CN108864024B - 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108864024B CN108864024B CN201810906204.XA CN201810906204A CN108864024B CN 108864024 B CN108864024 B CN 108864024B CN 201810906204 A CN201810906204 A CN 201810906204A CN 108864024 B CN108864024 B CN 108864024B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitrogen mustard
- pharmaceutically acceptable
- scutellarin
- general formula
- scutellarin aglycone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N scutellarin Chemical class O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N UNPD161792 Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N carthamidin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C(=O)C1 NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229930190376 scutellarin Natural products 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPTDDWCXQQYKGU-UHFFFAOYSA-N diphenyldichloromethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OPTDDWCXQQYKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXJANJAHYKTMI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethyl-1h-pyrrole Chemical compound CC=1NC(C)=C(C)C=1C BDXJANJAHYKTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241001013934 Erigeron breviscapus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- -1 scutellarin glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途。具体涉及在4′‑OH拼合苯甲酸氮芥的灯盏乙素苷元衍生物及其制备方法和抗肿瘤活性。本发明所述的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐结构如通式I所示，其中，R、n如权利要求书和说明书中所述。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及在4′-OH拼合苯甲酸氮芥的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和抗肿瘤活性。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，然而，临床应用的抗肿瘤药物在展现出较好活性的同时，副作用也越来越多，严重影响肿瘤疾病的治疗效果。因此，寻找开发高效低毒的抗肿瘤药物变得尤为重要。天然产物是药物发现的主要来源，在已上市的抗肿瘤药物中，很多成功的药物都直接或间接来源于天然产物。因此，从天然产物中，寻找并获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物变得至关重要。
灯盏乙素(scutellarin)是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色粉末。近年来，关于灯盏乙素在抗肿瘤方面的研究越来越广泛和深入，相关研究表明灯盏乙素对多种肿瘤细胞株都有很强的抑制作用。包括乳腺癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、人舌癌细胞等。另外，深入的研究表明灯盏乙素可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用，主要包括：诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞的转移与侵袭；逆转肿瘤细胞的耐药性；增加肿瘤细胞对药物的敏感性等。灯盏乙素做为一种常见的黄酮类化合物，来源广泛且在许多日常食用的植物当中均有存在，这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。灯盏乙素苷元是灯盏乙素在体内的主要代谢产物，是灯盏乙素发挥活性的主要药效物质，其同样具有显著的抗肿瘤活性。
氮芥类药物是临床肿瘤治疗中使用最早、最广泛的一类抗肿瘤药，这类药物的主要作用机制是在体内能够形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼亲电性基团的化合物，进而与含有富电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基等)的生物大分子发生共价结合，从而使其丧失活性。然而，氮芥类药物对正常与肿瘤细胞无选择性，毒副作用较大。为了进一步提升氮芥类药物的活性、降低其毒性，将载体换成天然产物。通过拼合原理，将两种药物的结构拼合在一个分子内，以期增加药物在肿瘤部位的浓度，提高疗效，减少不必要的全身性毒性。
本发明以灯盏乙素为先导化合物，利用拼合原理，将苯甲酸氮芥通过连接基团与灯盏乙素苷元拼合，设计并合成了通式为I的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好、选择性佳的，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I为所示灯盏乙素苷元氮芥类衍生物：
其中，
R为氢或含有1-12个碳原子的烷基；n为1-12的整数。
优选地，
R为氢或含有1-6个碳原子的烷基；n为1-12的整数。
更优选地，
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；n为1-8的整数。
更进一步地，
R为氢或甲基，n为3-5。
本发明优选如下化合物：
本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：
灯盏乙素(1)在N2保护条件下经浓HCl水解，得到灯盏乙素苷元(5)，灯盏乙素苷元(5)在二氯二苯甲烷/二苯醚的条件下上二苯基保护基得到中间体(6)。
将对氨基苯甲酸乙酯(2)在环氧乙烷和醋酸的反应条件下得中间体(3)。中间体(3)在三氯氧磷和盐酸的条件下得到苯甲酸氮芥(4)。
中间体(6)在K2CO3的条件下，与相应的溴代烷反应得到中间体(7a-c)，然后与苯甲酸氮芥(4)反应得到中间体(8a-c)，经醋酸/水脱掉保护基，得到目标化合物(9a-c)，再经R2SO4烷基化，得到目标化合物(10a-c)。
本发明的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体制备成药物组合物。
本发明所述的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物或其药物组合物具有明显的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤可以为白血病、乳腺癌、肝癌等。
具体实施方式
实施例1
将灯盏乙素1(10g，21.6mmol)加入到120mL无水乙醇，120mL浓盐酸和10mL H2O的混合液中。在N2保护的条件下，回流36h。室温冷却后，将反应液倾入等体积的水中，抽滤，水洗至中性，烘干，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得黄色固体灯盏乙素苷元5 1.05g，产率17％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.80(s,1H,5-OH),10.47(s,1H,7-OH),10.32(s,1H,4′-OH),8.75(s,1H,6-OH),7.91(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),6.92(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),6.75(s,1H,H-8),6.57(s,1H,H-3)。
实施例2
将灯盏乙素苷元5(1g，3.5mmol)，溶于50mL的二苯醚中，加入二氯二苯甲烷(1009μL，5.25mmol)。在N2保护，175℃的条件下，反应1.5h。室温冷却后，将反应液倾入500mL的石油醚中，抽滤，烘干，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得黄色固体6 937mg，产率59％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):13.17(s,1H,5-OH),10.41(s,1H,4′-OH),7.93(d,2H,J＝8.7Hz，H-2′,6′),7.57-7.46(m,10H,Ar-H),7.06(s,1H,H-8),6.93(d,2H,J＝8.7Hz,H-3′,5′),6.87(s,1H,H-3)。
实施例3
将中间体6(450mg，1mmol)，溶于30mL的丙酮中，加入K2CO3(417mg，3mmol)和1,3-二溴丙烷(420μL，3mmol)回流反应8h。室温冷却后，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯6：1)，分离，得到浅黄色粉末7a 473mg，产率83％。将7a(285mg，0.5mmol)，溶于5mL的DMF中，加入K2CO3(139mg，1mmol)和苯甲酸氮芥4(152mg，0.5mmol)，于室温反应24h。将反应液倾入30mL的H2O中，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯4：1)，得到浅黄色粉末8a 323mg，产率86％。将8a加入到10mL的醋酸水溶液中，在170℃的条件下回流反应1h后，冷却至室温，将反应液倾入30mL的H2O中，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇50：1)，得到目标化合物9a 85mg，产率41％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.35(s,1H,5-OH),10.48(s,1H,7-OH),8.81(s,1H,6-OH),8.12(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′，6′)，7.80(d,2H,J＝8.9Hz，Ar-H),7.14(d，2H，J＝8.9Hz,Ar-H),6.83(s,1H,H-8),6.80(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),6.27(s,1H,H-3),4.37(t,2H,J＝6.2Hz,-CH2-),4.24(t,2H,J＝6.2Hz,-CH2-)，3.76-3.81(m,8H,-CH2-),2.18(m,2H,-CH2-)；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H27Cl2NO8[M+H]+588.1147,found 588.1164。
实施例4
参照实施例3的合成方法，得9b黄色粉末，产率25％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.76(s,1H,5-OH),10.38(s，1H,7-OH)，8.82(s,1H,6-OH),8.01(d,2H,J＝8.8Hz,H-2′,6′),7.77(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.09(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H)，6.82(s，1H，H-8),6.79(d,2H,J＝8.8Hz,H-3′,5′)，6.60(s,1H,H-3),4.27(s,2H,-CH2-),4.15(s,2H,-CH2-),3.74-3.79(m,8H,-CH2-)，1.87(s，4H，-CH2-)；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H29Cl2NO8[M+H]+602.1304,found 602.1339。
实施例5
参照实施例3的合成方法，得9c黄色粉末，产率33％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.76(s,1H,5-OH),10.34(s,1H,7-OH),8.91(s,1H,6-OH),8.00(d，2H,J＝8.8Hz,H-2′,6′),7.78(d，2H,J＝9.0Hz，Ar-H),7.09(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),6.83(d,2H,J＝8.8Hz，H-3′,5′,H-8),6.81(s,1H,H-8),6.59(s,1H,H-3),4.23(t,2H,J＝6.1Hz,-CH2-),4.09(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2-),3.75-3.80(m,8H,-CH2-),1.83-1.74(m,4H,-CH2-),1.56(m,2H,-CH2-)；HRMS(ESI)m/z calcd for C31H31Cl2NO8[M+H]+616.1460,found 616.1496。
实施例6
将9a(58mg，0.1mmol)，溶于20mL的丙酮中，加入K2CO3(42mg，0.3mmol)和Me2SO4(29μL，0.3mmol)于回流反应8h。冷却至室温后，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得到浅黄色粉末10a 37mg，产率60％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.73(s，1H，5-OH),8.02(d，2H，J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.80(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.16(d,2H，J＝8.9Hz,Ar-H),6.91(s,1H,H-8),6.82(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),6.59(s,1H,H-3),4.37(t,2H,J＝6.0Hz,-CH2-),4.24(t,2H,J＝6.2Hz,-CH2-),3.91(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.73-3.80(m,8H，-CH2-),2.18(m，2H,-CH2-)；HRMS(ESI)m/z calcd for C31H31Cl2NO8[M+H]+616.1460,found 616.1452。
实施例7
参照实施例6的合成方法，得10b黄色粉末，产率43％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.74(s,1H,5-OH),8.02(d,2H,J＝8.6Hz,H-2′,6′),7.77(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H)，7.14(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H)，6.91(s,1H,H-8),6.80(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),6.58(s，1H，H-3),4.27(s,2H,-CH2-),4.15(s,2H,-CH2-),3.91(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.74-3.78(m,8H,-CH2-),1.87(m,4H,-CH2-)；HRMS(ESI)m/z calcd for C32H33Cl2NO8[M+H]+630.1617,found 630.1673。
实施例8
参照实施例6的合成方法，得10c黄色粉末，产率16.9％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.75(s，1H，5-OH),8.05(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.78(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.14(d,2H，J＝8.9Hz,Ar-H),6.92(s,1H,H-8)，6.81(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),6.59(s,1H,H-3),4.24(s，2H,-CH2-),4.11(s,2H,-CH2-),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.75-3.80(m,8H,-CH2-),1.72-1.85(m,4H,-CH2-),1.56(m,2H,-CH2-)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C33H35Cl2NO8[M+H]+644.1773,found 644.1635。
化合物的药理实验结果如下：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)(Sigma公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人早幼粒急性白血病细胞HL-60、人乳腺癌细胞株
MCF-7、人肝癌细胞株Bel-7402和HepG-2、人正常肝
细胞株L-O2、人外周血单核细胞株PBMC
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2-4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72小时。将MTT加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察7个浓度(50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM，0.78μM)，用酶联免疫监测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。抑制率计算方法：
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例3-8对3种人类癌细胞株和2种人正常细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
药理结果可知，本发明的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物对多种肿瘤细胞株具有抗增殖活性和肿瘤细胞特异性，并且对正常细胞株的毒性较低，具有较好的肿瘤细胞和正常细胞间选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
Claims (11)
1.通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R为氢或含有1-12个碳原子的烷基；n为1-12的整数。
2.权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R为氢或含有1-6个碳原子的烷基。
3.权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为1-8的整数。
5.权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为3-5。
6.权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-6任何一项所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
灯盏乙素(1)在N2保护条件下经浓HCl水解，得到灯盏乙素苷元(5)，灯盏乙素苷元(5)在二氯二苯甲烷/二苯醚的条件下上二苯基保护基得到中间体(6)；
将对氨基苯甲酸乙酯(2)在环氧乙烷和醋酸反应的条件下得中间体(3)，中间体(3)在三氯氧磷和盐酸的条件下得到苯甲酸氮芥(4)；
中间体(6)在K2CO3的条件下，与相应的溴代烷反应得到中间体(7)，然后与苯甲酸氮芥(4)反应得到中间体(8)，经醋酸/水脱掉保护基，得到化合物(9)，再经R2SO4烷基化，得到化合物(10)；
R、n如权利要求1所述。
9.权利要求1-6任何一项所述的通式I所示的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
10.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
11.如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病，乳腺癌或肝癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810906204.XA CN108864024B (zh) | 2018-08-10 | 2018-08-10 | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810906204.XA CN108864024B (zh) | 2018-08-10 | 2018-08-10 | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108864024A CN108864024A (zh) | 2018-11-23 |
| CN108864024B true CN108864024B (zh) | 2020-09-08 |
Family
ID=64317712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810906204.XA Active CN108864024B (zh) | 2018-08-10 | 2018-08-10 | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108864024B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109384760B (zh) * | 2018-12-04 | 2020-07-28 | 北京师范大学 | 含氮芥基黄酮类衍生物、其制备方法及抗肿瘤方向应用 |
| CN111233693B (zh) * | 2020-01-22 | 2023-03-03 | 浙江迪邦化工有限公司 | 一种3-n,n-二羟乙基氨基乙酰苯胺的生产方法和系统 |
| CN114432292A (zh) * | 2020-11-02 | 2022-05-06 | 苏州凯祥生物科技有限公司 | 黄酮衍生物在制备预防或治疗急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的药物中的应用 |
| CN113563331B (zh) * | 2021-07-14 | 2023-04-18 | 沈阳药科大学 | 一类氮芥类β-卡波林衍生物及其制备方法和用途 |
| CN113717138B (zh) * | 2021-10-21 | 2023-02-24 | 沈阳药科大学 | 一类氮芥类色原酮衍生物与应用 |
| CN113788809B (zh) * | 2021-10-21 | 2023-02-28 | 沈阳药科大学 | 一类色原酮的3位拼合氮芥衍生物与应用 |
| CN116023413A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-04-28 | 黑龙江八一农垦大学 | 一类具有神经保护活性的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及其用途 |
| CN116102596A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-05-12 | 黑龙江八一农垦大学 | 灯盏乙素苷元7位磷酸酯类衍生物及其制备方法及用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100295206B1 (ko) * | 1998-08-22 | 2001-07-12 | 서경배 | 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물 |
| CN1191244C (zh) * | 2002-03-28 | 2005-03-02 | 复旦大学 | 黄芩素8－位取代的甲胺类衍生物及其制备方法 |
| CN107501222B (zh) * | 2017-08-11 | 2020-10-16 | 昆药集团股份有限公司 | 一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用 |
| CN108358879B (zh) * | 2017-09-04 | 2021-07-23 | 云南中医学院 | 灯盏乙素苷元醚类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN108276424B (zh) * | 2018-01-18 | 2021-02-05 | 沈阳药科大学 | 一类延命草素型贝壳杉烷二萜拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
-
2018
- 2018-08-10 CN CN201810906204.XA patent/CN108864024B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108864024A (zh) | 2018-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108864024B (zh) | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106905313B (zh) | 一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107674076B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
| CN102126993A (zh) | 白藜芦醇衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN109134487B (zh) | 一类含有苯甲酸氮芥片段的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108467394B (zh) | 一类α-硫辛酸类H2S供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途 | |
| CN110028477B (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
| WO2023142518A1 (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| CN106928293B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的呋咱no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110981882B (zh) | 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113717138B (zh) | 一类氮芥类色原酮衍生物与应用 | |
| CN108191866B (zh) | 一类adt-oh类h2s供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途 | |
| CN102276433B (zh) | 木豆素c及其衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN106188209A (zh) | 一种兼具抗肿瘤和抗肿瘤转移活性的二甲双胍偶联物及其应用 | |
| CN106928292B (zh) | 一类硝酸酯no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN117466816A (zh) | 一类青藤碱硫化氢供体衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106883277A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110028478A (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4,7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
| CN110028482A (zh) | 布雷菲德菌素a的4-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111635446A (zh) | 灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN108658957B (zh) | 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 | |
| CN110028479B (zh) | 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
| CN101230015B (zh) | 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性 | |
| CN113788810B (zh) | 一类色原酮氮芥衍生物与抗肿瘤应用 | |
| CN113788809B (zh) | 一类色原酮的3位拼合氮芥衍生物与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |