的结果的图；

图3是显示在加速条件(40℃/75％RH)下储存实施例1至8的胶囊复合制剂后，在初始点、1周、2周和4周测量盐酸坦索罗辛总相关化合物的结果的图；

图4是显示在加速条件(40℃/75％RH)下储存比较例1至10和实施例9和10的胶囊复合制剂后，在初始点、1周、2周和4周测量盐酸坦索罗辛总相关化合物的结果的图；

图5是显示在加速条件(40℃/75％RH)下储存实施例4和8和比较例4、7和10的胶囊复合制剂后，在初始点、1个月、3个月和6个月测量他达拉非10分钟溶出率的结果的图；

图6是显示在加速条件(40℃/75％RH)下储存实施例4和8和比较例4、7和10的胶囊复合制剂后，在初始点、1个月、3个月和6个月测量他达拉非30分钟溶出率的结果的图；

图7是显示实施例1至4和实施例9和10的初始他达拉非溶出曲线的图；

图8是显示实施例4、11和12的他达拉非颗粒的粒径分布的图；

图9显示表示实施例4、11和12的他达拉非片剂在制成片剂后的外观的照片；

图10是显示根据实施例4、11和12的他达拉非颗粒的粒径的溶出率测量结果的图。

具体实施方式

在下文中，将更详细地描述本公开。

本发明人开发了一种复合制剂，其通过在一个单位制剂中包含两种他达拉非和坦索罗辛药物而制备，从而增加需要给予他达拉非和坦索罗辛两种药物的患者的药物依从性并同时确保各活性成分的稳定性和溶出率。结果发现，当制备包含独立他达拉非部分和独立坦索罗辛部分的复合胶囊制剂的过程中，用包含聚乙烯醇(PVA)或含PVA的共聚物的膜包衣层引入独立他达拉非部分时，可以确保他达拉非和坦索罗辛的储存稳定性而对他达拉非的溶解没有不利影响，导致具有稳定性和功效的含有他达拉非和坦索罗辛的胶囊复合制剂的开发。

因此，本公开的一个方面提供胶囊复合制剂，以分开的状态包含：包含他达拉非或其药学上可接受的盐的独立他达拉非部分；和包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐的独立坦索罗辛部分，其中所述独立他达拉非部分在其表面上包含膜包衣层，所述膜包衣层包含PVA或含PVA的共聚物作为包衣基础材料。

其为用于固体制剂如颗粒、丸剂或片剂的膜包衣的包衣剂的PVA或含PVA的共聚物可以包括任何已知的PVA或含PVA的共聚物。

含PVA的共聚物可以是聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-PEG共聚物)，但不限于此。

PVA的分子量可以是约13,000至约50,000。在具体实施方案中，PVA的分子量可以是约26,000至约30,000。

在具体实施方案中，PVA可以是当在4w/w％水溶液中在约20℃并且pH约5.0至约6.5制备时水解度为约86.5％至约89.0％、粘度为约4.8mpa.s至约5.8mpa.s的PVA。当PVA超过上述条件时，可以理解在包衣时可能产生包衣附着率降低、包衣均匀性降低和包衣机失效的问题。

在具体实施方案中，胶囊复合制剂可以是这样的胶囊复合制剂，其以分开的状态包含：包含他达拉非或其药学上可接受的盐的独立他达拉非部分；和包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐的独立坦索罗辛部分，其中所述独立他达拉非部分在其表面上包含膜包衣层，所述膜包衣层包含PVA或含PVA的共聚物作为包衣基础材料，并且PVA是当在4w/w％水溶液中在约20℃并且pH约5.0至约6.5制备时分子量为13,000至50,000、水解度为约86.5％至约89.0％、粘度为约4.8mpa.s至约5.8mpa.s的PVA。

在具体实施方案中，由于将包含PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层引入独立他达拉非部分，相比于用不含膜包衣层的独立他达拉非部分包装的或者用其它不同种类的包衣基础材料包被的胶囊复合制剂，该胶囊复合制剂可以具有极其优异的他达拉非和坦索罗辛的储存能力(参见实验例1)。而且，由于引入包含PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层，相比于具有用其它不同种类的包衣基础材料包衣的独立他达拉非部分的胶囊复合制剂，该胶囊复合制剂可以显示出极其优异的活性成分溶出率(参见实验例2)。为了表现出与已知单一制剂相同的功效和效果，根据本公开内容的一个方面的胶囊复合制剂需要表现出相当于或高于已知单一制剂的溶出率(10分钟40(Q)％、30分钟80(Q)％或更多)的他达拉非溶出率，并且证实该胶囊复合制剂满足由于引入包含PVA或含PVA共聚物的膜包衣层而导致他达拉非溶出率的标准。

因此，证实了由于引入包含PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层，该胶囊复合制剂可以同时确保他达拉非和坦索罗辛的储存稳定性及其优异的溶出率。

作为包衣基础材料的PVA或含PVA的共聚物可以根据常规的膜包衣方法和膜包衣剂量在独立他达拉非部分的表面上形成包衣层。在具体实施方案中，相对于除所述包衣层之外的独立他达拉非部分的总重量(例如未包衣的片剂)，PVA或含PVA的共聚物可以以约1重量％至约6重量％的量存在。当该量超过上述范围时，活性成分的溶出率趋于降低，这可能影响药效(参见实验例2)。

除了包衣基础材料之外，膜包衣层可以包括任何已知的用于需要形成膜包衣的膜包衣添加剂。膜包衣添加剂可以包括着色剂、包衣助剂(增塑剂)、调味剂(草莓味、蓝莓味、橙味、薄荷味等)、稳定剂(NH₃、十二烷基硫酸钠等)或其任何组合。着色剂可包括滑石、二氧化钛(TiO₂)、氧化铁黄、氧化铁红、氧化铁黑、氧化铁棕或氧化铁蓝等，但不限于此。包衣助剂可包括聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸乙酯、蓖麻油或聚山梨醇酯等，但不限于此。

在具体实施方案中，膜包衣层可以包括PVA、二氧化钛、PEG3350、滑石和氧化铁黄。在另一具体实施方案中，膜包衣层可以包括PVA-PEG共聚物、二氧化钛、PEG3350、滑石和氧化铁黄。

可以用药学上可接受的包衣基础材料包衣独立坦索罗辛部分。包衣基础材料可以包括例如甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、三乙酸甘油酯、丙二醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，但不限于此。在具体实施方案中，独立坦索罗辛部分可以在其表面上包括包含肠溶包衣基础材料的肠溶包衣层。

在具体实施方案中，胶囊复合制剂可以包含独立他达拉非部分，在其表面上包含含有PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层；和独立坦索罗辛部分，在其表面上包含含有肠溶包衣基础材料的肠溶包衣层。

独立他达拉非部分和独立坦索罗辛部分可以各自独立地为颗粒、丸剂或片剂形式。由于各自独立成分可以作为颗粒、丸剂或片剂存在，各自独立层没有互相混合，并且它们可以在胶囊中以分开的状态存在。在具体实施方案中，独立他达拉非部分和独立坦索罗辛部分中的一种或多种可以是片剂。当作为片剂存在时，独立他达拉非部分和独立坦索罗辛部分没有相互混合，并且它们可以更完全地以分开的状态存在。在另一具体实施方案中，独立他达拉非部分可以是片剂，而独立坦索罗辛部分可以是丸剂。

在具体实施方案中，独立他达拉非部分可以是在其表面上包含含有PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层的片剂，而独立坦索罗辛部分可以是在其表面上包含含有肠溶包衣基础材料的肠溶包衣层的丸剂。肠溶包衣基础材料可选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、三醋精、虫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯、蜡及其任何组合，但不限于此。

肠溶包衣基础材料可以保持在最小量，以获得最佳配方大小和有效制备。在具体实施方案中，相对于独立坦索罗辛部分的总重量，肠溶包衣基础材料可以以0.1重量％至20重量％或2重量％至10重量％的量使用。

在具体实施方案中，在胶囊复合制剂中，所述独立他达拉非部分可以是压缩颗粒片剂，并且所述颗粒可以具有10重量％至60重量％的粒径为250μm至500μm(35目至60目)的颗粒和30重量％或更多的粒径为150μm(100目)或更小的颗粒。更具体地，在胶囊复合制剂中，所述颗粒可以10重量包括30％至50重量％的粒径为250μm至500μm(35目至60目)的颗粒和40重量％或更多的粒径为150μm(100目)或更小的颗粒。这里，他达拉非颗粒部分的平均粒径可以通过使用筛子测量。可以通过垂直堆叠850μm、500μm、250μm、150μm和75μm的筛子的方法进行测量，将10g颗粒放入顶筛中，用筛子以恒定的速度和振动摇动筛子5分钟，然后测量每个筛子中颗粒的残留量，以计算重量比。在他达拉非颗粒部分的制备过程中，可以使用筛子或振荡器将粒径控制在上述范围内。

实验结果表明，当平均粒径小于上述范围时，他达拉非的初始溶出率符合溶出标准，但在压片时出现加帽(capping)现象，当平均粒径大于上述范围时，没有压片限制如加帽现象等，但他达拉非的初始溶出率可能不符合溶出标准(参见实验例3)。因此，当制备用于制备他达拉非片剂的颗粒时，可以将粒径适当地控制在上述范围内，从而确保生产率和初始溶出率。为了表现出与已知的他达拉非单一制剂相同的功效和效果，胶囊复合制剂需要具有相当于或高于已知单一制剂的溶出率(10分40(Q)％、30分钟80(Q)％或更多)的他达拉非溶出率。在具体实施方案中，胶囊复合制剂是这样的胶囊复合制剂，根据美国药典(USP)溶出试验的桨法进行的溶出试验，具有在10分钟内为40(Q)％或更高的他达拉非溶出率、在30分钟内为80(Q)％或更高的他达拉非溶出率。

如本文所用，术语“压缩颗粒片剂”是指通过根据任意方法制备干燥颗粒或湿颗粒然后将所得颗粒压片而获得的片剂。

在具体实施方案中，胶囊复合制剂是这样的胶囊复合制剂，其具有1.0％或更低的总相关化合物，这是参照ICH指南确定的标准、基于USP的坦索罗欣盐酸盐胶囊的杂质试验测试的；和

根据USP溶出试验的桨法进行的溶出试验，具有在10分钟内为40(Q)％或更高的他达拉非溶出率、在30分钟内为80(Q)％或更高的他达拉非溶出率。

在具体实施方案中，胶囊复合制剂是这样的胶囊复合制剂，其以分开的状态包含：包含他达拉非或其药学上可接受的盐的独立他达拉非部分；和，包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐的独立坦索罗辛部分，其中所述独立他达拉非部分在其表面上包含膜包衣层，所述膜包衣层包含PVA或含PVA的共聚物作为包衣基础材料，并且PVA是分子量为13,000至50,000的PVA，并且独立他达拉非部分是压缩颗粒片剂，并且所述颗粒包含具有10重量％至60重量％的粒径为250μm至500μm(35目至60目)的颗粒和具有30重量％或更多的粒径为150μm(100目)或更小的颗粒。

在该胶囊复合制剂中，独立他达拉非部分和独立坦索罗辛部分可以包含一种或多种药学上可接受的添加剂，其分别选自稀释剂、崩解剂、粘结剂、稳定剂、润滑剂、着色剂及其任何组合。稀释剂、崩解剂、粘结剂、稳定剂、润滑剂和着色剂可以是本领域通常使用的已知的任何添加剂。相对于每个独立部分的总重量，稀释剂可以以约1％重量至约95％重量的量使用，更具体地，约5％重量至约95％重量。相对于每个独立部分的总重量，粘结剂可以以约0.1％重量至约30％重量的量使用，更具体地，约2％重量至约20％重量。相对于每个独立部分的总重量，崩解剂可以以约0.1％重量至约30％重量的量使用，更具体地，约2％重量至约15％重量。相对于每个独立部分的总重量，润滑剂可以以约0.3％重量至约5％重量的量使用，更具体地，约0.5％重量至约3％重量。

例如，稀释剂可选自微晶纤维素、乳糖、Ludipress、甘露醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物，但不限于此；粘合剂可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、轻质无水硅酸、硅酸盐衍生物如合成硅酸铝、硅酸钙、或偏硅酸铝镁、磷酸氢钙等磷酸盐、碳酸钙等碳酸盐，预胶化淀粉、金合欢胶等树胶、明胶、乙基纤维素等纤维素衍生物及其任意组合，但不限定于此；崩解剂可以选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸或其钠盐，以及它们的任意组合，但不限于此；润滑剂可选自硬脂酸、其金属盐、滑石、胶体二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氢化植物油、蜡、甘油脂肪酸酯及其任何组合，但不限于此。

胶囊复合制剂的胶囊可以是本领域常用的任何硬胶囊。例如，可以使用包含羟丙甲纤维素、支链淀粉、明胶、聚乙烯醇或其任何组合的硬胶囊作为胶囊基础材料。

硬胶囊的尺寸不受限制，只要该尺寸是用于制备医药产品的一般胶囊尺寸即可。根据胶囊的尺寸数量，硬胶囊的尺寸可以具有各种内部容量。例如，已知0号尺寸的内部容量为约0.68mL，1号尺寸为约0.47mL，2号尺寸为约0.37mL，3号尺寸为约0.27mL，4号尺寸为约0.20mL。为了方便服用胶囊复合制剂的患者，硬胶囊的尺寸可以尽可能小。然而，由于要填充到胶囊中的内容物的量的限制，可以使用0号、1号、2号、3号或4号尺寸的胶囊，以及可以使用1号、2号、3号尺寸的胶囊。

他达拉非的药学上可接受的盐的实例可包括氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、葡糖酸盐等。例如，可以使用他达拉非游离碱，但不是限于此。

胶囊复合制剂可以包含相对于独立坦索罗辛部分的总重量为约3重量％至约7重量％的他达拉非或其药学上可接受的盐。考虑到已知的日剂量，基于单位制剂，以他达拉非游离碱计，胶囊复合制剂可包含约5mg至约20mg或约5mg至约10mg他达拉非或其药学上可接受的盐。

坦索罗辛的药学上可接受的盐的实例可包括氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、葡糖酸盐等，和盐酸坦索罗辛，但不是限于此。

胶囊复合制剂可以包含相对于独立坦索罗辛部分的总重量为约0.1重量％至约0.4重量％的坦索罗辛或其药学上可接受的盐。考虑到已知的日剂量，基于单位制剂，以坦索罗辛游离碱计，胶囊复合制剂可包含约0.2mg至约0.4mg坦索罗辛或其药学上可接受的盐。

胶囊复合制剂可以每日给药一次，并且每日服用。

胶囊复合制剂可以通过包括口服途径、舌下途径等的给药途径给药，并且可以口服给药。

由于胶囊复合制剂包括他达拉非或其药学上可接受的盐和坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为活性成分，所以胶囊复合制剂可用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生。

具体而言，胶囊复合制剂可以在一个单位制剂中包含日剂量的他达拉非和坦索罗辛，因此，可以通过每日一次给予胶囊复合制剂来预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生，从而显著改善患有这两种疾病或需要治疗的患者的药物依从性。

此外，由于胶囊复合制剂可以在一个胶囊中包含他达拉非和坦索罗辛，同时包括包含含有PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层的独立他达拉非部分，可以阻断他达拉非和坦索罗辛之间的相互作用，从而确保活性成分的稳定性并同时满足他达拉非单一制剂的溶出标准。因此，胶囊复合制剂可以确保活性成分的稳定性和功效，同时在一个单位制剂中包含他达拉非和坦索罗辛，从而显著改善需要预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的患者的药物依从性。

本公开的另一方面提供制备根据本发明的一个方面的胶囊复合制剂的方法，该方法包括：

通过将他达拉非或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合制备他达拉非颗粒或由该颗粒制备的丸剂或片剂，来制备独立他达拉非部分；

提供具有适当粒径的独立他达拉非部分；

用包含PVA或含PVA的共聚物的包衣基础材料包被制备的他达拉非颗粒、丸剂或片剂；

通过将坦索罗辛或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合制备坦索罗辛颗粒或由该颗粒制备的丸剂或片剂，来制备独立坦索罗辛部分；和

用制备的包衣他达拉非颗粒、丸剂或片剂和制备的坦索罗辛颗粒丸剂或片剂以分开的状态包封硬胶囊。

根据本公开内容的一个方面的胶囊复合制剂的描述也可以应用于制备方法的详细描述。

颗粒、丸剂和片剂的制备可以通过制备本领域已知的颗粒、丸剂和片剂的任何方法进行。

在具体实施方案中，丸粒可以通过颗粒的压制和球化来制备。

在他达拉非颗粒、丸粒或片剂的表面上形成包含PVA或含PVA的共聚物作为包衣基础材料的膜包衣层可以通过形成膜包衣层的常规方法进行。例如，将所有薄膜包衣添加剂(包括薄膜包衣基础材料)组合混合以制备包衣溶液，然后可以用包衣溶液包覆压片复合片剂的表面。用于制备包衣溶液的溶剂可以根据包衣基础材料的种类、浓度等而变化，例如，可以使用蒸馏水、乙醇等。膜包衣层的形成可以通过例如将压好片的片剂放入盘式包衣机中并将包衣溶液喷洒到其上来进行。

实施例

在下文中，将参考以下实施例详细描述本公开。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且本公开的范围不旨在由此限制。

实施例1至10

将对应于独立的他达拉非部分的下表1的组分以粉末形式彼此混合以通过湿法制粒方法制备颗粒，然后通过直径为5.5mm的圆形冲头将该混合物压片。用每种包衣溶液包衣所得的他达拉非片剂，所述包衣溶液是通过将表2的实施例1至10中所述的各包衣部分的原料溶解在纯净水中而制备的。在这方面，表2的包衣溶液的值计算为他达拉非未包衣片剂的比例。

同时，将0.4mg盐酸坦索罗辛、21mg聚乙酸乙烯酯分散体、123.5mg微晶纤维素和5.5mg羟丙甲纤维素(在表1的独立坦索罗辛部分中描述)以粉末形式彼此混合以制备颗粒。随后，坦桑罗辛颗粒用内包衣溶液包衣，该内包衣溶液是通过将0.36mg聚维酮、0.27mg丙二醇和1.84mg聚乙酸乙烯酯溶解在纯净水中制备的，然后进一步用通过将2.05mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和0.36mg三醋精溶解在水中制备的外包衣溶液包衣。最后将包衣制剂与0.2mg蔗糖硬脂酸酯混合。

将如此包衣的他达拉非片剂和坦索罗辛颗粒填充到具有羟丙甲纤维素作为胶囊基础材料的1号硬胶囊中，以制备包含5mg他达拉非和0.4mg盐酸坦索罗辛的胶囊复合制剂。

[表1]

[表2]

比较例1至10和实施例11和12

将对应于独立他达拉非部分的表1的组分以粉末形式彼此混合以通过湿法制粒方法制备颗粒，然后通过直径为5.5mm的圆形冲头将该混合物压片。此时，通过相同条件的研磨方法筛分比较例1至10，并且通过不同条件的研磨方法筛分实施例11和12以改变其粒径。比较例1至12使用400μm的筛子，实施例11和12分别使用850μm和250μm的筛子。实施例11包括40％或更多的粒径为500μm至850μm的颗粒，实施例12包括60％或更多的粒径为250μm或更小的颗粒。然后，将得到的他达拉非片用每种包衣溶液涂布，所述包衣溶液是通过将比较例1至10和表3和实施例11和12中所述的各包衣部分的原料溶解在纯净水中而制备的。在这方面，表3的包衣溶液的值计算为他达拉非未包衣片剂的比例。

同时，将0.4mg盐酸坦索罗辛、21mg聚乙酸乙烯酯分散体、123.5mg微晶纤维素和5.5mg羟丙甲纤维素(在表1的独立坦索罗辛部分中描述)以粉末形式彼此混合以制备颗粒。随后，坦桑罗辛颗粒用内包衣溶液包衣，该内包衣溶液是通过将0.36mg聚维酮、0.27mg丙二醇和1.84mg聚乙酸乙烯酯溶解在纯净水中制备的，然后进一步用通过将2.05mg丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物和0.36mg三醋精溶解在水中制备的外包衣溶液包衣。最后将包衣制剂与0.2mg蔗糖硬脂酸酯混合。

将如此包衣的他达拉非片剂和坦索罗辛颗粒填充到具有羟丙甲纤维素作为胶囊基础材料的1号硬胶囊中，以制备包含5mg他达拉非和0.4mg盐酸坦索罗辛的胶囊复合制剂。

[表3]

实验例1：坦索罗辛稳定性测试

将实施例1至10和比较例1至10的胶囊在应激条件(60℃)和加速条件(40℃/75％RH)下储存，然后分别在初始点、应激条件后的1周、2周和4周和加速条件后1个月、3个月和6个月测量其相关化合物。

将4mg盐酸坦索罗辛放入50ml瓶中，并向其中加入20ml 0.5N氢氧化钠溶液，然后在50℃下振荡混合15分钟。然后，向其中加入10ml乙腈，然后在摇动下混合10分钟。然后，向其中加入10ml的1N盐酸，然后在摇动下混合10分钟。将瓶冷却，加入乙腈直至标记线。然后，以3500rpm离心20分钟，并使用0.45μm膜滤器过滤上清液以制备样品，然后在下列条件下对其进行液相色谱以测量坦索罗辛相关化合物。

如下制备标准溶液：精确地取约4mg盐酸坦索罗辛标准品并放入50mL容量瓶中，向其中加入20mL 0.5mol/L氢氧化钠溶液，然后在50℃下摇动15分钟混合。然后，向其中加入10ml乙腈，然后在摇动下混合10分钟。然后，向其中加入10ml的1mol/L盐酸，然后在摇动下混合10分钟。将瓶冷却，加入乙腈直至标记线。精确取出1ml该溶液，放入100mL容量瓶中，加入稀释剂至刻度线。使用0.45μm膜滤器过滤溶液以制备标准溶液。在这方面，通过将40mL的0.5mol/L氢氧化钠溶液置于100mL容量瓶中，向其中加入20mL乙腈，然后在摇动下混合10分钟，然后向其中加入20ml的1mol/L盐酸，然后在摇动下混合10分钟，使烧瓶冷却，然后加入乙腈至标记线，制备稀释剂。

<主峰之前>

-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的具有约5μm的粒径的十八烷基甲硅烷基硅胶柱，或与其等效的柱(例如，Inertsil ODS-2)

-检测器：紫外分光光度计(测量：波长225nm)

-流速：1.0ml/分钟

-注入体积：50μl

-柱温：40℃

-流动相∶乙腈/缓冲溶液＝3∶7(通过将8.7mL高氯酸(70％)和约3.0g NaOH溶解在1900mL纯净水中制备缓冲溶液，将溶液的pH用1N NaOH调节至pH 2.0，然后用2000mL纯净水稀释)

<主峰之后>

-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的具有约5μm的粒径的十八烷基甲硅烷基硅胶柱，或与其等效的柱(例如，Inertsil ODS-2)

-检测器：紫外分光光度计(测量：波长225nm)

-流速：1.0ml/分钟

-注入体积：50μl

-柱温：40℃

-流动相∶乙腈/缓冲溶液＝1∶1(通过将8.7mL高氯酸(70％)和约3.0g NaOH溶解在1900mL纯净水中制备缓冲溶液，将溶液的pH用1N NaOH调节至pH 2.0，然后用2000mL纯净水稀释)

在坦索罗辛盐酸盐峰之前和之后，确定相关化合物的可接受范围低于相关化合物总量的1.0％。

测量盐酸坦索罗辛的相关化合物的结果示于表4至10和图1至4中。

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

根据表4至10的结果，实施例1至10的总相关化合物在可接受的范围内显示出良好的结果，而未包衣的比较例1显示出不可接受的结果，并且使用HPMC包衣基础材料的比较例2至4显示出在应激条件后4周几乎接近总相关化合物标准的值，并且在加速条件后6个月略微超过可接受的范围。此外，使用HPC包衣基础材料的比较例5至7和使用乙基纤维素的比较例8至10显示出，除了6％浓度的比较例7和10在应激条件后4周超过可接受范围的结果之外，所有这些都在加速条件下6个月后显示出不可接受的结果。总之，使用PVA包衣基础材料的实施例1至10与使用其它不同包衣基础材料的比较例之间的稳定性存在非常大的差异。因此，发现与包含其他不同种类的包衣基础材料的包衣层相比，包含PVA或含PVA的共聚物的包衣层可显著改善活性成分的稳定性。

实验例2：根据包衣基础材料及其量的他达拉非溶出测试

为了根据相同浓度(6％)的包衣基础材料的种类进行比较，将实施例4和8以及比较例4、7和10的胶囊在应激条件(60℃)下在初始点、储存后1周、2周和4周进行溶出试验。另外，为了根据PVA包衣基础材料的量进行比较，将实施例9和10的胶囊在初始点进行他达拉非溶出试验，并与实施例1至4进行比较。

根据韩国药典的溶出方法II(桨法)，使用沉降片和1000mL 0.5％SLS溶液以50rpm进行溶出试验。在初始点和测试开始后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟收集样品，并通过液相色谱分析。

-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约5cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的具有约3.5μm的粒径的十八烷基甲硅烷基硅胶柱，或与其等效的柱(例如，ZORBAX SB C8柱)

-检测器：紫外分光光度计(测量：波长225nm)

-流速：2ml/分钟

-注入体积：50μl

-柱温：40℃

-流动相：甲醇和纯净水的混合溶液，比例为50：50

-QC条件：0.5％SLS溶液，1,000mL

实施例4和8以及比较例4、7和10的胶囊在应激条件(60℃)下储存后的初始点、1周、2周和4周进行溶出试验，并且在下面的表11和图5和6中示出了10分钟和30分钟的他达拉非溶出结果。此外，实施例1至4和实施例9和10在初始点的溶出结果示于下表12和图7中。测定他达拉非在10分钟内溶解40(Q)％或更多或在30分钟内他达拉非溶解80(Q)％或更多作为参考。这里，Q的定义如下。在第1阶段，进行6个样品的溶解，并且当其Q值超过+5％时确定每个样品是可接受的。当Q值不超过+5％时，在第2阶段进一步测试另外6个样品。当考虑总共12个样品时，12个样本的平均值应超过Q值，并且没有样品的Q值应低于-15％。甚至在第2阶段，当该样品被测定为不可接受时，进一步测试另外12个样品。当考虑24个样品时，样品的平均值应超过Q值，Q值低于-15％的样品数应为2或更少，且样品均不应具有-25％的Q值或更低。

[表11]

[表12]

根据表11和图5和图6(它们是根据包衣基础材料的种类的结果)，当将实施例4和8的PVA包衣与比较例4、7和10的其他不同包衣基础材料进行比较时，在加速条件下1个月、3个月和6个月后溶出试验的结果显示，即使在相同浓度下，溶出在30分钟溶出率时趋于降低。包被有PVA的胶囊显示溶出减少约1％至约2％，而包被有HPMC的胶囊显示溶出减少约3％至约4％，并且包被有乙基纤维素被的胶囊显示溶出减少约5％至7％左右。坦索罗辛相关化合物和他达拉非溶出试验结果一起表明，与其它包衣基础材料相比，PVA包衣可显著提高活性成分的稳定性而不降低初始溶出率，因此可用作改善稳定性的包衣剂。

此外，根据表12和图7(它们是根据PVA包衣基础材料的量检查初始他达拉非溶出率的结果)，发现当包衣基础材料的量相对大时，溶出率趋于降低，并且由于高包衣剂比例为8至10％，实施例9和10显示出不符合30分钟溶出率标准的结果。因此，当使用约1至6％的PVA包衣时，可以获得满足溶出标准的他达拉非初始溶出模式。

实验例3：根据粒径的他达拉非溶出测试

测量了在实施例4、11和12的他达拉非压片过程中制备的湿颗粒的粒径，测量了压片时发生加帽现象的频率，并测量了最终胶囊制剂的他达拉非的初始溶出率。

测量在实施例4、11和12的他达拉非压片过程中制备的湿颗粒的粒径的结果示于图8中，用肉眼检查了在压片他达拉非片剂时发生加帽现象的频率，即在制片100片时发生加帽现象的频率，并且测量加帽次数的结果如表13所示。关于实施例4、11和12的他达拉非片剂制片时是否存在加帽现象的实际制片的片剂的照片示于图9中。

此外，测量最终胶囊制剂的他达拉非溶出率的结果示于图10中。

[表13]

根据图8至10和表13的结果，具有小平均粒径的实施例11显示出可接受的他达拉非初始溶出率，但显示了压片时的加帽现象，而具有大平均粒径的实施例12在压片中显示没有问题，但是很有可能具有不可接受的他达拉非初始溶出率。与实施例11和12相反，实施例4具有合适的粒径范围，因此，其表现出压片时的加帽现象的减少并且具有满足标准的初始溶出率，表明该优选的粒径范围导致含量均匀性增加，并且提高了制剂的生产率和质量。

已经参考其优选实施方案描述了本公开。本公开所属领域的技术人员将理解，本公开可以以不同的特定形式实现而不改变其基本特征。因此，应该理解，上述实施方案不是限制性的，而是在所有方面都是说明性的。本公开的范围由所附权利要求书限定，而不是由前面的说明书限定，并且在其等同物的范围内的所有差异应被解释为包括在本公开中。

Claims (17)

1.一种胶囊复合制剂，以分开的状态包含：包含他达拉非或其药学上可接受的盐的独立他达拉非部分；和包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐的独立坦索罗辛部分，其中所述独立他达拉非部分在其表面上包含膜包衣层，所述膜包衣层包含聚乙烯醇(PVA)或含PVA的共聚物作为包衣基础材料。

2.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述PVA是分子量为13000-50000的PVA。

3.根据权利要求2所述的胶囊复合制剂，其中所述PVA是当在4w/w％水溶液中在约20℃并且pH约5.0至约6.5制备时水解度为86.5％-89.0％、粘度为4.8mpa.s至5.8mpa.s的PVA。

4.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中相对于除所述包衣层之外的独立他达拉非部分的总重量，以1重量％至6重量％的量包含所述PVA或含PVA的共聚物。

5.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述独立他达拉非部分和独立坦索罗辛部分是颗粒、丸剂、片剂或其任何组合。

6.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其包含：

独立他达拉非部分，在其表面上包含含有PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层；和独立坦索罗辛部分，在其表面上包含含有肠溶包衣基础材料的肠溶包衣层。

7.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述独立他达拉非部分是在其表面上包含含有PVA或含PVA的共聚物的膜包衣层的片剂；并且所述独立坦索罗辛部分是在其表面上包含含有肠溶包衣基础材料的肠溶包衣层的丸剂。

8.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述独立他达拉非部分是压缩颗粒片剂，并且所述颗粒包含10重量％至60重量％的粒径为250μm至500μm的颗粒和30重量％或更多的粒径为150μm或更小的颗粒。

9.根据权利要求3所述的胶囊复合制剂，其中所述独立他达拉非部分是压缩颗粒片剂，并且所述颗粒包含10重量％至60重量％的粒径为250μm至500μm的颗粒和30重量％或更多的粒径为150μm或更小的颗粒。

10.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述胶囊复合制剂具有参考ICH指南确定的标准、基于美国药典(USP)的盐酸坦索罗辛胶囊的杂质测试进行测试的1.0％或更低的总相关化合物，并且根据USP的溶出试验的桨式方法进行的溶出试验，具有在10分钟内为40(Q)％或更高的他达拉非溶出率和在30分钟内为80(Q)％或更高的他达拉非溶出率。

11.根据权利要求6所述的胶囊复合制剂，其中所述肠溶包衣层的肠溶包衣基础材料选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、三醋精、虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟甲基纤维素、蜡及其任意组合。

12.根据权利要求7所述的胶囊复合制剂，其包含相对于所述独立坦索罗辛部分的总重量为0.1重量％至20重量％的量的所述肠溶包衣基础材料。

13.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述胶囊复合制剂被填充到硬胶囊中。

14.根据权利要求13所述的胶囊复合制剂，其中所述硬胶囊的基础材料选自羟丙甲纤维素、支链淀粉、明胶、聚乙烯醇及其任何组合。

15.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中坦索罗辛的药学上可接受的盐是盐酸坦索罗辛。

16.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述胶囊复合制剂用于预防或治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生或其组合。

17.制备根据权利要求1至16中任一项所述的胶囊复合制剂的方法，该方法包括：

通过将他达拉非或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合以制备他达拉非颗粒或由该颗粒制备的丸剂或片剂，来制备独立他达拉非部分；

用包含PVA或含PVA的共聚物的包衣基础材料包被制备的他达拉非颗粒、丸剂或片剂；

通过将坦索罗辛或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合以制备坦索罗辛颗粒或由该颗粒制备的丸剂或片剂，来制备独立坦索罗辛部分；和

用制备的包衣他达拉非颗粒、丸剂或片剂和制备的坦索罗辛颗粒、丸剂或片剂以分开的状态包封硬胶囊。