CN108658836B - 一种3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于有机合成方法学领域，具体涉及一种3‑取代‑3‑叠氮基吲哚‑2‑酮类化合物的制备方法。本发明的目的在于提供一种工艺简单、绿色高效、条件温和的制备3‑取代‑3‑叠氮基吲哚‑2‑酮类化合物的合成方法，该方法以3‑取代吲哚‑2‑酮类化合物为原料，在氧化剂、反应助剂和有机溶剂中，在室温下与叠氮源反应，方便地并以优异的产率制备获得3‑取代‑3‑叠氮基吲哚‑2‑酮类化合物。
Description
技术领域
本申请属于有机合成方法学领域，具体涉及一种3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的制备方法。
背景技术
3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物是重要的药物合成中间体(参见CN103443076，US5594023)。现有技术的合成方法通常需要先获得相应的3-卤代原料，在此基础上与叠氮化合物反应，进而制备获得3-叠氮基吲哚-2-酮(3.J.Org.Chem.1991，56，3637-3642；4.Terrahedron 1992，48，5359-5374.)，或者以3-羟基吲哚二酮为原料，在Ga(OTf)3催化条件下反应而获得(5.Acta Chim.Sinica 2015，73，685-689)，这样的方法具有更长的反应过程，反应效率较低。另外的合成方法则需要特定的且昂贵的叠氮试剂(6.Org.Lett.2014，16，2302-2305)，或者在价格昂贵的过渡金属催化体系下进行(7.J.Am.Chem.Soc.2013，135，5356-5359)。
值得一提的是，Kandikere Ramaiah Prabhu等最近报道了一种3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的合成方法(8.J.Org.Chem.2018，83，228-235)，该方法以3-取代吲哚类化合物为原料，以TMSN3为叠氮源，在TBHP为氧化剂，和碘或CuBr为催化剂的条件下，反应获得3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物。然而，该方法仍然存在反应时间长、反应底物适用范围窄、在使用CuBr为催化剂时反应收率低等缺点。
尽管现有技术已经报道了以上述为代表的多种合成3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的方法，但在绿色、温和、高效的条件下探索简单易行的合成策略来制备3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物仍然是可取的和具有挑战性的。以往的有机合成反应大部分都需要额外的辅助条件，例如加热、光照等等常用于自由基反应的引发，因此实现室温下的有机自由基反应由于具有节能和环境友好的特点，被认为是最有前途的合成策略之一。发明人课题组对于室温下进行的自由基反应进进行了深入的研究，在本发明中，发明人提出了一种以3-取代吲哚-2-酮类化合物为反应原料，在室温及无金属催化剂的条件下，经自由基反应合成3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的新方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、绿色高效、条件温和的制备3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的合成方法，该方法以3-取代吲哚-2-酮类化合物为原料，在氧化剂、碱和有机溶剂中，在室温下与叠氮源反应，方便地并以优异的产率制备获得3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物。
本发明提供的3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的制备方法，该方法以3-取代吲哚-2-酮类化合物为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入式II所示的3-取代吲哚-2-酮类化合物、式III所示的叠氮源化合物，再加入氧化剂、反应助剂和有机溶剂，然后将反应器置于室温下搅拌反应，反应完成后，经后处理得到式I所示的3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物。
上述式II表示的原料3-取代吲哚-2-酮类化合物及式I表示的产物3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb。其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
其中，上述各烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地、R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、C5-C14芳基；其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地，R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地，R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基，其中所述C1-C6烷基和/或C1-C6酰基、苯基和/或苄基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
上述式III所示的叠氮源中，R4表示三甲基硅烷基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或钠，当R4表示钠时，式III的化合物即为叠氮化钠。优选地，式III所示的叠氮源为三甲基硅基叠氮。
在本发明的反应中，所述的氧化剂为醋酸碘苯(PhI(OAc)2)、K2S2O8、Ag2CO3中的任意一种。优选地，所述的氧化剂为醋酸碘苯(PhI(OAc)2)。
在本发明的反应中，所述的反应助剂可以为有机碱或无机碱，有机碱为吡啶或三乙胺、无机碱可以选自碳酸钾、碳酸钠等。优选地，所述的反应助剂为吡啶或三乙胺。
在本发明的反应中，所述反应的有机溶剂可以为乙腈、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或几种的混合物，最优选为乙腈。溶剂的使用量不作特别的限定，以能够使反应原料充分分散即可。
在本发明的反应中，所述式II表示的3-取代吲哚-2-酮类化合物、式III所示的叠氮源化合物、氧化剂、反应助剂的投料摩尔比为1∶(1～3)∶(1～3)∶(1～3)，最优选地，式II表示的3-取代吲哚-2-酮类化合物、式III所示的叠氮源化合物、氧化剂、反应助剂的投料摩尔比为1∶2∶2∶2。
在本发明的反应中，所述反应不需使用另外的保护气氛，即在空气气氛下即可进行。反应时间可以通过TLC或GC监测来确定。发明人经过多次试验，确定最佳的反应时间范围为1-4小时，最优选为2小时。
在上述反应中，所述的后处理操作为：将反应完成后的混合液减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物I。
本发明的有益效果如下：
1.本发明首次报道了以3-取代吲哚-2-酮类化合物为原料，在氧化剂、碱和有机溶剂中，在室温下与叠氮源反应，制备获得式I所示的3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的合成策略，该方法未见诸现有技术报道。
2.本发明的方法具有反应底物适应范围广，反应条件温和，操作简单，成本低，环境友好、收率高的优点。
3.本发明的方法仅需2小时即可完成反应，反应效率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1-13反应条件优化试验
以式II-1所示的3-苯基吲哚-2-酮和式III-1所示的三甲基硅基叠氮为反应原料，探讨了不同反应条件对于合成工艺优化结果的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-13。结果如表一所示。
其中实施例1的典型操作如下：
向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入II-1所示的3-苯基吲哚-2-酮(0.2mmol)和式III-1所示的三甲基硅叠氮(0.4mmol)、再加入PhI(OAc)2(0.4mmol)，吡啶(0.4mmol)和MeCN(2mL)。然后将反应器置于室温(25℃)条件下搅拌反应2小时，经TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，再将残余物经硅胶柱层析分离(以正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂)得到目标产物I-1，收率71％。yellow solid；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.04(s，1H)，7.45-7.33(m，6H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.0，142.1，137.0，131.0，129.5，129.2，129.0，126.6，125.6，123.2，111.2，70.2；HRMSm/z(ESI)calcd for C14H11N4O([M+H]+)251.0927，found 251.0931。
表一：
其中，实施例2-13的具体操作除上述表一所列的变量与实施例1不相同之外，其余操作均与实施例1相同。
由实施例1-13可以看出，本发明的自由基反应必须在氧化剂的条件下进行(实施例2)，不使用助剂的条件下目标产物收率下降非常明显(实施例3)。不同的氧化种类对反应的效果均不如PhI(OAc)2(实施例4-6)，其中以TBHP这种常用的自由基反应氧化剂时，反应收率下降非常明显(实施例6)；碱和有机溶剂的种类对反应的影响也非常显著，其中以三乙胺及溶剂为乙腈时效果最佳(实施例1，7-12)；值得一提的是，在升高反应温度至40℃的情况下，目标产物的收率反而下降为43％。
由上述实施例1-13可以看出，最佳的反应条件为实施例7的反应条件，即氧化剂选择PhI(OAc)2、反应助剂选择三乙胺、反应温度为室温、反应溶剂为乙腈。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的反应原料以制备各种3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物。
实施例14以叠氮化钠为叠氮源化合物
向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入II-1所示的3-苯基吲哚-2-酮(0.2mmol)和式III-2所示的叠氮化钠(0.4mmol)、再加入PhI(OAc)2(0.4mmol)，三乙胺(0.4mmol)和MeCN(2mL)。然后将反应器置于室温(25℃)条件下搅拌反应2小时，经TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，再将残余物经硅胶柱层析分离(以正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂)得到目标产物I-1，收率56％。
实施例15
以苯磺酰基叠氮为叠氮源，其余操作同实施例14，目标产物I-1的收率为18％。
实施例16
以对甲苯磺酰基叠氮为叠氮源，其余操作同实施例14，目标产物I-1的收率为12％。
实施例17化合物
的合成
向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入II-2
所示的5-甲氧基-3-苯基吲哚-2-酮(0.2mmol)和式III-2所示的三甲基硅基叠氮(0.4mmol)、再加入PhI(OAc)2(0.4mmol)，三乙胺(0.4mmol)和MeCN(2mL)。然后将反应器置于室温(25℃)条件下搅拌反应2小时，经TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，再将残余物经硅胶柱层析分离(以正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂)得到目标产物I-2，收率86％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.86(s，1H)，7.45-7.38(m，5H)，6.94(d，J＝6.4Hz，2H)，6.87(s，1H)，3.69(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.9，155.9，137.1，135.2，130.2，129.5，129.1，126.6，115.8，112.1，111.8，70.6，56.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H13N4O2([M+H]+)281.1033，found 281.1037.。
实施例18化合物
的合成
以式II-3的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-3的收率为85％。桔色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.93(s，1H)，7.45-7.37(m，5H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，2.24(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.0，139.6，137.2，132.4，131.2，129.5，129.2，129.1，126.5，126.0，111.0，70.4，21.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H13N4O([M+H]+)265.1084，found 265.1082.。
实施例19化合物
的合成
以式II-4的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-4的收率为66％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.25(s，1H)，7.51-7.43(m，7H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.8，141.0，136.5，131.0，130.9，129.6，129.4，127.2，126.6，125.6，112.9，70.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H10ClN4O([M+H]+)285.0538，found 285.0540.。
实施例20化合物
的合成
以式II-5的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物1-5的收率为64％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48-7.43(m，5H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.7，141.4，136.5，133.7，131.4，129.7，129.4，128.2，126.5，114.8，113.3，70.0；HRMS m/z(ESI)calcdfor C14H10BrN4O([M+H]+)329.0032，found 329.0028.。
实施例21化合物
的合成
以式II-6的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-6的收率为81％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.00(s，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.22(m，5H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，2.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.1，142.1，138.7，134.0，130.9，130.0，129.2，126.5，125.5，123.2，111.2，70.0，21.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H13N4O([M+H]+)265.1084，found 265.1082.。
实施例22化合物
的合成
以式II-7的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-7的收率为75％。棕色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.06(s，1H)，7.43(t，J＝6.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.7，162.6(d，JC-F＝244.4Hz)，142.1，133.1，131.1，129.0(d，JC-F＝8.5Hz)，128.6，125.6，123.3，116.4(d，JC-F＝21.7Hz)，111.3，69.7；19F NMR(375MHz，DMSO-d6)δ：-113.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H10FN4O([M+H]+)269.0833，found 269.0837.。
实施例23化合物
的合成
以式II-8的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-8的收率为87％。白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.47-7.39(m，6H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，3.26(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：173.4，143.5，136.9，131.0，129.5，129.3，128.3，126.6，125.2，123.8，110.3，69.8，27.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H13N4O([M+H]+)265.1084，found 265.1080.。
实施例24化合物
的合成
以式II-9的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-9的收率为79％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.13(m，12H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，5.02(d，J＝3.6Hz，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：173.6，142.5，136.8，136.3，131.0，129.6，129.4，129.3，128.4，128.2，127.7，126.6，125.5，124.1，110.9，69.9，43.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H17N4O([M+H]+)341.1397，found 341.1393.。
实施例25化合物
的合成
以式II-10的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-10的收率为87％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.63(t，J＝7.6Hz，2H)，7.57-7.37(m，10H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：173.0，143.2，136.9，133.8，131.1，130.4，129.7，129.4，129.3，128.3，127.3，126.7，125.7，124.5，110.7，69.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15N4O([M+H]+)327.1240，found327.1242.。
实施例26化合物
的合成
以式II-11的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-11的收率为86％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.47-7.41(m，5H)，7.39-7.34(m，4H)，7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.00(d，J＝5.6Hz，2H)，2.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：173.6，140.1，136.9，136.3，133.4，131.2，129.6，129.3，129.2，128.4，128.1，127.7，126.6，125.9，110.7，70.1，43.7，20.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H19N4O([M+H]+)355.1553，found 355.1551.。
实施例27化合物
的合成
以式II-12的化合物
作为反应原料，其余操作同实施例17，目标产物I-12的收率为82％。黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.62(t，J＝7.2Hz，2H)，7.54-7.49(m，7H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，2.28(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：173.0，140.8，137.0，133.9(2)，131.3，130.3，129.7，129.4，129.1，128.4，127.1，126.6，126.1，110.5，70.0，21.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H17N4O([M+H]+)341.1397，found 341.1399.。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (11)
1.一种3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向Schlenk反应瓶中加入式II所示的3-取代吲哚-2-酮类化合物、式III所示的叠氮源，再加入氧化剂、反应助剂和有机溶剂，然后将反应器置于室温下搅拌反应，反应完成后，经后处理得到式I所示的3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物；
上述式II表示的原料3-取代吲哚-2-酮类化合物及式I表示的产物3-取代-3-叠氮基吲哚-2-酮类化合物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb；其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R3表示氢、叔丁氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
其中，上述各烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基；
上述式III所示的叠氮源化合物中，R4表示三甲基硅烷基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或钠，当R4表示钠时，式III的化合物即为叠氮化钠；
所述的氧化剂为醋酸碘苯、K2S2O8、Ag2CO3中的任意一种；
所述的反应助剂为吡啶或三乙胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、C5-C14芳基；其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基；R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基；R3表示氢、叔丁氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基，其中所述C1-C6烷基和/或C1-C6酰基、苯基和/或苄基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R4表示三甲基硅烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂优选为醋酸碘苯、所述的反应助剂为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙腈、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或几种的混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式II表示的3-取代吲哚-2-酮类化合物、式III所示的叠氮源化合物、氧化剂、反应助剂的投料摩尔比为1∶(1～3)∶(1～3)∶(1～3)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，式II表示的3-取代吲哚-2-酮类化合物、式III所示的叠氮源化合物、氧化剂、反应助剂的投料摩尔比为1∶2∶2∶2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间范围为1-4小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的反应时间为2小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作为：将反应完成后的混合液减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析分离得到目标产物I。
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| GR01 | Patent grant | ||
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