CN108864048A - 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 - Google Patents
一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108864048A CN108864048A CN201810729075.1A CN201810729075A CN108864048A CN 108864048 A CN108864048 A CN 108864048A CN 201810729075 A CN201810729075 A CN 201810729075A CN 108864048 A CN108864048 A CN 108864048A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- base
- preparation
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 77
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 38
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 claims abstract description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 claims abstract description 18
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical group O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- -1 pyridine - 2- yl Chemical group 0.000 description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940066336 pradaxa Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种新型口服抗凝血药物甲磺酸达比加群酯的制备方法。该方法包括：（1）将3‑[[[2‑[[(4‑脒基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基](吡啶‑2‑基)氨基]‑丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；（2）加入氯甲酸正己酯反应；（3）加精制溶剂溶解得达比加群酯；（4）加反应溶剂溶解，滴加甲磺酸反应等步骤。总体上，本申请所提供甲磺酸达比加群酯制备方法，其制备过程中反应条件较为温和，反应周期较短，而且成品提纯过程中也无有毒有害物质产生，加上最终成品甲磺酸达比加群酯收率较高，因此，具有较好的实用价值和推广应用意义。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种新型口服抗凝血药物甲磺酸达比加群酯的制备方法。
背景技术
达比加群酯( dabigatran etexilate ) 商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰( Boehringer Ingelheim)公司开发的新型口服抗凝血药物，属于非肽类直接凝血酶抑制剂，于2008 年3 月由欧盟EMA 率先批准上市，2010 年9 月20 日FDA 批准其在美国上市，用于髋关节和膝关节置换术后的血栓预防以及心房震动( AF) 引发的中风预防。使用时，达比加群酯作为前药，在体内转化为具有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应。该药由于具有口服、强效、无需用药监测、药物相互作用少等特点，因此临床应用前景乐观。
针对该药的制备，现有制备方法一般是由3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯与氯甲酸正己酯直接进行缩合反应制备得甲磺酸达比加群酯。但分析研究表明，现有制备过程中，存在反应温度低、反应时间长，操作复杂、提纯需硅胶柱层析，且收率低、纯度低、周期长等缺陷，限制了大批量生产，进一步限制了该药的推广应用。
发明内容
本申请目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯的新的制备方法，该制备方法反应过程中反应条件较为温和，无有毒有害物质产生，且制备所得甲磺酸达比加群酯收率较高，从而为该药的批量化生产奠定一定基础。
本申请所采取的技术方案详述如下。
一种甲磺酸达比加群酯的制备方法，其操作步骤为：
（1）将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；
具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为50~60g；
混合操作时，所述溶解剂优选为丙酮-水体系；所述丙酮-水体系，具体由1000ml丙酮和500~600ml水混合均匀配制而成溶液；
所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，可通过如下步骤制备获得：
A、将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反应釜中；
以质量比计，甲醇加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的5~7倍；
B、通入氯化氢气体至饱和，室温反应24小时；
C、减压蒸干后加入甲醇溶解，通入氨气至饱和，室温反应24h；
D、然后加入对甲苯磺酸，搅拌析晶，过滤、洗涤（例如采用丙酮进行洗涤）、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐；
以质量比计，对甲苯磺酸加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的0.6~0.7倍；
（2）向步骤（1）中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯，常温下（15~30℃）反应2~4h；然后0-5℃条件下进行析晶，过滤得粗品；
对应步骤（1）中的用量，氯甲酸正己酯用量为10-15g；
（3）将步骤（2）所得粗品加精制溶剂60~65℃溶解，溶解完全后，将反应液降温至0~5℃进行析晶，过滤，得达比加群酯；
所述精制溶剂优选为乙醇；
（4）将步骤（3）所得达比加群酯加反应溶剂40~45℃溶解，溶解完全后滴加甲磺酸，充分反应后将反应液降温至0~5℃析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯；
所述反应溶剂为丙酮；
具体用量方面，甲磺酸加入质量为达比加群酯质量的0.15~0.2倍。
与现有技术相比，本申请的主要技术优势体现在如下几个方面：
（1）通过采用丙酮-水体系做反应溶剂，将反应温度由0℃提高到室温下反应，降低了反应难度，同时将反应时间由8~10h缩短到2~4h，大大缩短了工艺流程，降低了能耗；
（2）提纯过程中，采用乙醇对粗品进行纯化，避免后续硅胶柱层析提纯的复杂性，同时检测结果也表明，本申请中提纯方式所制备成品纯度高，同时由于提纯试剂乙醇可再回收重复利用，因此能够较好降低提纯成本。
总体上，本申请所提供甲磺酸达比加群酯制备方法，其制备过程中反应条件较为温和，反应周期较短，而且成品提纯过程中也无有毒有害物质产生，加上最终成品甲磺酸达比加群酯收率较高，因此，具有较好的实用价值和推广应用意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。
实施例1
本申请所提供甲磺酸达比加群酯的制备方法，其操作过程具体介绍如下。
（1）将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；
具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
混合操作时，所述溶解剂为丙酮-水体系；所述丙酮-水体系，具体由1000ml丙酮和550ml水混合均匀配制而成溶液。
所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，通过如下步骤制备获得：
A、将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反应釜中；
具体用量方面，甲醇加入量为300g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g，即，甲醇加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的6倍；
B、通入氯化氢气体至饱和，室温反应24小时；
C、减压蒸干后加入甲醇300g溶解，通入氨气至饱和，室温反应24h；
D、然后加入对甲苯磺酸，搅拌析晶，过滤、洗涤（采用丙酮进行洗涤）、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐；
具体用量方面，对甲苯磺酸用量为31g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐42.0g。
（2）向步骤（1）中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯，常温下（20℃左右）反应3h左右；然后4℃左右进行析晶，过滤得粗品；
对应步骤（1）中的用量，氯甲酸正己酯用量为11g。
（3）将步骤（2）所得粗品加精制溶剂乙醇300ml 于60℃左右溶解，溶解完全后，将反应液降温至4℃左右进行析晶，过滤，得达比加群酯25.0g。
（4）将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml 于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.2g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.4g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为 66.9%；而高效液相色谱法（HPLC）测定纯度为：99.8%，最大单杂0.08%。
实施例2
本实施例所提供的甲磺酸达比加群酯的制备方法，具体过程大致同实施例1，仅调整部分反应参数如下：
步骤（1）中：
溶解混合操作时：具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为58g；
制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐时：
步骤A中，甲醇加入量为320g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g；
步骤C中，减压蒸干后加入甲醇320g溶解；
步骤D中，对甲苯磺酸用量为33g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐43.0g；
步骤（2）中：
氯甲酸正己酯用量为13g；
步骤（3）中：
得达比加群酯25.3g。
步骤（4）中：
将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml 于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.3g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.6g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为 68.3%；而高效液相色谱法（HPLC）测定纯度为：99.6%，最大单杂0.1%。
实施例3
本实施例所提供的甲磺酸达比加群酯的制备方法，具体过程大致同实施例1，仅调整部分反应参数如下：
步骤（1）中：
溶解混合操作时：具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐时：
步骤A中，甲醇加入量为300g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g；
步骤C中，减压蒸干后加入甲醇320g溶解；
步骤D中，对甲苯磺酸用量为31g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐41.5g。
步骤（2）中：
氯甲酸正己酯用量为12g；
步骤（3）中：
得达比加群酯25.6g。
步骤（4）中：
将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml 于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.5g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.5g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为 68.8%；而高效液相色谱法（HPLC）测定纯度为：99.5%，最大单杂0.1%。
实施例4
本实施例所提供的甲磺酸达比加群酯的制备方法，具体过程大致同实施例1，仅调整部分反应参数如下：
步骤（1）中：
溶解混合操作时：具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐时：
步骤A中，甲醇加入量为330g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g；
步骤C中，减压蒸干后加入甲醇330g溶解；
步骤D中，对甲苯磺酸用量为32g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐42.4g。
步骤（2）中：
氯甲酸正己酯用量为11g；
步骤（3）中：
得达比加群酯25.4g。
步骤（4）中：
将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml 于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.3g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.4g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为 67.9%；而高效液相色谱法（HPLC）测定纯度为：99.7%，最大单杂0.09%。
Claims (6)
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法， 其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；
混合操作时，所述溶解剂为丙酮-水体系；
（2）向步骤（1）中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯，反应2~4h；然后进行析晶，过滤得粗品；
（3）将步骤（2）所得粗品加精制溶剂溶解，溶解完全后，将反应液降温进行析晶，过滤，得达比加群酯；
（4）将步骤（3）所得达比加群酯加反应溶剂溶解，溶解完全后滴加甲磺酸，充分反应后将反应液降温析晶，过滤，将滤饼干燥，所得即为甲磺酸达比加群酯。
2.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为50~60g，此时步骤（2）中氯甲酸正己酯用量为10-15g。
3.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述精制溶剂为乙醇。
4.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述反应溶剂为丙酮；具体用量方面，甲磺酸加入质量为达比加群酯质量的0.15~0.2倍。
5.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述丙酮-水体系，由1000ml丙酮和500~600ml水混合均匀配制而成。
6.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，制备方法为：
A、将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反应釜中；
以质量比计，甲醇加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的5~7倍；
B、通入氯化氢气体至饱和，室温反应；
C、减压蒸干后加入甲醇溶解，通入氨气至饱和，室温反应；
D、然后加入对甲苯磺酸，搅拌析晶，过滤、洗涤、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐；
以质量比计，对甲苯磺酸加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的0.6~0.7倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810729075.1A CN108864048A (zh) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810729075.1A CN108864048A (zh) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108864048A true CN108864048A (zh) | 2018-11-23 |
Family
ID=64298943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810729075.1A Pending CN108864048A (zh) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108864048A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114716411A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-08 | 天方药业有限公司 | 一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140148601A1 (en) * | 2010-12-06 | 2014-05-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| WO2014192030A2 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparation of dabigatran etexilate and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CN104418839A (zh) * | 2013-08-26 | 2015-03-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 达比加群酯的合成方法 |
| CN104650037A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种达比加群酯的合成方法 |
| CN106397403A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-02-15 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种达比加群酯甲磺酸盐中间体的纯化方法 |
| CN107686476A (zh) * | 2017-09-04 | 2018-02-13 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 |
-
2018
- 2018-07-05 CN CN201810729075.1A patent/CN108864048A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140148601A1 (en) * | 2010-12-06 | 2014-05-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| WO2014192030A2 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparation of dabigatran etexilate and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CN104418839A (zh) * | 2013-08-26 | 2015-03-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 达比加群酯的合成方法 |
| CN104650037A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种达比加群酯的合成方法 |
| CN106397403A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-02-15 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种达比加群酯甲磺酸盐中间体的纯化方法 |
| CN107686476A (zh) * | 2017-09-04 | 2018-02-13 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114716411A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-08 | 天方药业有限公司 | 一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法 |
| CN114716411B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-03-15 | 天方药业有限公司 | 一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2571696A (en) | Preparation of Psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use | |
| EP3873607B1 (en) | Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| JP7371006B2 (ja) | Ｐ３００及び／又はｃｂｐの調節因子を調製するための方法 | |
| CN115073347A (zh) | 一种内酰胺环类医药中间体的制备方法 | |
| RS53732B1 (sr) | Anhidrovani kristalni oblik orvepitant-maleata | |
| CN108864048A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 | |
| CN109912569B (zh) | 艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法 | |
| EA015269B1 (ru) | Моносоль малеиновой кислоты антивирусного агента и содержащая ее фармацевтическая композиция | |
| CN112661744B (zh) | 一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法 | |
| JP6198269B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN105968042A (zh) | 一种米格列醇的制备方法 | |
| CN105461619B (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
| CN115651048A (zh) | 一种普罗雌烯的合成工艺及其应用 | |
| CN114213306A (zh) | 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法 | |
| CN109705042B (zh) | 一种安立生坦的制备方法 | |
| WO2023190663A1 (ja) | 高純度化合物の製造方法および精製方法 | |
| CN111138363A (zh) | 一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN111548325A (zh) | 一种卤代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用 | |
| EA032823B1 (ru) | Способ получения n-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида в большом масштабе | |
| CN104177337B (zh) | 达比加群酯的一种中间体及其制备方法 | |
| CN104844604A (zh) | 一种高纯度别嘌醇钠的制备方法 | |
| CN110317168A (zh) | 一种博舒替尼的纯化方法 | |
| WO2025218836A1 (zh) | 3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲醇磷酸酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| TW202504888A (zh) | 苯丙胺酸類衍生物的拆分方法和中間體 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181123 |