CN108853074A - 一种含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液及其制备方法。所述含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液包括一种多功能助剂冰片，冰片含量为每1000ml滴眼液中含有15‑25g的冰片。该溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液由于加入了一定量的冰片，不仅明显抑制了主药成分溴芬酸钠与增稠剂聚维酮在生产及储存过程中聚合反应的发生，同时减少了溶液对眼部的刺激感，且溶液粘度保持稳定，提高了溴芬酸钠滴眼液使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液及其制备方法。
背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-2-苯甲酰基苯乙酸衍生物之一，其结构与酮洛芬和双氯芬酸钠类似，是最有效的环氧合霉抑制剂，具有强力消炎、镇痛作用，作用强度是其他非甾体抗炎药的10倍。溴芬酸钠滴眼液由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市，以商品名XibromTM于2005年3月初在美国上市，以商品名普罗纳克于2009年10月在国内上市。主要用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗。溴芬酸钠滴眼液每天2次的给药方案，相比其它非甾体抗炎药滴眼液每天3～4次的给药方式，使用方便，患者的依从性高。
众所周知，滴眼液的溶媒通常是注射用水，这种溶媒价廉，应用广泛。但也有其缺点，由于水的粘度很低，在眼球周围的附着时间较短，加上眼部应用滴眼液后分泌的泪液等因素影响，使药物浓度稀释，很难达到较长时间在眼球周围保持高浓度的目的，因此滴眼液中经常增加一种辅料作为增稠剂，改变滴眼液的粘稠度，起到调节药物在眼中停留时间的目的。从美国和日本官网上公布的说明书可知，原研厂家在溴芬酸钠滴眼液中添加聚维酮(20mg/ml)作为增稠剂。现有技术中溴芬酸钠水合物滴眼液稳定性较差，配方组成中的用于增稠剂的辅料聚维酮与主药成分溴芬酸钠在生产及储存过程中容易发生聚合反应，而生成聚合物杂质，该杂质的存在一定程度上增加了使用过程中的刺激性，同时使药液黏性下降，降低疗效。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液，其特征在于，包括冰片，冰片含量为每1000ml滴眼液中含有15-25g的冰片，优选每1000ml滴眼液中含有20-25g的冰片。
优选的，所述滴眼液还包括如下成分：溴芬酸钠水合物、硼酸、硼砂、依地酸二钠、聚山梨酯-80、聚维酮K30、无水亚硫酸钠、苯扎氯铵。
最优选的，每1000ml所述滴眼液由以下配比的原料制备而成：
溴芬酸钠水合物 1g，
硼酸 1.25g，
硼砂 10g，
依地酸二钠 0.2g，
聚山梨酯-80 1.5g，
聚维酮K30 20g，
无水亚硫酸钠 2g，
冰片 15-25g(优选20-25g)，
苯扎氯铵 0.05g，
加注射用水至 1000ml；
其中溴芬酸钠水合物(C15H11BrNNaO3·1.5H2O)的结构式为：
其中冰片为合成龙脑(化学名称：1,7,7-三甲基二环[2,2,1]庚-2-醇)，龙脑(C10H18O)≥55.0％。
本发明还提供了一种含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液的制备方法，步骤如下：
(1)称取硼酸、硼砂，加入全量60％的注射用水，搅拌使其溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入聚山梨酯-80，搅拌使其完全溶解，再依次加入无水亚硫酸钠、依地酸二钠、聚维酮K30、苯扎氯铵，搅拌使溶解；
(3)称取冰片，加入全量10％的注射用水，再加入溴芬酸钠水合物，搅拌溶解，然后再转移至步骤(2)所得溶液中，并加注射用水至全量，搅拌均匀；
(4)先用0.45μm微孔滤芯预过滤，再用0.22μm微孔滤芯过滤除菌，滤液经中间检验合格(性状、pH值、含量)后，定量灌装于塑料滴眼瓶中，加外盖。
其中，所述全量为所制备滴眼液的总体积。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果如下：
本发明得到的含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液，由于加入了一定量的冰片，不仅明显抑制了主药成分溴芬酸钠与增稠剂聚维酮在生产及储存过程中聚合反应的发生，同时减少了溶液对眼部的刺激感，且溶液粘度保持稳定，提高了溴芬酸钠滴眼液使用的安全性和有效性。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，另应当说明的是，以下实施例和对比实施例中所用到的原辅料均可在市场上获得。其中冰片为合成龙脑(化学名称：1,7,7-三甲基二环[2,2,1]庚-2-醇)，来源于安徽省铜陵冰片厂，含龙脑(C10H18O)≥55.0％。
实施例1-4和对比实施例1：
实施例1-4和对比实施例1的含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液原料配方如上表所列。
制备方法为：
(1)称取硼酸、硼砂，加入全量60％的注射用水，搅拌使其溶解。
(2)向步骤(1)所得溶液中加入聚山梨酯-80，搅拌使其完全溶解，再依次加入无水亚硫酸钠、依地酸二钠、聚维酮K30、苯扎氯铵，搅拌使溶解。
(3)称取冰片，加入全量10％的注射用水，再加入溴芬酸钠水合物，搅拌溶解，再转移至步骤(2)得到的溶液中，并加注射用水至全量搅拌均匀。
(4)先用0.45μm微孔滤芯预过滤，再用0.22μm微孔滤芯过滤除菌，滤液经中间检验合格后，定量灌装于塑料滴眼瓶中，加外盖。
注：对比实施例1无称取和加入冰片的步骤，全量为所制备滴眼液的总体积。
评价方法：
选择滴眼液检测中比较重要的指标：如性状、有关物质、pH值、粘度、刺激性、含量等对本发明实施例1-4和对比实施例1进行进一步详细描述。
性状：目测，应为黄色澄明溶液。
有关物质(聚合物)：高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
pH值：按照中国药典2015年版四部0631测定。
粘度：按照中国药典2015年版四部0633测定。
含量：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
刺激性：选择检疫合格的6只动物(新西兰兔)用于试验研究，采用同体左右侧自身对比法，左侧给予2滴受试(给药浓度1mg/ml)，使兔眼脸被动闭合约10秒，右侧给予等体积的0.9％氯化钠注射液，给药顺序是先左侧后右侧。观察兔眼的局部反应情况，评分标准如下：
稳定性实验：
加速试验的条件：(40±2℃、相对湿度25％±5％)；
长期试验的条件：(25±2℃、相对湿度40％±5％)。
评价结果：
实施例1-4分别加入15g、20g、25g、30g的冰片，对比实施例1中没有添加冰片，通过实验发现：冰片的加入明显改善了聚合物杂质的产生，减轻了药物刺激性，但当每1000ml滴眼液中冰片用量达到30g时，会有轻微的刺激性。具体结果见表1-5。
表1：实施例1评价结果
表2：实施例2评价结果
表3：实施例3评价结果
表4：实施例4评价结果
表5：对比实施例1评价结果
实施例5：
取原研市售(商品名：普罗纳克)对照制剂(批号：P023，日本千寿制药株式会社)(规格：5mg：5ml)，将若干支对照制剂转移至100ml容量瓶中，向溶液中定量加入冰片2.0g，溶解，用对照制剂定容至刻度，摇匀，共用对照制剂20支。
对比实施例2：
取原研市售(商品名：普罗纳克)对照制剂(批号：P023，日本千寿制药株式会社)作为对照实施例2。
评价方法同实施例1，评价结果：实施例5在100ml原研对照制剂样品中加入2.0g的冰片，与对比实施例2进行对照，结果显示，实施例5同样可以明显改善聚合物杂质的产生，减轻药物刺激性。具体结果见表6和表7。
表6：实施例5评价结果
表7：对比实施例2评价结果
Claims (6)
1.一种含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液，其特征在于，包括冰片，冰片含量为每1000ml滴眼液中含有15-25g的冰片。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，冰片含量为每1000ml滴眼液中含有20-25g的冰片。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液还包括如下成分：溴芬酸钠水合物、硼酸、硼砂、依地酸二钠、聚山梨酯-80、聚维酮 K30、无水亚硫酸钠、苯扎氯铵。
4.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，每1000ml所述滴眼液由以下配比的原料制备而成：
溴芬酸钠水合物 1g，
硼酸 1.25g，
硼砂 10g，
依地酸二钠 0.2g，
聚山梨酯-80 1.5g，
聚维酮 K30 20g，
无水亚硫酸钠 2g，
冰片 15-25g，
苯扎氯铵 0.05g，
注射用水 至1000ml。
5.根据权利要求4所述的滴眼液，其特征在于，每1000ml所述滴眼液由以下配比的原料制备而成：
溴芬酸钠水合物 1g，
硼酸 1.25g，
硼砂 10g，
依地酸二钠 0.2g，
聚山梨酯-80 1.5g，
聚维酮 K30 20g，
无水亚硫酸钠 2g，
冰片 20-25g，
苯扎氯铵 0.05g，
注射用水 至1000ml。
6.一种如权利要求1-5中任一所述的含有溴芬酸钠水合物的药物水性滴眼液的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
（1）称取硼酸、硼砂，加入全量60%的注射用水，搅拌使其溶解；
（2）向步骤（1）所得溶液中加入聚山梨酯-80，搅拌使其完全溶解，再依次加入无水亚硫酸钠、依地酸二钠、聚维酮K30、苯扎氯铵，搅拌使溶解；
（3）称取冰片，加入全量10%的注射用水，再加入溴芬酸钠水合物，搅拌溶解，然后再转移至步骤（2）所得溶液中，并加注射用水至全量，搅拌均匀；
（4）先用0.45μm微孔滤芯预过滤，再用0.22μm微孔滤芯过滤除菌即得；
其中所述全量为所制备滴眼液的总体积。
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