CN108822008B - 一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法 - Google Patents
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Abstract
一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法，以取代的苯胺化合物1为初始原料，先将苯胺进行Ts（对甲苯磺酰基）保护或Boc（叔丁氧羰基）保护得到化合物2或4。室温条件下，化合物2或4溶解于甲醇或乙醇或异丙醇中，接着在氮气保护下经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]氧化得化合物3或5。在三乙烯二胺（DABCO）为催化剂和聚乙二醇（PEG‑400）为反应溶剂40 oC条件下，化合物5与化合物6发生1,4‑共轭加成反应/磺酰化反应得到非对称结构二芳基砜7。有原料廉价易得，反应专一选择性、且反应溶剂聚乙二醇（PEG‑400）可循环使用4‑5次对环境污染小，产率高便于推广应用等特点。
Description
技术领域
本发明属于涉及一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法。
背景技术
非对称结构二芳基砜是一类极为重要的含硫化合物，已被证实具有诸多良好的生物活性，如具有高效的抗菌活性,对HIV-1逆转录酶、环氧化酶以及腺苷三磷酸酶具有良好抑制作用。而且，非对称结构二芳基砜衍生物常常作为重要的反应中间体在有机合成中有非常广泛的应用。
传统的合成方法一般包括：（1）氧化相应的硫化物；（2）过渡金属催化偶联反应。最近，Rueping等4个课题组引入光催化策略，先后采用过渡金属催化剂或过渡金属催化剂联合光催化剂催化偶联反应构建非对称结构二芳基砜。然而，以上提到的这些合成方法，仍然存在一些局限性。例如，使用过量的氧化剂，官能团兼容性差；使用昂贵、毒性大的催化剂，反应条件苛刻，资源不节约且对环境不友好；不利用扩大化生产等等。2017年，Peddinti等人利用邻甲氧基苯酚为初始原料，经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]氧化为活性高的反应中间体，进一步在乙腈/水为反应溶剂70 oC条件下，中间体与磺酰肼反应得到非对称结构二芳基砜。然而，反应选择性不够理想，同时形成两种不同二芳基砜产物。因此，探索反应条件温和、高选择性以及环境友好的合成策略构建非对称结构二芳基砜仍然是一项重大的研究课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法；解决现有合成非对称结构二芳基砜的存在的诸多不足之处，具有反应专一选择性、反应条件温和、产品产率高、资源利用率高以及环境污染小等特点。
技术方案；
一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法，具体步骤是：
（1）醌亚胺单缩酮化合物3和5的合成（其中R1,R2为取代基团）
醌亚胺单缩酮化合物3的合成
以1当量苯胺化合物1（R1= H,2-Me,2-OMe,3-F,3-OMe;R2=Me,Et, i Pr）为初始原料，在将其溶解于20-50mL吡啶中，冰浴条件下加入1.1倍当量对甲基苯磺酰氯（TsCl），加毕后移至室温反应8-12小时，待原料1反应完全停止反应。将吡啶抽干，粗产物依次用10%的盐酸，饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物2（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1）。随后，1当量化合物2溶解于50-200mL醇（甲醇或乙醇或异丙醇）溶剂中，室温氮气保护条件下经1.2倍当量碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]氧化。待化合物2反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物3（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1）。
醌亚胺单缩酮化合物5的合成
在室温条件下，将1.5倍当量二碳酸二叔丁酯（Boc2O）加入到1当量苯胺化合物1（R1= H,2-Me,2-OMe,3-F,3-OMe;R2= Me,Et, i Pr）的乙醇50-200mL反应液中，待化合物1反应完（1-3小时），抽干溶剂进行柱层析分离（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=15:1-6:1）。随后，1当量化合物4溶解于50-200mL醇（甲醇或乙醇或异丙醇）溶剂中，室温下加入3倍当量三乙胺（Et3N），氮气保护条件下经1.2倍当量碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]氧化。待化合物4反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相。粗产物经柱层析分离得到化合物5（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1）。
非对称结构二芳基砜7的合成
（2）1,4-共轭加成反应/磺酰化反应（其中R1,R2为取代基团R3为氮保护基团）
将1当量化合物5（R1=H,2-Me,2-OMe,3-F,3-OMe;R2=Me,Et, i Pr）、1.1倍当量化合物6（芳环为芳基或杂环芳基）、0.2倍当量三乙烯二胺（DABCO）以及5-10mL聚乙二醇（PEG-400）至于反应管中，将反应管置于40oC油浴中反应，待化合物5反应完全（反应1-2小时），停止该反应。粗产物用乙酸乙酯和水萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离出产物7（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-2:1）。所述产物7即非对称结构二芳基砜。此外，通过旋干水相中的水回收聚乙二醇（PEG-400）。
一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法，以取代的苯胺化合物1为初始原料，先将苯胺进行Ts（对甲苯磺酰基）保护或Boc（叔丁氧羰基）保护得到化合物2或4。室温条件下，化合物2或4溶解于醇（甲醇或乙醇或异丙醇）溶剂中，紧接着在氮气保护下经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]氧化得到化合物3或5。最后，在三乙烯二胺（DABCO）为催化剂和聚乙二醇（PEG-400）为反应溶剂40oC条件下，化合物5与化合物6发生1,4-共轭加成反应/磺酰化反应得到非对称结构二芳基砜7。
本发明具有原料廉价易得，反应专一选择性，且反应溶剂聚乙二醇（PEG-400）可循环使用4-5次对环境污染小，产品产率高便于推广应用等特点。
附图说明
图1是化合物7a氢谱（400 MHz, 1H NMR）。
图2是化合物7a碳谱（100 MHz,13C NMR）。
图3是化合物7b氢谱（400 MHz, 1H NMR）。
图4是化合物7b碳谱（100 MHz,13C NMR）。
图5是化合物7c氢谱（400 MHz, 1H NMR）。
图6是化合物7c碳谱（100 MHz,13C NMR）。
图7是化合物7a高分辨质谱。
图8是化合物7aX-ray单晶结构。
具体实施方式
以下是本发明实施例
例一、设定原料重量值范围的方式：
（1）醌亚胺单缩酮化合物3和5的合成
以苯胺化合物1（R1= H,2-Me,2-OMe,3-F,3-OMe;R2= Me,Et, i Pr）为初始原料（0.020 mol，2.460 g-4.980 g），在将其溶解于吡啶（20mL）中，冰浴条件下加入对甲基苯磺酰氯（TsCl）（0.022 mol，4.180 g），加毕后移至室温反应8-12小时，待原料1反应完全停止反应。将吡啶抽干，粗产物依次用10%的盐酸，饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和食盐水萃取3次（30mL×3），并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1）。随后，化合物2（0.018 mol，4.986g-5.490 g）溶解于200mL醇（甲醇或乙醇或异丙醇）溶剂中，室温氮气保护条件下经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]（0.022 mol，7.084 g）氧化。待化合物2反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和氯化钠溶液（30mL）萃取一次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物3（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1）。
在室温条件下，将二碳酸二叔丁酯（Boc2O）（0.030 mol，6.540 g）加入苯胺化合物1（R1= H,2-Me,2-OMe,3-F,3-OMe; R2=Me,Et, i Pr）（0.020 mol，2.460 g-4.980 g）的乙醇（50mL）反应液中，待化合物1反应完（1-3小时），抽干溶剂进行柱层析分离（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=15:1-6:1）。随后，化合物4（0.019 mol，4.237 g-4.769 g）溶解于200mL醇（甲醇或乙醇或异丙醇）溶剂中，室温下加入三乙胺（Et3N）（0.057 mol，5.757 g），氮气保护条件下经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]（0.023 mol，7.406 g）氧化。待化合物4反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和氯化钠溶液（30mL）萃取一次，并用无水硫酸钠干燥有机相。粗产物经柱层析分离得到化合物5（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1）。
（2）1,4-共轭加成反应/磺酰化反应
将化合物5（0.001mol, 0.253 g-0.363 g）（R1=H,2-Me,2-OMe,3-F,3-OMe;R2=Me,Et, i Pr）化合物6（0.0011mmol, 0.190 g-0.273 g）、三乙烯二胺（DABCO）（0.0002 mol,0.022 g）以及聚乙二醇（PEG-400）5mL至于反应管中，将反应管置于40oC油浴中反应，待化合物5反应完全（反应1-2小时），停止该反应。粗产物用乙酸乙酯和水萃取3次（乙酸乙酯10mL×3次，水5mL×3次），有机相用饱和食盐水萃取1次（10mL），并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离出产物7（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-2:1）。此外，通过旋干水相中的水回收聚乙二醇（PEG-400）。
例二、设定原料重量为确定值的方式：
具体实施步骤如下（其中3a和3b为化合物3的代表化合物，5a为化合物5的代表化合物）：
（1）醌亚胺单缩酮3a、3b和5a的合成
（a）以取代的苯胺化合物1（R1=H; R2=Me）为初始原料（0.020 mol，2.460 g），在将其溶解于吡啶（20mL）中，冰浴条件下加入对甲苯磺酰氯（TsCl）（0.022mol，4.180 g），加毕后移至室温反应8小时，待原料1（R1=H; R2=Me）反应完全停止反应。将吡啶抽干，粗产物依次用10%的盐酸，饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和食盐水萃取3次（30mL×3），分出有机相并用无水硫酸钠干燥，抽干溶剂进行柱层析分离得到化合物2（R1=H;R2=Me）（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1）。随后，化合物2（R1=H; R2=Me）（0.018mol，4.986g）溶解于200mL甲醇中，室温氮气保护条件下经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]（0.022mol，7.084g）氧化。待化合物2（R1=H;R2=Me）反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和食盐水溶液（30mL）萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物3a（R1=H;R2= Me）（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1）。
（b）以取代的苯胺化合物1（R1=2-Me;R2=Me）为初始原料（0.020mol，2.740g），在将其溶解于20mL吡啶中，冰浴条件下加入对甲苯磺酰氯（TsCl）（0.022 mol，4.180g），加毕后移至室温反应12小时，待原料1（R1=2-Me;R2=Me）反应完全停止反应。将吡啶抽干，粗产物依次用10%的盐酸，饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和食盐水萃取1次（30mL×3），分出有机相并用无水硫酸钠干燥。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1）。随后，化合物2（R1 = 2-Me; R2= Me）（0.017mol，4.947g）溶解于200mL甲醇中，室温氮气保护条件下经碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]（0.021mol，6.762g）氧化。待化合物2反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和食盐水（30mL）萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物3b（R1=2-Me;R2=Me）（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=15:1-6:1）。
（c）以取代的苯胺化合物1（R1=H;R2=Me）为初始原料（0.020mol，2.460g），在将其溶解于50mL乙醇中，室温条件下加入二碳酸二叔丁酯（Boc2O）（0.030mol，6.540g），加毕后室温反应2小时，待原料1（R1=H;R2=Me）反应完全停止反应。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=15:1-6:1）。随后，化合物4（0.019mol，4.237g）溶解于200mL甲醇中，室温下加入三乙胺（Et3N）（0.057mol，5.757g），冰浴氮气保护条件下加入碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]（0.023mol，7.406g），冰浴反应1小时后转移至室温反应6小时，待化合物4反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次（30mL×3），有机相用饱和氯化钠溶液（30mL）萃取一次，并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物5a（R1=H;R2=Me）（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1）。
（2）1,4-共轭加成反应/磺酰化反应（其中7a、7b和7c为化合物7的代表化合物）
将化合物3a（0.001mol, 0.0307g, R1=H;R2=Me）和3b（0.001mol, 0.0321g,R1=2-Me;R2= Me）以及化合物5a（0.001mol, 0.253g, R1= H;R2=Me）分别与苯磺酰肼（0.0011mol,0.190g）、三乙烯二胺（DABCO）（0.0002mol, 0.022g）以及5mL聚乙二醇（PEG-400）至于反应管中，将反应管置于40oC油浴中反应，待化合物3a、3b或5a反应完全（反应1-2小时），停止该反应。粗产物用乙酸乙酯和水萃取3次（乙酸乙酯10mL×3次，水5mL×3次），有机相用饱和食盐水萃取1次（10mL），并用无水硫酸钠干燥有机相。抽干溶剂，粗产物经柱层析分离出产物7a（R1=H;R2=Me,R3=Ts）；7b（R1=2-Me;R2=Me,R3=Ts）；7c（R1=H; R2=Me,R3=Boc），洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=10:1-2:1。此外，通过旋干水相中的水回收聚乙二醇（PEG-400）。在不影响反应收率条件下，聚乙二醇（PEG-400）能够重复使用4-5次。
产物7a结构式
产物7a核磁共振波谱数据：黄褐色固体，熔点124oC，1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H,ArH), 7.46-7. 60 (m, 7H,ArH), 7.24-7.26 (m, 2H,ArH), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H,ArH), 6.71 (br,1H, NH), 3.73 (s, 3H, ArOCH3),2.42 (s, 3H, ArCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 155.1, 144.2, 140.8, 135.5,133.3, 131.2, 129.8, 129.2, 129.1, 128.6, 127.4, 124.7, 113.5, 56.2, 21.6.HRMS (ESI-TOF): m/z calcd for C20H19NO5S2Na [M + Na]+, 440.0597, found,440.0596.
产物7b结构式
产物7b核磁共振波谱数据：黄褐色固体，熔点113oC，1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H,ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H,ArH), 7.55-7.59 (m,1H,ArH), 7.51 (s, 1H,ArH), 7.46-7.49 (m, 2H,ArH), 7.46-7.49 (m, 2H,ArH), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 2H,ArH), 6.70 (s, 1H,ArH), 6.28 (br,1H, NH), 3.74 (s, 3H,ArOCH3), 2.46 (s, 3H, ArCH3), 2.29 (s, 3H, ArCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 155.7, 144.9, 144.3, 141.2, 136.0, 133.1, 129.9, 128.6, 128.5, 128.3,127.6, 126.9, 126.8, 114.8, 56.1, 21.7, 19.0. HRMS (ESI-TOF): m/z calcd forC21H21NO5S2Na [M + Na]+, 454.0753, found, 454.0755.
产物7c结构式
产物7c磁共振波谱数据：黄褐色固体，熔点96oC，1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =7.95-7.98 (m, 3H,ArH), 7.82 (br,1H,ArH), 7.55-7.59 (m, 1H,ArH), 7.46-7.50 (m,2H,ArH), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H,ArH), 6.67 (br,1H, NH), 3.71 (s, 3H,ArOCH3), 1.51 (s, 9H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 152.8, 141.2, 133.1,131.7, 129.0, 128.5, 128.4, 126.3, 120.4, 113.4, 80.9, 56.3, 28.3. HRMS (ESI-TOF): m/z calcd for C18H21NO5SNa [M + Na]+, 386.1033, found, 386.1035.
本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
1、该反应条件温和、无需氧化剂和过渡金属催化剂，反应在40oC条件下进行，能耗低且有利于环境保护。
2、该反应具有高度化学选择性和区域选择性。
3、该反应底物范围广，官能团兼容性强。
4、该反应采用聚乙二醇（PEG-400）作为反应溶剂，在不降低反应效果的前体下能够重复使用4-5次，有利于环境保护且有利于工业化规模生产。
Claims (5)
1.一种化学合成非对称结构二芳基砜化合物的方法，具体步骤如下：
（1）醌亚胺单缩酮化合物3和5的合成，式中R1, R2为取代基团：
醌亚胺单缩酮化合物3的合成
1倍当量苯胺化合物1为初始原料，其中R1 = H, 2-Me, 2-OMe, 3-F, 3-OMe，R2 = Me,Et, i Pr；将化合物1溶解于20-50 mL吡啶中，冰浴条件下将1.1倍当量对甲基苯磺酰氯TsCl加入上述溶液中，加毕后移至室温反应8-12小时；待化合物1反应完全,将吡啶抽干，粗产物依次用10%的盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取3次，并用无水硫酸钠干燥有机相；抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物2，洗脱剂用石油醚、乙酸乙酯配制而成；随后，1倍当量化合物2溶解于50-200 mL甲醇或乙醇或异丙醇溶剂中，室温氮气保护条件下经1.2倍当量碘苯二乙酸PhI(OAc)2氧化；反应2-6小时待化合物2反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相；抽干溶剂，粗产物经柱层析分离得到化合物3，洗脱剂用石油醚、乙酸乙酯配制而成；
醌亚胺单缩酮化合物5的合成
在室温条件下，将1.5倍当量二碳酸二叔丁酯Boc2O加入到1倍当量苯胺化合物1的乙醇溶液中，所述乙醇为50-200 mL；其中R1 = H, 2-Me, 2-OMe, 3-F, 3-OMe; R2 = Me, Et, i Pr；反应1-3小时待化合物1反应完，抽干溶剂进行柱层析分离得到化合物4，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=15:1-6:1；随后，1倍当量化合物4溶解于50-200 mL甲醇或乙醇或异丙醇溶剂中，室温下往其中加入3倍当量三乙胺Et3N，氮气保护条件下经1.2倍当量碘苯二乙酸PhI(OAc)2氧化；反应4-20小时待化合物4反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相；粗产物经柱层析分离得到化合物5，洗脱剂用石油醚、乙酸乙酯配制而成；
（2）非对称结构二芳基砜7的合成
1,4-共轭加成反应/磺酰化反应,其中R1, R2为取代基团，R3为氮保护基团
取1倍当量化合物5，其中R1 = H, 2-Me, 2-OMe, 3-F, 3-OMe; R2 = Me, Et, i Pr、1.1倍当量化合物6，其中Heteroaryl为杂环芳基、0.2倍当量三乙烯二胺DABCO以及5-10 mL聚乙二醇PEG-400置于反应管中，将反应管置于40 oC油浴中反应，反应1-2小时待化合物5反应完全，停止该反应；粗产物分别用乙酸乙酯和水各萃取3次，有机相用饱和食盐水萃取1次，并用无水硫酸钠干燥有机相；抽干溶剂，粗产物经柱层析分离出产物7，洗脱剂用石油醚、乙酸乙酯配制而成。
2.根据权利要求1所述一种化学合成非对称结构二芳基砜化合物的方法，其特征在于醌亚胺单缩酮化合物3的合成中，先制得化合物2，在此步骤中，粗产物经柱层析分离，其中洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1；在得到化合物3的步骤中，粗产物经柱层析分离，其中洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1。
3.根据权利要求1所述一种化学合成非对称结构二芳基砜化合物的方法，其特征在于醌亚胺单缩酮化合物5的合成中，粗产物经柱层析分离，其中洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1-6:1。
4.根据权利要求1所述一种化学合成非对称结构二芳基砜化合物的方法，其特征在于非对称结构二芳基砜即产物7的合成步骤中，粗产物经柱层析分离，其中洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1-2:1。
5.根据权利要求1所述的一种化学合成非对称结构二芳基砜化合物的方法，其特征在于旋干水相中的水回收聚乙二醇PEG-400。
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| GR01 | Patent grant | ||
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