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CN108840816A - 酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN108840816A CN201810515638.7A CN201810515638A CN108840816A CN 108840816 A CN108840816 A CN 108840816A CN 201810515638 A CN201810515638 A CN 201810515638A CN 108840816 A CN108840816 A CN 108840816A
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张俊杰
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Zhengzhou Enantiomeric Chiral Pharmaceutical Research Co Ltd
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Abstract

本发明公开一种具有式（II）所示结构的酰亚胺类中间体化合物及其制备方法，可用作中间体制备抗凝血剂依度沙班的前体化合物。取具有式（I）结构的化合物加入反应溶剂中，在偶氮试剂和三元取代磷作用下，将包含亲核氨基的化合物引入具有式（I）结构的化合物中，将1位的羟基转换成氨基，同时构型发生反转，即得具有式（II）所示结构的中间体；将该酰亚胺类中间体加入碱，脱保护基得到具有式（III）结构的依度沙班的前体化合物。本发明避免了制备过程中使用易爆或剧毒化合物及后续的高压加氢反应，不但能大大提高了产品的手性纯度，还能降低生产成本，解决了生产过程中存在的安全隐患，并大幅度缩短生产周期，显著提高生产效率。

Description

酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用。
背景技术
在凝血过程中，活化的凝血因子X（FXa）将凝血酶原（FII）激活成为凝血酶（FIIa），促进纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。
依度沙班是一种高选择性的口服抗凝血剂，能够选择性、可逆性直接抑制FXa来中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，进而抑制凝血酶和血栓的产生，是一种FXa阻滞剂，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发静脉血栓栓塞，且安全可靠。
市售依度沙班的有效成分为依度沙班对甲苯磺酸一水合物，其结构和制备方法已在专利文献CN103214414B中公开：
。
在该专利文献的制备说明中，可行性最强的对甲苯磺酸依度沙班的制备路线总结如下：
。
在化合物6到化合物10的制备过程中，经过了甲磺酸酯化，叠氮化，高压加氢还原，成草酸盐，纯化等工艺，其生产过程中总收率小于25%。本发明人深入研究发现，在化合物的三个手性中心已经基本构建完成的时候，如此低的收率非常不适合工业化生产，而且叠氮化反应步骤直接用叠氮化钠与有机溶剂投料，存在着极大的生产安全隐患。
而专利文献CN101263110中记载的技术方案优化了化合物8的生产过程，改用相转移催化剂十二烷基氯化吡啶首先制备叠氮化试剂，其虽然能相应的提高反应的收率，在一定程度上也避免了叠氮化钠和有机溶剂的同时使用所带来的危险，但是其总收率仅增加到35%左右，对总收率的提高并不显著。
此外，本发明人发现在制备结构式10的化合物过程中，精制的过程收率仅有80%，结合液相图谱和LC-MS分析，而且精制后的母液中存在大量手性非对应异构体9a，其含量约占到15%。
因此，目前现有的依度沙班中间体的生产工艺，有的存在极大的生产隐患，不但成本过高，且生产过程中用到了甲磺酰氯，叠氮化钠等剧毒或者易制爆的原料及辅料，而有的总收率过低，生产成本高昂。当前，亟待优化和改良现有依度沙班中间体的生产工艺，以期达到降低生产成本、提高生产效率、控制生产风险的目的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的酰亚胺类中间体化合物，并公开了其制备方法及以其进一步制备依度沙班前体的方法，以期最终实现提高依度沙班及其前体的反应收率，降低生产成本，同时降低或消除依度沙班生产制备过程中的安全隐患。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
设计合成一种具备如下结构式的酰亚胺类中间体化合物：
式（II），
其中，所述R选自含有酰亚胺基的邻苯二甲酰亚胺基、四氢邻苯二甲酰亚胺基、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、邻苯甲酰磺酰亚胺基、及其类似取代基中的任意一种。
优选的，所述化合物为[(1R,2S,5S)-2-（二甲基氨基）-5-[(1,3-邻苯二甲酰亚胺基)-2-羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
。
本发明的另一目的在于提供一种能够制备出高光学纯度的酰亚胺类中间体化合物的方法：
取所述具有式（I）结构的化合物加入反应溶剂中，在偶氮试剂和三元取代磷作用下，将包含亲核氨基的化合物引入所述具有式（I）结构的化合物中，在引入的过程中将1位的羟基转换成氨基，同时使其构型发生反转，即得。
。
所述R选自：邻苯二甲酰亚胺基、四氢邻苯二甲酰亚胺基、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、邻苯甲酰磺酰亚胺基中的任意一种。
优选的，所述反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种；
优选的，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯；
优选的，所述三元取代磷试剂为三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦、三辛酸基膦中的至少一种；
优选的，所述含亲核氨基化合物为邻苯二甲酰亚胺、四氢邻苯二甲酰亚胺、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯甲酰磺酰亚胺中的至少一种。
优选的，所述反应的温度控制为-10℃～30℃，反应的时间控制为1～30h。
优选的，所述偶氮试剂与所述式（I）结构的化合物摩尔量比为1 ：1～10；
优选的，所述三元取代磷试剂与所述式（I）结构的化合物摩尔量比为1 ：1～10。
本发明还提供了一种工序节省的制备高纯度依度沙班前体化合物的方法：
将所述式（II）结构的化合物加入碱，然后脱保护基得到具有式（III）结构的化合物；
，
其中，所述R选自：邻苯二甲酰亚胺基、四氢邻苯二甲酰亚胺基、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、邻苯甲酰磺酰亚胺基中的任意一种。
优选的，所述碱为甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、水合肼中的至少一种。
优选的，所述反应的温度控制为25℃～80℃；所述反应的时间控制为1～6h。
优选的，所述碱与所述式（II）结构的化合物摩尔量比为1 ：1～10。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果在于：
1.本发明技术路线避免了制备过程中使用易爆或剧毒的甲磺酰氯和叠氮化钠及后续的高压加氢反应，从根本上消除了传统的抗凝血剂依度沙班生产过程中所存在的安全隐患。
2.本发明方法能够大幅度缩短依度沙班生产周期，将其传统制备工艺中的“四个反应步骤加一步纯化”（甲磺酸酯化、叠氮化、高压加氢、成草酸盐，草酸盐精制）简化后为“两步反应”（光延反应、氨基脱保护），同时这两个步骤可实现“一锅法”制备，从而大大简化了生产操作，并且还能大大的提高了产品的手性纯度，可以将最初工艺的收率从低于35%显著的提高到了82%以上，取得了出乎意料的技术效果。
3.本发明方法能够大幅降低生产成本，所用化学合成原料廉价易得、成本低，能够高效得到高光学纯度的中间体产品。
附图说明：
图1为实施例一所得式（II）结构代表化合物的手性纯度图谱图；
图2为实施例一所得式（II）结构代表化合物的HNMR谱（CDCl3 400M）图；
图3为实施例二所得式（III）结构代表化合物的纯度检测图；
图4为实施例四所得式（III）结构代表化合物的纯度检测图；
图5为实施例四所得式（III）结构代表化合物的HNMR谱（DMSO 400M）图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例来说明本发明的关于分析方法的具体实施方式，经过在药物化学和药物分析技术范畴内的技术开发和验证，以下方案可以科学而且准确的验证所得化合物以及对产品纯度的分析。但以下实施例只是用来详细说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中所涉及的仪器设备如无特别说明，均为常规仪器设备；所涉及的试剂如无特别说明，均为市售常规试剂；所涉及的检测试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
实施例一：式（II）结构化合物的制备以及结构和纯度验证
1. 将[(1R,2R,5S)-5-(二甲基氨基甲酰)-2-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯28.7g（0.1mol)、邻苯二甲酰亚胺15.5（0.11mol）和三苯基膦 27.5g（0.11mol）加入四氢呋喃中，再将溶解有22.1g（0.11mol）偶氮二甲酸二异丙酯的250mL四氢呋喃溶液缓慢加入，0℃条件下搅拌半小时，再在室温条件下反应10h，用薄层色谱监测反应过程，反应完成后，向反应体系中加入50ml饱和氯化钠溶液搅拌，再用乙酸乙酯（100ml×3）萃取反应混合溶液，分液去水相，有机相混合后再用水洗涤并干燥，浓缩有机相，脱去部分溶剂，将得到浓缩液柱层析得到式（II）结构化合物固体 38.7 g，收率为 93.2 %。
2. 式（II）结构化合物的手性分析方法
色谱条件：
色谱柱：手性色谱柱（CHIRALPAKIC手性柱长：250mm，内径：4.6mm，填料粒径：5μm）
检测波长：210nm
检测器：UV检测器
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺（55:45:0.1）
进样体积：20μl
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
稀释剂：甲醇-异丙醇（40：60）
该实验验证方法同样在实施例三以及与实施例三相似的其它实验方案中验证实验或生产中使用。
按照上述方法所得的检测结果显示：化合物光学HPLC图谱证明在发生瓦尔登翻转的时候手性选择性达到了99.7%以上。
式（II）结构代表化合物[(1R,2S,5S)-2-（二甲基氨基）-5-[(1,3-邻苯二甲酰亚胺基)-2-羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的表征数据为：
熔点：171.4～172.1℃
旋光度：[α]25 D= - 25.31（C=1，CH3OH）
手性纯度图谱如图1所示：纯度为99.72%。
HNMR谱（CDCl3 400M）如图2所示。
实施例二：式（III）结构化合物的制备和纯度验证
1.将实施例一所得到的式（II）结构化合物38.0g（0.09mol）加入到250ml四氢呋喃中，室温下加入水合肼12.7g（0.20mol），升温到70℃，用薄层色谱监测反应过程，反应完成后，向反应体系中加入 50ml 1M氢氧化钠溶液搅拌，再用甲苯萃取反应混合溶液，真空浓缩脱去甲苯，再用100ml丙酮：石油醚体积比为1：3的混合溶剂重结晶，降温到0～5℃搅拌析晶过夜，过滤，真空干燥得类白色固体 20.7 g，收率78.8%，按照如下HPLC检测方法进行纯度验证，结果如图3所示，其纯度为99.22%。
2.验证纯度的HPLC检测方法
检查方法：HPLC法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（长：250mm，内径：4.6mm，填料粒径：5μm）
检测波长：210nm
检测器：UV检测器
流动相A：0.02mol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH至7.0）-乙腈（90:10）
流动相B：0.02mol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH至7.0）-乙腈（30:70）
按表1程序进行梯度洗脱：
表1 洗脱梯度
时间 流动性A 流动性B
0 100 0
19 40 60
31 40 60
38 100 0
45 100 0
进样体积：20μl
流速：1.0ml/min。
实施例三：式（II）结构化合物的工业化制备
1000L反应釜中加入300L 新开桶四氢呋喃，搅拌下加入[(1R,2R,5S)-5-(二甲基氨基甲酰)-2-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯11.7 kg（40.8mol) 和邻苯二甲酰亚胺6.6 kg（44.8mol）三苯基 膦 11.7 kg（44.8mol），搅拌下用冰盐水降温到-5℃以下，再将溶解有6.8 kg（44.8mol）偶氮二甲酸二异丙酯的200L四氢呋喃溶液泵到反应釜中，控制温度不超过0℃，加入完毕后保温条件下搅拌半小时，置换冰盐水后通循环水自然升温到室温，计时反应 10h，用薄层色谱检测反应过程，反应完成后备用。
实施例四：式（III）结构化合物的工业化制备以及产品的结构确证与纯度验证
实施例三反应结束后，向反应釜中分批次加入40kg水合肼（100mol），加入完毕后开蒸汽升温到75℃，反应进行4h后通过HPLC监控反应到式（II）结构的中间体化合物小于0.1%以下，后降温到25℃，反应釜中加入300L 1 M稀盐酸和200 L二氯甲烷，保温25℃搅拌30分钟后静置分出二氯甲烷，再加入100 L二氯甲烷再次洗涤反应液，分出二氯甲烷层。反应釜中加入100L 1M 氢氧化钠溶液，检测pH不小于12后，加入300 L 甲苯萃取，分别萃取三次到水层中无产品。合并甲苯层真空浓缩。甲苯完全浓缩除去后，反应体系中加入20L丙酮，让固体完全溶解，转入100L玻璃釜中降温，当大量固体析出后再加入60L石油醚，控制析晶温度在0～5℃搅拌8h。后离心，烘干，得到9.7 kg类白色固体，纯度：99.16%，两步总收率为 82.9 %。
式（III）结构化合物的表征数据：
熔点：121.7-121.0℃
旋光度：[α]25 D= - 48.81（C=1，CH3OH ）
按照实施例二中的HPLC检测方法进行纯度验证，结果如图4所示，所得产物纯度为99.16%。
HNMR谱（DMSO 400M）如图5所示。
本发明产物已经达到了后续生产需要的质量标准，不需要进一步做成草酸盐，既减少了化工生产操作，又能提高收率，进一步降低生产成本，缩短生产周期；省去了繁琐的甲磺酸酯化；避开了危险的叠氮化钠和高压催化氢化反应，同样省去了昂贵的金属催化剂，增加了产品的手性纯度，将收率由原来的35%提高到82.9%；不但能降低了工艺成本，还能缩短生产周期，大大的降低了生产的成本，最终能够得到高得率的高光学纯度的中间体，即式（II）结构化合物。
综上，本发明工艺简单，成本低，得率高，产物光学纯度高，污染小，适用于工业生产。
上面结合附图和实施例对本发明作了详细的说明，发明人从合成工艺开发和产品纯度分析检测两方面对酰亚胺类中间体化合物（II）和口服抗凝血剂依度沙班前体化合物（III）进行了深入研究，并用科学而且严谨的验证方法及实验数据证明了本发明目标产物结构的确切性和合成工艺的合理性。
但是，所属技术领域的技术人员能够理解，在不脱离本发明宗旨的前提下，还可以对上述实施例中的各个具体参数进行变更，形成多个具体的实施例，均为本发明的常见变化范围，在此不再一一详述。

Claims (10)

1.一种酰亚胺类中间体化合物，其特征在于，其结构式为：
式（II），
其中，所述R选自：邻苯二甲酰亚胺基、四氢邻苯二甲酰亚胺基、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、邻苯甲酰磺酰亚胺基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的酰亚胺类中间体化合物，其特征在于，所述化合物为[(1R,2S,5S)-2-（二甲基氨基）-5-[(1,3-邻苯二甲酰亚胺基)-2-羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
。
3.权利要求1所述的酰亚胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取所述具有式（I）结构的化合物加入反应溶剂中，在偶氮试剂和三元取代磷作用下，将包含亲核氨基的化合物引入所述具有式（I）结构的化合物中，在引入的过程中将1位的羟基转换成氨基，同时构型发生反转，即得；
其中，所述R选自：邻苯二甲酰亚胺基、四氢邻苯二甲酰亚胺基、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、邻苯甲酰磺酰亚胺基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的酰亚胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种；
所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯；
所述三元取代磷试剂为三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦、三辛酸基膦中的至少一种；
所述含亲核氨基的化合物为邻苯二甲酰亚胺、四氢邻苯二甲酰亚胺、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯甲酰磺酰亚胺中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的酰亚胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度控制为-10℃～30℃，反应的时间控制为1～30h。
6.根据权利要求3所述的亚胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于：
所述偶氮试剂与所述式（I）结构的化合物摩尔量比为1 ：1～10；
所述三元取代磷试剂与所述式（I）结构的化合物摩尔量比为1 ：1～10。
7.一种依度沙班前体化合物的制备方法，其特征在于：
将权利要求1所述式（II）结构的化合物加入碱，然后脱保护基得到具有式（III）结构的化合物；
其中，所述R选自：邻苯二甲酰亚胺基、四氢邻苯二甲酰亚胺基、3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、邻苯甲酰磺酰亚胺基中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的依度沙班前体化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为甲醇钠、甲醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钙、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、水合肼中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的依度沙班前体化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度控制为25℃～80℃；所述反应的时间控制为1～6h。
10.根据权利要求7所述的依度沙班前体化合物的制备方法，其特征在于，所述碱与所述式（II）结构的化合物摩尔量比为1 ：1～10。
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