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CN108602879A - 用于治疗疾病的抗体-药物协同作用技术 - Google Patents

用于治疗疾病的抗体-药物协同作用技术 Download PDF

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CN108602879A
CN108602879A CN201780009541.2A CN201780009541A CN108602879A CN 108602879 A CN108602879 A CN 108602879A CN 201780009541 A CN201780009541 A CN 201780009541A CN 108602879 A CN108602879 A CN 108602879A
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antibody
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drug
disease
compounds
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倪劲松
杨嵘
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Poyun Biomedical Technology Guangzhou Co ltd
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Abstract

本发明公开了在治疗患者疾病时产生协同和加强功效的方法，包括：使用一种抗体，所述抗体为阻断所述患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；用链接分子将所述抗体和所述药物连接而形成抗体‑药物协同作用(ADS)化合物；并用所述的ADS化合物治疗所述疾病。所述的链接分子在一定时间内会在患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。

Description

用于治疗疾病的抗体-药物协同作用技术
本发明要求于2016年2月4日提交的美国临时申请62/291,361的优先权，为了所有目的将其通过引用并入本文，如同在此完全阐述一样。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗疾病的抗体-药物协同作用(ADS)化合物以及使用所述化合物的方法。
背景技术
抗血管增生策略是针对眼部新生血管性疾病，例如渗出性AMD(也称为湿性AMD)的有效治疗。目前市场上有数种VEGF中和性的生物药物。最初由基因泰克(Genetech)为癌症开发的针对VEGF-A的抗体贝伐单抗(avastin，阿伐斯汀)最初通过超适应症用药(off-label)治疗湿性AMD。基因泰克(Genentech)对其进行了修饰并开发了专门用于治疗湿性AMD的雷珠单抗(lucentis)，并于2006年获得FDA的批准(Rosenfeld et al 2006,Brown etal 2006,Martin et al 2011)。这两种抗体药物大约每个月一次被施用于玻璃体内。最近，Regeneron开发了VEGFR2细胞外结合区域和抗体Fc区的融合蛋白，用于治疗湿性AMD。阿柏西普(aflibercept)这种药物在2011年被FDA批准。它具有与雷珠单抗相似的功效，但可以以更低的频率使用(Stewart et al 2012)。尽管这些药物有效，但需要进一步改进以更好地治疗湿性AMD。例如，靶向除VEGF之外的其他发病机制相关的生长因子，更长的注射时间间隔，希望新生血管退化以及治疗雷珠单抗耐药性患者的需求目前尚未得到满足。目前临床上正在研究对湿性AMD的抗VEGF/PDGF抑制的几种策略，包括Darpin抑制VEGF的新生物技术平台，抗VEGF的雷珠单抗(Lucentis)和抗PDGF的Fovista的联合疗法，以及单分子同时靶向VEGF和PDGF生长因子的双-darpin平台。
发明内容
本发明的一个优势是在治疗患者疾病中产生协同和加强功效的方法，其包括：提供一种抗体，所述抗体为阻断所述患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；用链接分子将所述抗体和所述药物连接而形成抗体-药物协同作用(ADS)化合物；以及用所述ADS化合物治疗所述疾病。所述的链接分子在一定时间内在患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。
在一个实施例中，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。
在另一个实施例中，所述的眼部疾病为涉及新血管异常增生和血管渗漏的疾病。
在另一个实施例中，所述的ADS化合物通过玻璃体内、前房内、脉络膜上腔、结膜下、筋膜下或眼局部递送或注射到患者的眼睛中。
在另一个实施例中，所述的抗体阻断一种或多种促血管增生因子的活性，所述的促血管增生因子包括VEGF、PDGF和PIGF的家族成员及其受体。
在另一个实施例中，所述的抗体为贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)、阿柏西普(aflibercept)或康柏西普(conbercept)。
在另一个实施例中，所述的小分子药剂是多激酶抑制剂或抗血管增生抑制剂，所述的多激酶抑制剂包括抑制VEGFR、PDGFR和FGFR的家族成员中的一种或多种。
在另一个实施例中，所述的多激酶抑制剂为阿西替尼(Axitinib)、西地尼布(Cediranib)、利尼伐尼(Linifanib)、莫特塞尼(Motesanib)、尼达尼布(Nintedanib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、帕纳替尼(Ponatinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、Tivozanib或者瓦他拉尼(Vatalanib)。
在另一个实施例中，所述的抗血管增生抑制剂为角鲨胺。
在另一个实施例中，所述的链接分子的水解半衰期为1～24小时、1～28天或1～4个月。
本发明的另一个优势是一种用于治疗患者疾病的抗体-药物协同作用(ADS)化合物，其包括：一种抗体，所述的抗体为阻断患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；一种在所述的患者中在一定时间内水解以使所述抗体和所述药物同时发挥其功能的链接分子。由于所述抗体和所述药物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述的药物有更好的功效。
在另一个实施例中，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。
在另一个实施例中，所述的眼部疾病为涉及新血管增生异常和血管渗漏的疾病。
在另一个实施例中，所述的抗体为聚乙二醇化的抗体。
在另一个实施例中，所述的抗体为贝伐单抗、雷珠单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普或康柏西普。
在另一个实施例中，所述的小分子药剂为阿西替尼、西地尼布、利尼伐尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、Tivozanib、瓦他拉尼或者角鲨胺。
在另一个实施例中，所述的链接分子的水解半衰期为1～24小时、1～28天或1～4个月。
在另一个实施例中，所述的链接分子为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、酰胺、亚胺、磷酸酯、腙键(hydrozone bond)或聚合物小分子偶联物。
在另一个实施例中，所述的ADS化合物为：在使用前再水溶的干粉、或凝胶、或植入物。
应理解是，前面的整体描述和下面的详细描述都是示例性的和解释性的，并且旨在提供对所要求保护的本发明的进一步解释。
附图说明
本发明中的附图用以提供对本发明的进一步理解，并且被并入、构成本说明书的一部分。本发明中的附图阐释了本发明的实施例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
在附图中：
图1显示ADS技术如何应用于治疗新生血管性眼病，例如湿性AMD。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的实施例，其示例在附图中示出。
抗体-药物协同作用(ADS)技术是一个新概念，其利用抗体和小分子试剂之间的协同作用治疗各种疾病，例如眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。在该技术中，ADS化合物通过链接分子经共价键或其他类似键将小分子试剂连接至抗体药物而形成。它在三个重要方面与以肿瘤学为中心的抗体-药物偶联(ADC)技术有所不同：1)在所述ADS技术中，所述的抗体用作疾病修饰药物，而ADC技术中的抗体仅仅是将小分子药剂靶向癌细胞的载体，因此，在ADS中，抗体和小分子对靶疾病有协同作用；而在ADC中，抗体和小分子没有协同作用。2)所公开的方法中的所述链接分子在细胞外(例如在眼睛的玻璃体液中)裂解以释放小分子药剂，而ADC技术中的链接分子在癌细胞内裂解或根本不裂解。3)ADS技术还可以作为载体缓慢破坏链接分子以在注射部位释放小分子药剂，延长小分子药剂的作用，而在ADC中抗体不具有该功能。虽然本申请着重于眼部疾病以展示该概念，但所公开的方法可用于任何适于局部给药进行治疗的疾病。
新生血管性眼病是涉及异常血管增生(血管生长)和血管渗漏的眼部疾病。实例为渗出性(湿性)老年黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、角膜新血管形成以及翼状胬肉。
抗血管增生的生物药物是治疗新生血管性眼病(例如湿性AMD)的有效方法。成功的例子包括贝伐单抗(超适应症用药，off-label use)、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普；所有这些都是VEGF-A中和性的生物药剂(Rosenfeld et al 2006,Martin et al 2011,Stewart et al 2012)。尽管这些生物药物取得了成功，但仍未满足更好的治疗湿性AMD的需求。单独抗VEGF-A不足以实现新血管退化，治疗湿性AMD的理想结果。另一种需求是通过去除VEGF-A治疗屈光不正的患者(Jo et al 2006)。为了解决这些未满足的需求，在临床上已经对新的策略进行了测试。例如，已经将多靶小分子药剂作为局部制剂进行了测试(Csaky et al 2015)。但已经证明通过局部途径将小分子递送至视网膜是困难的，并且玻璃体腔内制剂也存在各种问题。临床中正在测试的另一种策略是使用新的生物制剂来靶向多种途径，或者采用针对不同途径的两种抗体的组合。针对湿性AMD的非临床研究和临床研究已经证明，同时抑制VEGF和PDGF比单独阻断VEGF更有效(Kudelka et al 2013)。由于PDGF参与血管维持和纤维化，因此是特别有吸引力的第二靶标。抑制PDGF可能会导致新生血管退化。这里公开的方法采用一种新方法同时靶向多种致病因子，例如前述的VEGF和PDGF信号传导途径。
所述的ADS技术可以用作治疗新生血管性眼病(如湿性AMD)的新型方法。它利用抗体和小分子药剂之间的协同作用达到比任一单一组分更好的效果。一种被称为抗体-药物偶联(ADC)的技术已被用于癌症的治疗。该技术将癌症药物(通常为细胞毒性剂)连接至将药物送至癌细胞的抗体，且具有一定的选择性。在ADC平台中使用的抗体仅作为载体与靶癌细胞结合而不具有治疗效果。ADC方法用于改善癌症药物的安全性或药代动力学特征(Kimet al 2015，Peters et al 2015)，并且ADC中的链接分子被设计为在细胞内裂解以释放癌症药物或根本不裂解。ADS平台的方法在三个重要方面与ADC技术不同。ADS方法中的抗体本身就是一种治疗药剂，其被设计为和与之相连接的小分子药物具有协同治疗作用，而不是像ADC技术那样作为无活性的载体；其次，本发明中的链接分子设计为在玻璃体液或其他眼组织中水解而非在癌细胞内；第三，所述的ADS技术还可以作为载体缓慢破坏链接分子以在注射部位释放小分子药剂，进而延长小分子药剂的作用，而在ADC中，抗体不具有该功能。除了这三个差异之外，所公开的方法被设计用于眼部或其他局部注射使用，而不是全身性癌症治疗。所述的ADS技术将允许调节多个眼部目标以达到协同治疗的效果；除了作为治疗剂之外，所公开的方法中的抗体还将作为载体以促进小分子药剂持续递送至玻璃体，这是以前难以实现的工作。所公开的方法中的所述抗体可以为经典抗体、抗体杂交融合体或被设计为阻断任何血管发生相关的靶标的其他生物分子，例如VEGF、VEGFR、PDGF、PDGFR、FGF和FGFR。此类生物药物的实例包括：贝伐单抗和雷珠单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普和康柏西普。此外，处于临床试验中但尚未经FDA批准的任何抗血管增生的蛋白药物也包括在内。实施例包括抗VEGF、-PDGF Darpins(Allergan)、Sevacizumab(抗-VEGF，江苏先声药物)、TK001(抗VEGF，江苏T-Mab生物制药)、Tanibirumab(抗-VEGFR2，PharmAbcine)、LMG324(抗VEGF，爱尔康/诺华)、BCD-021(贝伐单抗生物仿制药，Biocad)、IMC-3G3(抗PDGFR，英克隆有限责任公司)、MEDI-575(抗PDGFR，Medimmune LLC)、TRC105(抗内皮因子抗体，NCI)、Fovista(抗-PDGF，Ophthotech)以及抑制VEGF、PDGF、VEGFR或PDGFR的任何其他物质。所公开的方法中的抗体可以是单靶或双靶或多靶生物制剂。另外，所公开的方法中的抗体可以被聚乙二醇化。
所公开的方法中的小分子药剂可以是针对一种或多种酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。所述酪氨酸激酶抑制剂的实例包括：卡奈替尼(Canertinib)、克莱拉尼(Crenolanib)、达克替尼(Dacomitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、利尼伐尼(Linifanib)、莫特塞尼(Motesanib)、来那替尼(Neratinib)、奎扎替尼(Quizartinib)、坦度替尼(Tandutinib)、Tivantinib、Tivozanib、瓦他拉尼(Vatalanib)、西地尼布(Cediranib)、曲美替尼(Trametinib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、维莫非尼(Vemurafenib)、帕博西尼(Palbociclib)、Amuvatinib、达沙替尼(Dasatinib)、Foretinib、Golvatinib、伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、克唑替尼(Crizotinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、阿西替尼(Axitinib)、帕纳替尼(Ponatinib)、卢索替尼(Ruxolitinib)、范德他尼(Vandetanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、阿法替尼(Afatinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、尼达尼布(Nintedanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、Idelalisib、色瑞替尼(Ceritinib)、LY2874455、SU5402以及其他抑制VEGFR、PDGFR和FGFR的任何物质。另外，所述的小分子药剂可以是其他类型的抗血管增生抑制剂，例如角鲨胺。
所公开的方法中的所述链接分子可以是任何可以在玻璃体、眼组织和细胞中裂解的链接分子。潜在的可在玻璃体中水解的链接分子的实例是酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、亚胺、醚和磷酸酯。如果前述ADC平台中使用的链接分子可以在所述眼部环境中水解，则它们也包括在内，包括腙、二硫化物、二肽，β-葡糖苷酸(Kim和Kim 2015，Peters和Brown2015)。另外，所述的链接分子可以是小分子聚合物偶联物，例如PEG和小分子复合物。
所述的ADS化合物可以通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜下、局部滴眼剂或其他方式递送至眼睛的后部或前部以用于治疗各种新生血管性眼病。小分子药剂的释放速率可以根据疾病进展的过程来确定。
本发明的优点是：1)通过使用局部递送途径可以避免口服小分子多激酶抑制剂的副作用；2)所述的生物药物不仅对新生血管性疾病有效，而且作为小分子药物的载体能增强其原有效应，并调节其他靶点；3)可裂解链接分子可被设计为在数小时至数月内在目标组织附近例如玻璃体液、房水、筋膜下、角膜、结膜或脉络膜、视网膜中水解以延长治疗持续时间。这种新颖的概念也将解决配制小分子以递送至后眼部的困难，如玻璃体内递送；4)本发明将允许选择在临床上已经证明有效的生物药剂和小分子药剂的任意组合以实现协同效应，从而增强成功的可能性。这种ADS分子将通过靶向眼部新生血管疾病的多种致病途径来增强效力。除了湿性AMD的主要目标疾病之外，本发明还可用于其他血管增生和纤维化指征，例如：老年黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜新生血管膜(CNVM)、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜外膜(ERM)和黄斑裂孔、近视相关脉络膜新血管形成、血管条纹、视网膜脱落、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜色素上皮(RPE)的萎缩性改变、视网膜色素上皮(RPE)的肥大性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、色素性视网膜炎、Stargardt氏病、青光眼、炎性病症、白内障、屈光不正(regractory anomalies)、圆锥形角膜、早产儿视网膜病变、视网膜下水肿和视网膜内水肿、眼前血管增生、角膜炎后角膜血管增生、角膜移植术(transplanation)或角膜成形术、由于缺氧和翼状胬肉引起的角膜血管增生。
总之，所述的ADS技术使用通过链接分子连接的生物药物-小分子来治疗新生血管性眼疾病，例如湿性AMD。所述的生物药物可以包括任何抗血管增生抗体(例如贝伐单抗、雷珠单抗)、融合蛋白(例如阿柏西普和康柏西普)以及任何其他抗VEGF或PDGF蛋白(例如抗-PDGF Fovista、抗-VEGF或-PDGF的Darpin)。所述的抗体可以被聚乙二醇化。所述的小分子试剂可以包括任何抑制VEGFR和PDGFR的激酶抑制剂(例如舒尼替尼、尼达尼布)。本发明所公开内容中的链接分子包括允许在眼部组织或液体(例如玻璃体液)中裂解的所有键。这种ADS分子将靶向新生血管性眼病的至少两种关键致病途径(例如VEGF和PDGF)。除了眼部疾病之外，本申请还包括可以用局部药物递送进行治疗的其他适应症。例如皮肤疾病和关节疾病(如牛皮癣和关节炎)。炎症是牛皮癣和关节炎的主要致病因素，许多生物制剂和小分子药物已经被开发用于治疗这些疾病。这些药物调节参与炎症的各种靶标。尽管目前的治疗大多数依赖于全身药物递送，但局部给药也可以起作用(Jones et al 2016；Aalbers etal 2015；Tsianakas et al 2016)。这里提出的ADS技术也可以通过引入协同治疗效果来改善这些适应症的治疗。
发明实施例
举例来说，贝伐单抗通过链接分子连接到尼达尼布，该链接分子在玻璃体液中的水解半衰期为3-4天。在该ADS中，贝伐单抗保留其VEGF阻断活性。向玻璃体内注射玻璃体液后，尼达尼布将从ADS化合物中缓慢释放，并在母体ADS化合物清除之前保持有效浓度。由于贝伐单抗和尼达尼布两者阻断多种致病途径而产生的协同作用，ADS将诱导新生血管形成退化并提高治疗效果。贝伐单抗阻断VEGF-A。尼达尼布阻断所有三种VEGFR，从而实现更有效的VEGF信号通路抑制。尼达尼布还抑制PDGFR和FGFR，为湿性AMD提供额外的治疗效果。
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缩略表
缩写 全称
ADS 抗体-药物协同作用(Antibody-Drug Synergism)
AMD 老年黄斑变性(Aage-related macular degeneration)
FGF 成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor)
FGFR 成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor)
PDGF 血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factor)
PDGFR 血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor)
VEGF 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor)
VEGFR 血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor)
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的主旨或范围的情况下，可以对本发明进行各种修改和变化。因此，本发明旨在覆盖落入所附权利要求及其等同范围内的本发明的修改和变化。

Claims (19)

1.一种在治疗患者疾病中产生协同和加强功效的方法，其包括：
提供一种抗体，所述抗体为阻断患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；
提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；
用链接分子将所述抗体和所述药物连接以形成抗体-药物协同作用(ADS)化合物；和
用所述的ADS化合物治疗所述疾病，
其中，所述的链接分子在一定时间内在所述患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且
其中，由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的眼部疾病为涉及新血管异常增生和血管渗漏的疾病。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的ADS化合物通过玻璃体内、前房内、脉络膜上腔、结膜下、筋膜下或眼表局部递送或注射到所述患者的眼睛中。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗体阻断一种或多种促血管增生因子的活性，所述的促血管增生因子包括VEGF、PDGF和PIGF的家族成员及其受体。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述抗体为贝伐单抗、雷珠单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普或康柏西普。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的小分子药剂是多激酶抑制剂或抗血管增生抑制剂，所述的多激酶抑制剂包括抑制VEGFR、PDGFR和FGFR的家族成员中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的多激酶抑制剂为阿西替尼、西地尼布、利尼伐尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、Tivozanib、瓦他拉尼、LY2874455或SU5402。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的抗血管增生抑制剂为角鲨胺。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述链接分子的水解半衰期为1～24小时、1～28天或1～4个月。
11.一种用于治疗患者疾病的抗体-药物协同作用(ADS)化合物，其包括：
一种抗体，所述抗体为阻断患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；
一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；
一种在所述患者中在一定时间内水解以使所述抗体和所述药物同时发挥其功能的链接分子，
其中，由于所述抗体和所述药物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。
12.如权利要求11所述的ADS化合物，其特征在于，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。
13.如权利要求12所述的ADS化合物，其特征在于，所述的眼部疾病为涉及新血管异常增生和血管渗漏的疾病。
14.如权利要求11所述的ADS化合物，其特征在于，所述抗体被聚乙二醇化。
15.如权利要求14所述的ADS化合物，其特征在于，所述的抗体为贝伐单抗、雷珠单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普或康柏西普。
16.如权利要求11所述的ADS化合物，其特征在于，所述的小分子药剂为阿西替尼、西地尼布、利尼伐尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、Tivozanib、瓦他拉尼、LY2874455、SU5402或角鲨胺。
17.如权利要求11所述的ADS化合物，其特征在于，所述链接分子的水解半衰期为1～24小时、1～28天或1～4个月。
18.如权利要求17所述的ADS化合物，其特征在于，所述的链接分子为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、酰胺、亚胺、磷酸酯、腙键或聚合物小分子偶联物。
19.如权利要求11所述的ADS化合物，其特征在于，所述的ADS化合物为：在使用前再水溶的干粉、或凝胶、或植入物。
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