CN108601724A - 胃滞留装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种装置，所述装置被构造用于胃滞留历时至少6小时(或如果受试者处于禁食状态则为至少3小时)的时间段并同时保持其结构完整性并在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放进入人类受试者的胃液中或保持在人类受试者的胃液中；以及通过对受试者口服这种装置而在延长的时间段内递送药剂的方法；肠溶聚合物在形成在延长的时间段内递送药剂的装置方面的用途；以及制备这种装置的方法。

Description

胃滞留装置

相关申请的交叉参考

本申请要求于2015年12月1日提交的美国临时申请62/261752号的优先权，通过参考将其完整内容并入本文中。

技术领域

本发明涉及装置，所述装置在口服给药后保留在人类受试者的胃内以随时间释放活性剂或诊断剂。

背景技术

历时延长时间段存在于胃中的结构具有各种临床应用，包括胃滞留剂型。这些系统和剂型对于以下药物的递送特别有用：

(1)在胃肠道中具有“窄吸收窗口”，例如，在回肠和/或结肠内的吸收优先于在十二指肠和/或空肠内的吸收的药物，或在胃肠(GI)道上部中具有更好的溶解性；

(2)预期用于局部治疗胃肠道近端部位(胃和/或十二指肠)；和/或

(3)在结肠或肠内降解等。

对胃滞留给药系统或剂型在三个技术领域中进行了重点研究：即漂浮系统；通过膨胀或展开来扩展几何形状的系统；和生物粘附系统。

膨胀型胃滞留系统和剂型的一般概念是所述系统或剂型以适于吞咽的状况或构造开始。所述系统或剂型然后在胃中膨胀以防止胃排空。最终，所述系统或剂型的尺寸减小以通过幽门或碎裂。采用这种方法的某些原始制剂在兽医领域是已知的。例如，美国专利3,844,285公开了一种药丸的概念，所述药丸能够以翼被向下捆住的形式被吞下，最终一次性膨胀为水可降解的带状碎片。这种兽用胃滞留装置和制剂以商品名和SR Bolus进行出售。在商业化动物产品领域，Paratect大药丸是一种具有中央聚合物基质和药物负载的圆柱形药丸形式的三层片材，其被卷起并由水溶性胶带固定。

关于人类口服给药，美国专利5,002,772号公开了一种具有多个可压缩滞留臂的装置，所述可压缩滞留臂连接至受控释放装置，所述受控释放装置以膨胀构造抵抗胃肠道运送。美国专利4,735,804号和4,767,627号公开了一系列基本上平面的几何形状，例如由可生物蚀解的聚合物形成的四面体，所述可生物蚀解的聚合物可以被压缩并折叠以用于口服给药。美国专利8,298,574号公开了一种“手风琴式药丸”，其由具有大于20mm的展开长度的片材形成并被囊封以用于口服给药。

在设计与放大/制造/组装的能力、药物装载容量、禁食状态下的滞留、提供期望的药物释放曲线、确保形式本身的结构和几何完整性、控制肠道降解时机、安全过渡和通过胃肠道离开等问题有关的胃滞留剂型中，存在着诸多挑战。

胃肠不可降解装置在离开时可能带来潜在的安全隐患，而胃肠生物可降解装置在胃的极端条件下随着时间显示胃滞留不成功。尽管这些结构具有广泛和日益增加的临床应用，但仍然需要一种装置，其能够长时间地耐受胃和肠道条件，并同时提供通过人体胃肠道的安全出口。

发明内容

在一个方面，本发明提供一种装置，所述装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。

在某些实施方案中，所述材料形成装置的载体部分，并且其中所述活性剂或诊断剂位于载体部分内。

另一方面，本发明提供胃滞留装置，所述胃滞留装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包含用于容纳所述活性剂或诊断剂的载体部分，所述载体部分包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。

在所述装置的某些实施方案中，所述装置在胃环境中保持足够用于药剂释放进入胃环境中的时间段。这种时间段可以是至少6小时或至少8小时或至少10小时或至少12小时或至少18小时或至少24小时或至少48小时或至少72小时。在某些实施方案中，胃滞留是一周、两周、三周或一个月或更长时间。

在公开的装置的某些实施方案中，所述装置的一部分或整个装置由第一肠溶聚合物制造。

在公开的装置的某些实施方案中，所述pH不敏感聚合物相对于肠溶聚合物被放置，使得当所述装置存在于胃环境中时，pH不敏感聚合物与胃环境接触。在其他实施方案中，pH不敏感聚合物作为肠溶聚合物表面上的至少部分涂层存在。

在公开的装置的各种实施方案中，pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。在某些实施方案中，可以是非离子纤维素酯的pH不敏感聚合物至少覆盖肠溶聚合物的表面积的至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少97％或至少99％。

在公开的装置的某些实施方案中，第一肠溶聚合物是基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物可以是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在公开的装置的某些实施方案中，第一肠溶聚合物包括HPMCAS-HG、HPMCAS-MG或HPLCAS LG中的一种或多种。在各个实施方案中，肠溶聚合物层以约10:1～约1:1的比例或以约1:1的比例、以约7:3的比例、以约8:2的比例或以约10:1的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG。在某些实施方案中，肠溶聚合物层包含约80％的HPMCAS。

在公开的装置的某些实施方案中，非离子纤维素酯是乙酸纤维素。在某些实施方案中，涂层基本上由乙酸纤维素构成。在某些实施方案中，乙酸纤维素以涂层中固体的约重量30％～约重量99％的量存在。在各个实施方案中，涂层还包含第二肠溶聚合物。第二肠溶聚合物可以是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在某些实施方案中，所述HPMCAS以涂层中固体的约重量30％～约重量70％、涂层中固体的约30重量％～约60重量％、涂层中固体的约30重量％～约50重量％、涂层中固体的约40重量％～约70重量％、涂层中固体的约60重量％～约70重量％或涂层中固体的约50重量％～约70重量％的量存在。

在公开的装置的某些实施方案中，涂层还包含增塑剂。增塑剂可以选自：三醋精、聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)，或其任何组合。在某些实施方案中，增塑剂是PEG并且PEG以涂层中固体的约0.5重量％～约3重量％的量存在。

在公开的装置的某些实施方案中，增塑剂包含相对于彼此以约0.3:1～1:0.3的比例存在的三醋精和聚乙二醇两者。在公开的装置的某些实施方案中，在涂层中，肠溶聚合物:增塑剂的比例为约3:1～约12:1或约6:1～约12:1。

在公开的装置的某些实施方案中，形成所述装置的涂层包含约

a)10份HPMCAS、0～约1份三醋精、0～约1份PEG和0.5～约1.5份DBS；或者

b)约10份HPMCAS、约0.3～约0.6份三醋精、约0.3～约1份DBS和约0.2～约1份PEG或约0.8～约1.2份三醋精；或者

c)约10份HPMCAS和约0.9～约1.5份PEG；或者

d)约10份HPMCAS和约0.8～约1.2份DBS；或者

e)约10份HPMCAS和约0.3～约1份DBS以0.2～约1份PEG。

在公开的装置的某些实施方案中，所述装置还包括胶囊或其他包装物或覆盖物。在某些实施方案中，胶囊容纳所述装置。

在公开的装置的某些实施方案中，载体部分包括至少两个子部分，各个子部分由所述材料形成；药物以位于载体部分的至少一个子部分内的储库结构形式存在于载体部分中，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于所述活性剂或诊断剂释放进入所述受试者的胃中造成至少50％的储库结构溶解时发生分离。

另一方面，本文提供了制造如本文中所公开的胃滞留装置的方法，所述方法包括：提供胃滞留剂型(GRDF)；提供形成载体部分的肠溶聚合物层；以及用pH不敏感聚合物涂布所述载体部分。

又一方面，本文提供了在受试者中提供活性剂或诊断剂的延长释放的方法，所述方法包括口服本文公开的胃滞留装置，由此提供所述活性剂或诊断剂的延长释放。

在所述方法的某些实施方案中，在口服之前将装置容纳在胶囊内，并且在将装置递送至受试者的胃之后而暴露于胃的环境下时，胶囊在受试者的胃内溶解。

另一方面，本发明提供了制造如本文所公开的装置的方法，包括：通过热熔挤出形成丸粒，所述丸粒包含肠溶聚合物；通过注射成型来形成所述装置的载体部分的至少两个子部分；以及用pH不敏感聚合物涂布所述装置的载体部分的至少一个子部分的表面。

在某些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：用药物储库结构装载一个或多个子部分；以及组装所述载体部分的子部分以形成装置。

在本文提供的装置和方法的实施方案中，受试者是家养动物或农场动物、非人灵长动物或优选人。

本发明提供了用于将活性剂或诊断剂递送至人类受试者的胃环境的口服药物装置，所述装置包括包含肠溶聚合物和任选的pH不敏感聚合物例如非离子纤维素酯的材料，并且被构造用于当受试者处于进食状态时胃或肠滞留历时任选至少6小时或者当受试者处于禁食状态时胃或肠滞留历时至少3小时并且释放所述活性剂或诊断剂，其中发生以下任何一项或多项：

a.活性剂或药剂的释放不依赖于胃环境中肠溶聚合物的降解而发生。

b.其中所述材料充当用于将所述药物运送至胃的载体部分。

本发明提供用于将活性剂或诊断剂递送至人类受试者的胃环境的口服药物装置，所述装置包括包含肠溶聚合物和任选的pH不敏感聚合物如非离子纤维素酯的材料，并且所述装置以如下方式构造：

a.胃滞留历时延长的时间段，所述延长的时间段优选当受试者处于进食状态时是至少6小时；或者当受试者处于禁食状态时是至少3小时；

b.并释放所述活性剂或诊断剂，

其中活性剂或诊断剂的释放独立于胃环境中材料的降解而发生。

在类似的实施方案中，本发明提供了用于将活性剂或诊断剂递送至人类受试者的胃环境的口服药物装置或装置组件，所述装置包括包含肠溶聚合物和pH不敏感聚合物如非离子纤维素酯的材料，并被构造用于胃滞留和释放所述活性剂或诊断剂，其中所述活性剂或诊断剂的释放独立于包含活性剂/诊断剂的组件的尺寸完整性和结构完整性而发生。

在某些实施方案中，释放包括在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放进入受试者的胃液中。

在某些实施方案中，所述材料为装置或药剂或两者在胃中的滞留提供结构完整性。在某些实施方案中，所述材料提供在胃环境中的结构完整性、尺寸完整性或两者以及提供在肠环境中的可降解性。在某些实施方案中，所述材料提供在组装过程中减少的破损、在上胃肠道环境中随着时间推移的结构完整性以及在上胃肠道环境中随时间推移更少的溶胀或尺寸变化。尽管如此，所述材料仍保持肠溶聚合物的可生物降解本性。

在某些实施方案中，活性剂或诊断剂的释放独立于胃环境中材料的降解而发生。

在某些实施方案中，活性剂或诊断剂在胃环境中、在肠环境中或在胃环境和肠环境两者中释放。

在一个替代实施方案中，本发明提供了口服药物装置，其用于递送活性剂或诊断剂并被构造用于在禁食状态时胃滞留历时至少3、或5、7、9、12或18小时的时间段或在进食状态时胃滞留历时6、8、10、12、14、18、24、36或72小时的时间段，并且被构造用于在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放进入受试者的胃液中，所述装置包括包含肠溶聚合物的材料，所述胃滞留结构在胃环境期间保持其结构完整性历时期望的时间段。

还公开一种材料在形成被构造用于胃滞留的装置或其组件中的应用，所述材料在肠或高pH环境如大于pH 6中具有降解性，以及具有结构耐久性或尺寸完整性。

还公开了用于在受试者体内提供药剂的延长释放的方法，所述方法包括向受试者口服一装置，所述装置包括包含肠溶聚合物的材料，并被构造用于胃滞留历时至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的时间段并同时保持其结构完整性以及被构造用于在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放进入受试者的胃液中，其中所述释放独立于肠溶聚合物在胃环境中的任何实质性降解而发生。

本发明还涉及包含肠溶聚合物的材料在用于形成被构造用于口服和用于胃滞留并同时在人的胃环境中保持其结构完整性的装置中的应用，其中所述装置在胃环境中在延长的时间段内释放或保持活性剂或诊断剂而不发生形成所述材料的肠溶聚合物的显著降解。在一个实施方案中，显著降解是例如在模拟胃条件下不能保持结构完整性或尺寸完整性历时24小时。

还提供了用于制备装置的方法，所述装置用于通过口服在人类受试者的胃环境中提供活性剂或诊断剂的延长释放，所述方法包括：使用包含肠溶聚合物的材料形成所述装置，所述装置被构造用于胃滞留并同时在胃环境中保持其结构完整性；以及将所述装置装载所述活性剂或诊断剂，使得所述活性剂或诊断剂在至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的时间段内被释放，而不发生肠溶聚合物在胃环境中的任何显著降解。

在某些实施方案中，本发明的用于在受试者体内提供药物的延长释放的装置包含：用于通过口服将所述药物运送至受试者的胃的载体部分，所述载体部分可包含至少两个子部分，各子部分由耐受胃内降解至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的材料形成，并且所述载体部分被构造为在所述子部分彼此缺乏物理分离的条件下抵抗穿过受试者的幽门(即，所述子部分的大小允许单独通过幽门)，所述药物以位于载体部分的至少一个子部分内的储库结构的形式存在于载体部分中，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于药物释放进入受试者的胃中造成至少50％的储库结构溶解时发生分离；和在所述载体部分的外表面上的涂层，其中所述装置向所述受试者的胃的递送将所述储库结构的至少一部分暴露于所述受试者的胃液下，使得所述储库结构将所述药物释放到所述胃液中历时至少6小时或约6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)。还公开了包括将这些实施方案口服给人类受试者的方法。

本发明还涉及用于制备装置的方法，所述装置用于在受试者体内提供药物的延长释放，所述方法包括：通过热熔挤出形成丸粒，所述丸粒包含耐受受试者胃内降解至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的材料；任选地通过注射成型来形成所述装置的载体部分的至少两个子部分；涂布所述装置的载体部分的至少一个子部分的表面；将一个或多个子部分装载药物储库结构；以及组装所述载体部分的子部分以形成所述装置。

附图说明

图1是有或无增塑剂且有或无增涂布组合物的各种聚合物组合物随时间的耐久性评分的图示描绘。

图2是有各种涂布组合物的聚合物组合物随时间的耐久性评分的图示描绘。

图3显示了各种样品组合物在暴露于模拟胃介质24小时之后的溶胀程度的评估结果。

图4A、4B和4C描绘了使用本发明的材料形成的组件的视图，所述组件用于测试结构完整性和可降解性。

图5是用于根据本发明组件的三点弯曲测试中的设备的图。

图6显示了根据本发明的组件在暴露于pH 2条件下历时24小时之后的变形模量的评价结果。

示例性实施方案的详细描述

应该理解，本文中使用的术语仅仅是为了描述特定方面的目的，而不意图是限制性的。如在说明书和权利要求中所使用的，术语“包含”能够包括“由……构成”和“基本上由……构成”的实施方案。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。在本说明书和权利要求中，将参考在此应定义的多个术语。

如在说明书和权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式包括多个等价物。因此，例如，提到“肠溶聚合物”包括两种以上肠溶聚合物的混合物。

范围在本文中能够表示为从一个特定值开始、和/或到另一个特定值。当表达这种范围时，另一方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当数值通过使用先行词“约”表示为近似值时，将理解特定值形成另一方面。应该进一步理解，各个范围的端点不仅相对于另一个端点是重要的，并且独立于另一个端点。还应理解，本文中公开了多个值，并且除了值本身之外，各个值也在本文中公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，那么“约10”也被公开。还应该理解，两个特定单元之间的各个单元也被公开。例如，如果公开了“10～15”，则还公开了11、12、13和14。

如本文中所使用的，术语“材料”是构成例如胃滞留装置的部分、元件、组件等的组合物。

如本文中所使用的，“结构完整性”是指胃滞留剂型(GRDF)或其部分(例如载体部分)在暴露于特定条件如机械和/或生理条件下之后保持其刚性的能力。例如，根据本发明的材料在期望的时间段内没有表现出或表现出最小程度的溶胀、收缩或软化时，则认为保持其结构完整性。本文中公开的材料在胃环境中保持结构完整性，其提供机械(例如搅动、流动)和生理(例如低pH、胆汁胃酶)两方面的挑战。

如本文中所使用的，“尺寸完整性”是指材料在暴露于机械或生理条件(例如胃收缩和/或pH<3)一段时间后保持其尺寸规格中的一个或多个的能力。例如，当在所述时间段内材料损失小于其尺寸(即，在一个或多个几何尺寸中)的20％、小于其尺寸的18％、小于其尺寸的16％、小于其尺寸的14％、小于其尺寸的12％、优选小于其尺寸的10％、小于其尺寸的8％、小于其尺寸的6％、小于其尺寸的5％、小于其尺寸的4％、小于其尺寸的3％、小于其尺寸的2％或小于其尺寸的1％时，则可被表征为尺寸完整性。尺寸完整性的相反状况可以称作几何变形。材料的几何变形可以例如通过在所述材料所存在的装置中所述材料从其原始状态改变任何几何尺寸或构造来表征。当材料的几何变形最小或较小时，可以说材料具有尺寸完整性。

术语“胃环境”是指胃中的状况。例如，胃通过胃液、胆汁等的存在提供对食物的机械和化学消解。

如本文中所使用的，“可降解性”是指装置(例如GRDF)在体内特定的生理条件下丧失结构完整性的能力，使得降解产物可被身体排泄和/或吸收。在某些实施方案中，在胃或模拟胃状况中具有结构完整性的装置在胃或模拟胃状况中也具有低的可降解性。具有低结构完整性的装置可以通过在胃或模拟条件中具有相对高的可降解性来表征。

如本文所提到的，“胃滞留”或“胃滞留的”是指装置(例如GRDF)在胃环境中保持一段时间的能力。优选地，所述装置在胃环境中在胃滞留的大部分时间内保持结构完整性。

如本文中所使用的，GRDF的术语“折叠的构造”是装置在摄取之前的状态，其中GRDF具有适于吞咽的尺寸。“折叠的”可以是指闭合的、嵌套的、收缩的、压缩的等。

如本文中所使用的，GRDF的“膨胀的构造”是装置在摄入后和进入胃环境之后的状态，其能够将GRDF保持在胃中(胃滞留)并防止通过幽门阀。“膨胀的”可以是指打开的、叠缩的等。

如本文中所使用的，术语“载体部分”是指以保持或容纳API、诊断剂或所述两者以在上胃肠环境中释放的方式构造的封套(encasement)或亚单元。

如本文中所使用的，术语“约”和“等于或约”意味着，所讨论的量或值能够是近似或约相同地指定为某个其他值的值。如本文中所使用的，通常理解，除非另有说明或推断，否则标称值表示±10％的变化。所述术语旨在表明，相似的值促进了权利要求中记载的等同结果或效果。即，可以理解，数量、尺寸、制剂、参数以及其他数量和特征不精确且不需要精确，但能够根据需要近似和/或更大或更小，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般而言，无论是否明确声明，数量、尺寸、制剂、参数或其他数量或特征均为“约”或“近似”。应理解，除非另有特别说明，否则在定量值之前使用“约”的情况下，参数还包括具体的定量值本身。

本发明公开了用于制备本发明的装置的材料以及装置本身、制备这种装置的方法以及涉及使用这种装置的方法。应理解，当公开材料的组合、子集、交互作用、组等时，尽管不能明确公开这些材料的各个单独和集体组合和排列的具体参考，但是各个都在本文中进行具体考虑和描述。例如，如果公开并讨论了特殊材料并且讨论了能够对多个组件进行的许多改变，则具体考虑的是材料的各个和各种组合和排列以及可能的修改，除非特别指出相反。由此，如果公开了一类材料A、B和C以及一类材料D、E和F以及组合的实例，则公开了A-D，由此即使没有单独列举每一个都是单独地并且集体预期的含义组合，但仍认为公开了A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，也公开了这些的任何子集或组合。因此，认为公开了例如A-E、B-F和C-E的子集。这个概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制造和使用本发明的装置的方法中的步骤。因此，如果存在能够实施的各种附加步骤，则应理解，这些附加步骤中的每一个都能够用本发明方法的任何特定方面或方面的组合来实施。

所有引用的专利、专利申请和其他参考文献都通过参考以其完整形式并入本文中。

尽管为了说明的目的已经提出了典型的实施方案，但是前面的描述不应被认为是对本文的范围的限制。因此，在不背离本文的主旨和范围的情况下，本领域技术人员能够完成各种修改、改变和替换。

本发明提供了：装置，所述装置被构造用于胃滞留历时时间段大于口服药物的典型时间段，并同时保持其结构完整性并且在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放到人类受试者的胃液中；以及通过将这种装置口服给受试者在延长的时间段内递送所述活性剂或诊断剂的方法；肠溶聚合物在形成在延长时间段内递送药剂的装置中的用途；以及制备这种装置的方法。例如，所述时间段可以是：在进食状态下至少6小时、8小时、10小时、12小时、18小时或24小时；或者当受试者处于禁食状态时至少3小时、5小时、6小时、8小时、10小时、小时、12小时、18小时或24小时。

尽管胃滞留装置通常是已知的，但对于适合原位保持装置的结构完整性和几何完整性的材料，需要改进，包括这种装置在延长的时间段内承受由胃环境所提供的严苛物理挑战的能力，并同时，关于装置是否使用容易获得的、药学上可接受的且容易加工成根据待递送药剂的同一性和需要的释放轮廓可调节的期望构造的材料来制得，需要改进。本发明人已经发现，用于在胃环境中滞留的装置能够满足这些传统需求中的各种需求，所述装置包括包含肠溶聚合物和非离子纤维素酯的材料，并且其被构造为在胃环境中时独立于这种聚合物的任何降解无关而释放或保持药物或诊断剂。本发明的装置能够用于保持活性剂或诊断剂或以受控速率在3小时～24小时的时间内递送这种药剂，并且在释放期间，所述装置即使在人胃条件下仍保持其结构完整性并保持耐久性。同时，所述装置以使得其能够被口服例如在标准胶囊壳内的方式构造。此外，发明装置在期望的释放/保持期期间在胃环境内保持其结构完整性的能力与装置在期望的期限后从胃通过的能力形成鲜明对比，导致在下胃肠道内迅速且完全降解。这些和其他优点从本发明中可显而易见。

因此，提供了通过口服将活性剂或诊断剂递送至人类受试者的胃环境的装置，这种装置中的各自包括包含肠溶聚合物和非离子乙酸纤维素的材料，并且被构造用于胃滞留历时至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的时间段并同时保持其结构完整性以及在所述时间段内将活性剂或诊断剂释放进入受试者的胃液中，其中所述释放独立于胃环境中所述材料的任何降解而发生。

关于目前公开的材料(包括使用这种材料形成的本发明装置或装置的组件的方面)，能够使用本领域已知的测试来量化在胃环境中尺寸完整性或细节随时间的损失。在某些实施方案中，使用体外模型测量尺寸完整性或细节随时间的损失。如下文实施例3所述，通过将A型组件(以下称为“试验样品”)置于37℃、100RPM下含有0.1N HCl+黄原胶0.125g/L下的400mL药典溶出设备II中并持续24小时，使用“尺寸完整性测试”测量尺寸完整性。在t＝0、4、8和24小时时，测量试验样品的宽度(W)。按[绝对值(W_t-W₀)]/W₀]×100计算宽度的变化百分比，其中W_t是在t小时时的宽度且W₀是在t＝0时的宽度。在特定实施方案中，试验样品的尺寸完整性(以24小时时的宽度变化百分比测量)小于10％、小于7％、小于5％、小于3％或小于2％。

在特定情况下，使用如下文实施例3中所述的刚性[1]测试来量化目前公开的材料(包括使用这种材料形成的本发明装置的方面)在胃环境中随时间的结构完整性。在特定实施方案中，以24小时时的刚性[1]测试测量，测量的试验样品的结构完整性为在t＝0时测量的值的至少60％、至少80％或至少100％。

如本文中所使用的，肠降解性能够使用下文实施例3中所述的刚性[2]测试来量化。所述值越低，则表示装置的刚性越低且降解越高。在特定实施方案中，以刚性[2]测试在t＝24小时处测量，试验样品(例如GRDF或其组件)的肠降解性相对于t＝0时的值小于60％、小于40％、小于20％或约0％。在其他实施方案中，以刚性[2]测试在t＝8小时处测量，所述降解性相对于在t＝0时的值小于65％、小于35％或小于10％。

如本文中所使用的，“活性剂或诊断剂”意指包括本领域公认的与胃滞留相关的任何物质，并且在本文中缩写为“API”。根据本发明的方面，可以采用各种各样的API(其可以是治疗性的、诊断性的或其他有益性的)。与胃滞留递送相关的或作为本领域已知的诊断剂的任何API都旨在被本发明所涵盖。相关的API可以包括但不限于以下的API：在胃中局部起作用的API；主要在胃中被吸收的API；在碱性pH值下溶解差的API；具有窄吸收窗口的API；从胃肠(GI)道被快速吸收的API；在结肠中降解的API；和干扰结肠微生物的API。

活性药物成分(API)可以包括但不限于以下：丙氯拉嗪乙二磺酸盐，硫酸亚铁，沙丁胺醇，氨基己酸，盐酸美加明，盐酸普鲁卡因胺，硫酸苯丙胺，甲基苯丙胺盐酸盐，苄非他明盐酸盐，硫酸异丙肾上腺素，芬美曲秦盐酸盐，氯贝胆碱，乙酰甲胆碱，氯化毛果芸香碱盐酸盐，硫酸阿托品，东莨菪碱溴化物，异丙碘铵，曲地氯铵，盐酸苯乙双胍，二甲双胍，盐酸哌甲酯，茶碱胆碱，头孢氨苄盐酸盐，地芬尼，盐酸氯苯甲嗪，丙氯拉嗪马来酸盐，苯氧苄胺，硫乙拉嗪马来酸盐，茴茚二酮，二苯基酮赤藓醇四硝酸酯，地高辛，异氟磷，乙酰唑胺，硝苯地平，醋甲唑胺，苄氟噻嗪，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列本脲，格列齐特，甲苯磺丁脲，chlorproamide，妥拉磺脲，醋磺己脲，曲格列酮，奥利司他，安非他酮，奈法唑酮，妥拉磺脲，醋酸氯地孕酮，苯丙利多，别嘌呤醇，阿司匹林铝，氨甲喋呤，乙酰磺胺异噁唑，氢化可的松，醋酸氢化可的松，醋酸可的松，地塞米松及其衍生物如倍他米松，曲安西龙，甲基睾丸激素，17-β-雌二醇，乙炔雌二醇，乙炔雌二醇3-甲基醚，泼尼松龙，醋酸17-β-羟基孕酮，19-去甲孕酮，甲基炔诺酮，炔诺酮，炔诺酮，norethiederone，孕酮，诺孕酮，异炔诺酮，terfandine，fexofenadine，阿司匹林，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，萘普生，非诺洛芬，舒林酸，吲哚洛芬，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，普萘洛尔，噻吗洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，西咪替丁，可乐定，丙咪嗪，左旋多巴，司来吉兰，氯丙嗪，甲基多巴，二羟苯丙氨酸，葡萄糖酸钙，酮洛芬，布洛芬，头孢氨苄，红霉素，氟哌啶醇，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，乳酸亚铁，长春胺，苯氧苄胺，地尔硫，米立农，卡托普利，曼陀罗，泉苯，氢氯噻嗪，雷尼替丁，氟比洛芬，芬布芬，氟洛芬，托美丁，阿氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，二氟尼柳，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，非洛地平，利多氟嗪，噻帕米，加洛帕米，阿莫洛地平，米氟嗅，赖诺普利，依那普利，卡托普利，雷米普利，依那普利拉，法莫替丁，尼扎替丁，硫糖铝，依替替丁，四氮夫醇，米诺地尔，利眠宁，地西泮，阿米替林和丙咪嗪，以及这些活性剂的药用盐。另外的实例是蛋白质和肽，其包括但不限于，环孢菌素如环孢菌素A，胰岛素，秋水仙碱，胰高血糖素，促甲状腺激素，甲状旁腺和垂体激素，降血钙素，肾素，催乳激素，促肾上腺皮质激素，促甲状腺激素，促卵泡激素，绒毛膜促性腺激素，促性腺激素释放激素，牛生长激素，猪生长激素，催产素，加压素，促乳素，促生长素抑制素，赖氨酸加压素，促胰酶素，黄体生成激素，LHRH，干扰素，白细胞介素，生长激素例如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素，生育抑制剂如前列腺素，生育促进剂，生长因子，和人类胰腺激素释放因子。

如本文中所使用的，术语“暴露于胃液下时”能够从字面上理解，或者在需要时能够是指模拟胃状况的合适模型。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”是指当用于本发明时不是生物学上或其他方面不可接受的材料。例如，术语“药学上可接受的载体”是指能够掺入组合物中并服用给患者而不引起不可接受的生物效果或不以不可接受的方式与组合物的其它组分相互作用的材料。这种药学上可接受的材料通常符合毒理学和制造测试所要求的标准，并且包括由美国食品和药物管理局鉴定为合适的非活性成分的那些材料。

在某些实施方案中，本发明装置至少部分使用包含肠溶聚合物和非离子纤维素酯的材料形成。

在所述装置中，材料可以形成代表胃滞留机制的装置的子部分。下文更全面地描述了各种滞留机制。替代性地或另外地，所述材料形成用于容纳活性剂或诊断剂、使得活性剂或诊断剂受控释放、或两者作用兼有的装置的子部分。

如本文中所使用的，短语“肠溶聚合物”是指在人胃的典型pH和其他物理条件下不易溶解或降解但在人的肠道的pH和其它物理条件即从胃通过幽门后存在的条件(即pH>5)下溶解或降解的聚合物。当使用单数形式的“肠溶聚合物”时，这能够指一种肠溶聚合物、两种以上肠溶聚合物的混合物或其中至少一种是肠溶聚合物的聚合物混合物，只要所得混合物本质上是肠溶性的即可。提供用于形成本发明装置的材料的任何药学上可接受的肠溶聚合物都可以被使用，条件是其赋予在胃环境中保留至少6小时(或者当受试者处于禁食状态下时为3小时)的时间段、并同时保持其结构完整性、以及赋予在肠道内或者人的下肠道内降解的能力。

在某些实施方案中，通过如在药典溶出设备II中在37℃、100RPM、HCl 0.1N+黄原胶0.125g/L下24小时之后测量的相对于在t＝0时测得的宽度的变化小于10％(参见下面的实施例3)，可以表征尺寸完整性。在特定情况下，结构完整性可以通过保持其原始刚性的至少60％来表征，所述刚性通过刚性[1]测试(如下文实例3中所述的)来测量。在某些实施方案中，材料的可降解性可通过保持其原始刚性的小于60％来表征，所述刚性通过刚性[2]测试(如下文实例3中所述)来测量。

当装置溶胀或收缩其原始体积的不超过30％、不超过20％、不超过10％、不超过9％、不超过8％、不超过7％、不超过6％、不超过4％、不超过3％、不超过2％或不超过1％时，可以将溶胀或收缩表征为最小。当装置在期望的时间段内保持胃滞留、释放API的功能或所述两者兼有时，可将几何变形表征为最小。当这些功能中的一者或两者受到损害时，几何变形比最小的大。例如，如果装置包含多个子部分的组件，并且如果需要连接各个子部分以便装置胃滞留或释放API，则导致至少一个子部分与其他子部分分离、或导致API的释放的任何减少或中断的任何几何变形都不能被描述为最小。同时，根据本发明的装置能被说成在胃环境中保持其结构完整性，即使其在暴露于pH 6～7的介质时，例如在人肠道内或在模拟的肠环境中其发生溶解、降解或变形。

肠溶聚合物可以是基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物，即聚甲基丙烯酸酯与另一单体组分的共聚物。在某些实施方案中，肠溶聚合物包含乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)，也称作醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。肠溶聚合物可以是至少约90％的HPMCAS。例如，肠溶聚合物可以是超过90％的HPMCAS。肠溶聚合物可以是HPMCAS-HG、HPMCAS-MG、HPMAS-LG或其组合。在特定实施方案中，肠溶聚合物以约10:1～约1:5的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG两者。例如，肠溶聚合物可以以如下比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG：约1:5、约1:4、约1:3、约1:2、约1:1、约2:1、约3:1、约3:2、约4:1、约4:3、约5:1、约5:2、约5:3、约5:4、约6:1、约6:5、约7:3、约7:4、约7:5、约7:6、约8:1、约8:2、约8:3、约8:5、约8:7、约9:1、约9:2、约9:4、约9:5、约9:6、约9:7、约9:8或约10:1。

用于形成所述装置的材料可能还包括一种或多种增塑剂。例如，所述材料可以是与肠溶聚合物组合的一种或多种增塑剂。合适增塑剂的非限制性实例包括：癸二酸二丁酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、乙酰基三乙基柠檬酸聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、甘油、山梨醇脱水山梨糖醇溶液、蓖麻油、二乙酰化单酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等。在某些实施方案中，增塑剂是三醋精、聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)或其任何组合。增塑剂可以包括相对于彼此以约0.1:1～1:0.1的比例存在的三醋精和聚乙二醇两者。

在本发明材料中，肠溶聚合物:增塑剂的比例可以为约4:1～约15:1。例如，肠溶聚合物对增塑剂的比例可以为约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1或约15:1。在特定实施方案中，肠溶聚合物:增塑剂的比例为约6:1～约12:1。

特定实施方案使得用于形成所述装置的材料包含HPMC-AS和如下物质中的一种或多种：三醋精、PEG和DBS。例如，所述材料可包含约10份的HPMC-AS、0～约1.5份的三醋精、0～约1.5份的PEG和0～约1.5份的DBS。替代性地，用于形成所述装置的材料可包含约10份的HPMC-AS、约0.4～约0.5份的三醋精和约0.7～约0.9份的PEG。在另一种情况中，用于形成所述装置的材料包含约10份的HPMC-AS和约0.8～约1.2份的三醋精。在其他实施方案中，用于形成所述装置的材料包含约10份的HPMC-AS和约0.9～约1.5份的PEG。在另外的其他实施方案中，形成所述装置的材料包含约10份的HPMC-AS和约0.8～约1.2份的DBS。

除了肠溶聚合物之外，用于形成所述装置的材料可还包含pH不敏感聚合物如非离子纤维素酯。非离子纤维素酯的实例包括乙酸纤维素，并且本领域普通技术人员能够容易地确定这种化合物的替代实例。在某些实施方案中，肠溶聚合物和pH不敏感聚合物例如非离子纤维素酯以分开的层存在。在这种实施方案中，各个层可以容纳或包含治疗剂或诊断剂。在特定其他实例中，pH不敏感聚合物可以位于否则直接暴露于胃状况的装置或装置组件的外表面上或表面上。在特定其他实施方案中，非离子纤维素酯作为肠溶聚合物表面上的涂层存在。例如，当肠溶聚合物是HPMC-AS时，非离子纤维素酯可作为肠溶聚合物表面上的涂层存在。本发明人已经发现，肠溶聚合物表面上的非离子纤维素酯涂层增强了本发明装置如上所述的在胃环境中保持其结构完整性历时延长时间段的能力，而不显著影响装置在肠或下胃肠道中的崩解能力，并且不显著增加装置的脆性。非离子纤维素酯的pH不敏感聚合物的涂层可以存在于肠溶聚合物的一个、多于一个或全部外表面上。涂层可以覆盖暴露于胃环境下的表面区域的超过50％、超过60％、超过70％、超过80％或超过90％。涂层可以通过浸涂、喷雾干燥或任何其他技术施加。涂层的厚度优选沿给定表面恒定并且当涂布多个表面时在多个表面中的每一个表面之间恒定。涂层的厚度可以为约10μm～约200μm。例如，涂层可以具有如下厚度：约10μm、约20μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约120μm、约140μm、约150μm、约160μm、约170μm、约180μm、约190μm或约200μm。作为涂层的结果，装置的重量增加百分比可以为约1～约10、约2～约7、或约3～约5。

pH不敏感聚合物如非离子纤维素酯应该与肠溶聚合物相容。在某些实施方案中，非离子纤维素酯是乙酸纤维素，其可以以涂层中固体重量的约30～约99％的量存在。当非离子纤维素酯作为涂层存在时，所述涂层可还包含肠溶聚合物如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。另外，其可还包含聚乙二醇(PEG)。pH不敏感聚合物如非离子纤维素酯对肠溶聚合物之比可以为99.5:0.5～约70:30的比例，例如约99.5:0.5、95:5、80:20或70:30。HPMC乙酸酯琥珀酸酯可以是HPMCAS-HG、HPMCAS-MG、HPMCAS-LG或其任何组合。优选地，HPMC乙酸酯琥珀酸酯是HPMCAS-MG或HPMCAS-HG，最优选HPMCAS-HG。当存在PEG时，PEG可以以涂层中固体重量的约0.2～约5％或0.5～3％的量存在。

本装置可具有与特定的基本功能相容的任何物理构造。首先，它应与口服给人类相容。例如，它能够被容纳在胶囊内，所述胶囊大小和形状适合于口服，在进入胃之前基本保持其完整性，但是在暴露于胃状况下之后立即或短暂地(例如在1小时内)溶解。其次，它应该适合在胃内(即，不通过幽门)保持期望的时间段至少6小时，或者例如在受试者处于禁食状态时保持至少3小时。第三，它应该能够以期望的释放曲线在延长的时间段内将API释放到胃环境中。例如，可随着时间的推移以受控速率如恒定速率、下降速率或上升速率释放API。第四，在期望的释放时间段结束后，所述装置不再保留在期望的位置内并且以其原始形式或以两个以上子部分的方式穿过幽门，所述两个以上子部分至少彼此部分地分离或以与其在释放时间段内不同的方式相对于彼此空间取向。因为所述装置包括包含肠溶聚合物的材料，所以所述装置或其子部分离开胃环境(通过幽门)导致装置或其子部分在肠道中更快速地分解和最终崩解。在优选实施方案中，除了在胃环境中未释放的任何残留API之外，本发明的装置不包含任何显著量的用于在幽门之外的胃肠道部分中释放的诊断剂或活性剂。在某些实施方案中，在释放至少40％、至少50％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的药剂(所述药剂在服用给患者之前存在于装置中)之前，所述装置的形状发生变化、尺寸发生变化或形状和尺寸两者发生变化以抵抗穿过受试者的幽门。例如，所述装置在口服之前被容纳在胶囊内时可具有折叠构造，并且在口服后将所述胶囊溶解在受试者的胃中之后具有膨胀构造，所述膨胀构造具有的尺寸以防止所述装置穿过受试者的幽门。在2015年7月1日提交的PCT/US2015/33850中公开了这种类型的可折叠和可膨胀装置的设计，通过参考将其以其完整形式并入本文中，并且还公开在下面的实施例中。本发明设想了具有压缩和膨胀构造的装置的其他构造。例如，所述装置可以具有弹簧状构造、手风琴状构造、蛤壳状构造、剪状构造、望远镜状构造或任何其他合适构造。在某些实施方案中，用于形成所述装置的材料的形状改变、尺寸改变或形状和尺寸两者改变以防止穿过受试者的幽门。在其他实施方案中，所述装置的另一部分以防止穿过幽门的方式构造。

在其他实施方案中，所述装置具有一种或多种其他性质，以在期望释放API的时间段终止之前防止穿过幽门。例如，所述装置可以包括粘膜粘附剂，其使装置的至少一部分粘附到胃壁的内表面。在期望的API释放期结束时，通过例如化学抗衡材料，通过将装置或其组件强制分离，通过将装置分成两个以上部分，由此减弱装置粘附到胃壁的能力或通过任何其他机制，能够消除粘膜粘附性能。这能够发生在例如释放药剂的至少50％、至少70％或至少90％之后，或者如果以时间表示，则发生在口服后装置进入受试者的胃之后约3小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约28小时、约30小时、约32小时、约34小时、约36小时、约40小时、约44小时或约48小时。所述装置可以使用本领域已知的用于提供胃滞留的任何其他策略，例如漂浮、膨胀等。

在其他实施方案中，在释放药剂的至少50％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％之后，或者在前面的章节中所述的任何时间段之后，所述装置能够以使得装置或其子部分穿过幽门的方式改变其尺寸和/或形状。例如，所述装置的至少一个维度能够改变以使得穿过幽门。这能够通过构造的改变来发生，例如通过改变设备的至少两个子部分相对于彼此的空间取向。在其他实施方案中，不存在该装置的子部分，并且所述变化通过扁平化、缩短、变窄、收缩或尺寸或形状的任何其他改变而发生。在其他实施方案中，所述装置能够分成两个以上子部分，所述两个以上子部分由于尺寸或形状而独立地能够穿过幽门。在任一前述实施方案中，所述装置可以包括一个或多个预定孔，药剂通过所述孔释放到胃液中。例如，装置的给药将药剂的至少一部分暴露于受试者的胃液下，使得所述装置将药剂释放通过一个或多个预定孔到流体中。用于形成所述装置的材料可以包括一个或多个这种预定孔。在其他实施方案中，所述装置的另一部分包括一个或多个孔。所述孔可以是孔、洞、通道、筛网或允许药剂释放到胃液中的任何其他开口。优选地，所述孔限定暴露于胃液下的API的表面积，并且决定API释放进入胃环境中的量并由此决定释放速率。暴露于胃液下的API的量可以随时间恒定，从而导致恒定的释放速率。如本领域普通技术人员所容易理解的，适当的释放曲线通过所给予的治疗方案和API类型来定义。

在口服之后所述装置进入受试者的胃中之后，装置将药剂释放进入胃液的时间段可以是约3小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约28小时、约30小时、约32小时、约34小时、约36小时、约40小时、约44小时、约48小时、约60小时或约72小时。从本装置中释放API可独立于在胃环境中肠溶聚合物的任何降解而发生。这尤其意味着，API的释放与用于形成装置的材料中肠溶聚合物是否在胃环境中发生任何降解无关。因此，API的释放能够通过与用于形成所述装置的材料的任何部分的降解不同的机制而发生。

在被构造以在胃中释放API的许多常规装置中，在能够释放药物之前，装置的某些部分如涂层、壁或孔塞必须溶解在胃环境中。相反，当本装置暴露于胃液下时，即刻开始从本装置释放API。例如，在将装置暴露于胃液下之后，基本上立即开始从装置释放API(例如在约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟以内或更短时间内)。当装置在溶解于胃液中的胶囊内被口服时，当胶囊被胃液破坏时，装置暴露于胃液下。当所述装置包括一个或多个预定孔时，通过胃液穿透一个或多个孔，使得API暴露于胃下。因此，本装置使得暴露并由此将API释放到胃液，而不涉及通过装置的任何部分的降解来移除。

在特定实施方案中，用于在受试者体内提供药物的延长释放的本发明装置包含用于通过口服将所述药物传送至受试者的胃的载体部分，所述载体部分可以包含：至少两个子部分，各子部分由耐受胃内降解至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的材料形成，并且所述载体部分被构造为抵抗穿过受试者幽门，子部分彼此缺乏物理分离，所述药物以位于所述载体部分的至少一个所述子部分内的储库结构的形式存在于所述载体部分中，其中所述载体部分的所述子部分被构造为由于药物释放到受试者的胃中造成至少50％的所述储库结构溶解时发生分离；以及在所述载体部分的外表面上的涂层，其中将装置递送至受试者的胃将至少一部分储库结构暴露于受试者的胃液系，使得储库结构将药物释放到所述流体中分别历时至少6小时或约6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)。

在这种实施方案中，所述子部分被构造为当至少60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或超过约90％的储库结构溶解时发生分离。

这些装置可以包括一个子部分、两个子部分、三个子部分、四个子部分、五个子部分或超过五个子部分。当存在多于两个的子部分时，表述“其中载体部分的子部分被构造为发生分离”表示所述装置使得至少一个子部分被构造为与其他子部分分离。

在具有子部分的本装置的实施方案中，所述装置可以具有：在口服递送之前被容纳在胶囊内的压缩构造；以及在胶囊在受试者的胃中溶解之后的膨胀构造，在口服递送之后，所述膨胀构造的尺寸被构造为防止所述装置穿过受试者的幽门。在这种装置的特定实施方案中，子部分能够包括铰链件、以及第一臂件和第二臂件，所述第一臂件和第二臂件两者都连接到所述铰链件，并且其中所述第一臂件和第二臂件在装置的压缩构造中彼此靠近并且在装置的膨胀构造中彼此间隔开。这种类型的示例性设计公开在2015年7月1日提交的PCT/US2015/33850中，该文献通过参考并入本文中。在这些装置中，所述铰链件被构造为当由于药物释放到受试者的胃中造成至少50％、至少60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或大于约90％的储库结构溶解时而与所述第一臂件和第二臂件分离。

如上所述，本发明装置的特征在于，即使在延长时间段下暴露于胃部条件之后其仍保持其结构完整性的能力。以下实施例中描述了根据本发明的示例性装置的某些物理特性。

尺寸完整性测试用作评价在胃环境中随时间的细节损失的体外模型。在某些实施方案中，当前公开的材料或由其形成的组件的尺寸完整性在t＝24小时时的宽度相对于t＝0时所述材料或组件的宽度的变化小于10％、小于7％、小于5％或小于3％。

刚性[1]测试充当用于评价胃环境中随时间的强度变化的体外模型。在某些实施方案中，当前公开的材料或由其形成的组件的结构完整性为在t＝24小时时使用刚性[1]测试测量的原始刚性的至少60％、至少65％、至少80％或至少100％。

刚性[2]测试充当评价肠中可降解性的体外模型。在一个实施方案中，如在t＝24小时时的刚性[2]测试中所测量的，当前公开的材料或由其形成的组件在肠环境中的可降解性(即原始刚性保持率)可以为原始刚性(t＝0)的不到80％，更优选不到70％，更优选不到60％，更优选不到40％，更优选不到30％，更优选不到20％，更优选不到10％，更优选约0％。在另一个实施方案中，如通过刚性[2]测试所测量的，在t＝8小时时测量的材料或组件可以为原始刚性(t＝0)的不到65％或不到35％。

在某些实施方案中，用于形成本装置的材料在装置暴露在pH 2的流体下至少24小时之后在施加约150～约500克力(～5牛顿)下保持其结构完整性，能够将所述pH 2的流体说成是模拟胃的状况。例如，在装置暴露于pH 2的流体下至少24小时之后，用于形成所述装置的材料能够在约150gf、约200gf、约250gf、约300gf、约350gf、约400gf、约450gf或约500gf的施加力下保持其结构完整性。在某些实施方案中，用于形成所述装置的材料由于所述装置暴露于pH 2的流体下至少24小时而发生的溶胀不超过约15％(即，与最初被引入胃环境时材料的原始体积相比)。例如，用于形成所述装置的材料的特征在于由于所述装置暴露于pH 2的流体下至少24小时而发生的溶胀不超过约15％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约4.5％、不超过约4％、不超过约3.5％、不超过约3％、不超过约2.5％或不超过约2％。在某些实施方案中，用于形成所述装置的材料在所述装置暴露于pH 2的流体下至少24小时之后具有约75～约500gf/mm的“变形模量”。例如，用于形成所述装置的材料在所述装置暴露于pH 2的流体下至少24小时之后可具有约75gf/mm、约100gf/mm、约125gf/mm、约150gf/mm、约175gf/mm、约200gf/mm、约225gf/mm、约250gf/mm、约275gf/mm、约300gf/mm、约325g/mm、约350gf/mm、约400gf/mm或约450gf/mm的变形模量。

本文还公开了用于提供在受试者体内药剂的延长释放的方法，所述方法包括向受试者口服上面关于本发明装置所描述的任一实施方案的装置。

本发明装置向受试者的口服可遵循任何期望的方案。例如，根据本发明的装置可以每天一次、两次或若干次服用给受试者，或者可以每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或超过14天服用一次。特殊方案的适宜性可以由装置中API的性质、特殊受试者的需求以及本领域技术人员容易理解的其他因素来确定。

本发明还涉及包含肠溶聚合物的材料用于形成一装置的用途，所述装置被构造用于口服和胃滞留并同时在人类胃环境中时保持其结构完整性，其中所述装置在胃环境中在延长的时间段内释放活性剂或诊断剂而不发生所述材料的降解。在某些实施方案中，所述材料包含肠溶聚合物和非离子乙酸纤维素。根据本用途，所述装置、形成所述装置的材料以及所述装置的结构和功能特性可以与上面关于本发明装置所描述的任何实施方案一致。

本发明还提供制备装置的方法，所述装置用于通过口服在人类受试者的胃环境中提供活性剂或诊断剂的延长释放，所述方法包括：使用包含肠溶聚合物的材料形成装置，所述装置被构造用于胃滞留并同时当在胃环境中时保持其结构完整性；和将所述装置装载所述活性剂或诊断剂，使得所述活性剂或诊断剂在至少6小时(当该受试者处于禁食状态时为3小时)的时段内被释放，所述释放独立于所述材料在胃环境中的任何降解。

根据本发明的制造方法，所述装置、形成所述装置的材料以及所述装置的结构和功能特性可以与上面关于本发明的装置所描述的任何实施方案一致。在某些实施方案中，所述材料包含肠溶聚合物和非离子乙酸纤维素。可以使用任何适当的制造技术来完成由所述材料形成所述装置的方法，所述方法包括：使肠溶聚合物和与其混合的任何其他材料(例如一种或多种增塑剂)成形；以及任选地涂布肠溶聚合物。例如，所述装置可以通过注射成型技术或通过三维印刷来制造。注射成型方法可涉及：通过热熔挤出形成包括包含肠溶聚合物的材料的丸粒；以及将所述丸粒注射成型到装置中。当装置包括上面关于本发明装置所描述的类型的涂层(例如包含非离子乙酸纤维素的涂层)时，可以通过浸涂、喷雾干燥或任何其他可接受的技术将涂层施加到注射成型结构的表面。

在某些实施方案中，通过如下操作来制备所述装置：通过热熔挤出形成丸粒，所述丸粒包含耐受受试者胃内降解至少6小时(当受试者处于禁食状态时为3小时)的材料；通过注射成型形成所述装置的载体部分的至少两个子部分；涂布所述装置载体部分的至少一个子部分的表面；将一个或多个子部分装载药物储库结构；以及组装所述载体部分的子部分以形成所述装置。

根据制造装置的前述方法中的任一种，在形成装置或子部分之后，将API装载到装置或其独立的子部分中或之上。当装置包括涂层时，其为如下情况：涂层不是以当装置进入受试者的胃时会防止胃液接近API的方式施加；或者在涂布后将API装载到装置中使得涂层不代表API与装置的周围环境(当装置在原位时的胃液)之间的屏障。例如通过如下操作可以将装置装载到API之中或之上：通过将API注入孔中；通过使得装置吸入或吸收API；通过将包含API的固体组分结合到装置之上或之中、或通过将固体组分与装置的至少一个其他子部分组装在一起来包括包含API的固体组分以作为装置的子部分；或使得API与装置一起服用并将API从所述装置释放到胃环境中的任何其他方式。多个方面

本发明涉及并且包括至少如下方面：

方面1.一种通过口服将活性剂或诊断剂递送至人类受试者的胃环境的装置，所述装置包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，并被构造用于胃滞留历时延长的时间段并同时保持其结构完整性以及在所述时间段内将所述活性剂或诊断剂释放进入受试者的胃环境中，其中所述释放独立于所述材料的任何降解而发生。

方面2.根据方面1所述的装置，其中所述延长的胃滞留为至少6小时。

方面3.根据方面1或方面2所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。

方面4.根据方面1所述的装置，其中所述肠溶聚合物包含基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

方面5.根据方面1所述的装置，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

方面6.根据方面1所述的装置，其中所述肠溶聚合物包含如下中的至少一种：HPMCAS-HG和HPMCAS-MG或HPLCAS LG。

方面7.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述肠溶聚合物以约10:1～约1:1的比例、或约1:1、约7:3、约8:2或约10:1的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG。

方面8.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述肠溶聚合物包含约80％的HPMCAS。

方面9.根据前述方面中任一项所述的装置，其中包含所述pH不敏感聚合物的材料作为肠溶聚合物表面上的至少部分涂层存在。

方面10.根据方面9所述的装置，其中包含所述材料的所述装置的一部分的表面积的至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少97％或至少99％被所述pH不敏感聚合物涂布。

方面11.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物是乙酸纤维素。

方面12.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述乙酸纤维素以所述涂层中固体重量的约30～约99％的量存在。

方面13.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述涂层还包含第二肠溶聚合物。

方面14.根据方面错误！未找到参考源-错误！未找到参考源中任一项所述的装置，其中所述第一肠溶聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、聚乙二醇(PEG)或所述两者。

方面15.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述HPMC-AS以所述涂层中固体重量的约30～约70％的量存在。

方面16.根据方面错误！未找到参考源或方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述PEG以所述涂层中固体重量的约0.5～约3％的量存在。

方面17.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述材料还包含增塑剂。

方面18.根据方面错误！未找到参考源的装置，其中所述增塑剂是三醋精、聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)或其任何组合。

方面19.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中所述增塑剂包含相对于彼此以约0.3:1～1:0.3的比例存在的三醋精和聚乙二醇两者。

方面20.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中肠溶聚合物对增塑剂之比为约3:1～约12:1或约6:1～约12:1。

方面21.根据方面错误！未找到参考源所述的装置，其中形成所述装置的材料包含：约10份HPMC-AS、0～约1份三醋精、0～约1份PEG和0.5～约1.5份DBS；或

约10份HPMC-AS、约0.3～约0.6份三醋精、0.3～约1份DBS和约0.2～约1份PEG或约0.8～约1.2份三醋精；或

约10份HPMC-AS和约0.9～约1.5份PEG；或

约10份HPMC-AS和约0.8～约1.2份DBS。

方面22.根据方面18所述的装置，其中形成所述装置的材料包含约10份HPMC-AS和约0.3～约1份DBS以及0.2～约1份PEG。

方面23.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置包括一个或多个预定孔，所述药剂经过所述一个或多个预定孔被释放进入胃液或小肠中。

方面24.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置的给予将所述药剂的至少一部分暴露于所述受试者的胃液或小肠，使得所述装置将所述药剂释放经过一个或多个预定孔进入所述胃液或小肠内。

方面25.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入所述胃液或小肠中历时至少或约8小时的时间。

方面26.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入所述胃液或小肠中历时至少或约12小时的时间。

方面27.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入所述胃液或小肠中历时至少或约18小时的时间。

方面28.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入到所述胃液或小肠中历时至少或约24小时的时间。

方面29.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入所述胃液或小肠中历时至少或约48小时的时间。

方面30.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入所述胃液或小肠中进入至少或约72小时的时间。

方面31.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述装置将所述药剂释放进入所述胃液或小肠中历时至少或约七天。

方面32.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述材料在所述装置暴露于pH2的流体下至少24小时之后在约150～约500gf的施加力下保持其结构完整性。

方面33.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述材料由于所述装置暴露于pH 2的流体下至少24小时而发生的溶胀不超过约10％。

方面34.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述材料在将所述材料暴露于pH 2的流体下至少24小时之后具有约75～约500gf/mm的变形模量。

方面35.根据前述方面中任一项所述的装置，其中在释放存在于服用给患者之前的装置中的药剂的至少50％之前，所述材料的形状改变、尺寸改变或形状和尺寸两者都改变以防止穿过所述受试者的幽门。

方面36.根据前述方面中任一项所述的装置，其中在释放存在于服用给患者之前的装置中的药剂的至少70％之前，所述材料的形状改变、尺寸改变或形状和尺寸两者都改变以防止穿过所述受试者的幽门。

方面37.根据前述方面中任一项所述的装置，其中在释放存在于服用给患者之前的装置中的药剂的至少90％之前，所述材料的形状改变、尺寸改变或形状和尺寸两者都改变以防止穿过所述受试者的幽门。

方面38.根据前述方面中任一项所述的装置，所述装置在口服之前被容纳在胶囊内时具有压缩构造，并且在口服之后在所述胶囊溶解于受试者的胃中之后具有膨胀构造，所述膨胀构造的尺寸被构造为防止所述装置穿过所述受试者的幽门。

方面39.根据前述方面中任一项所述的装置，其中所述活性剂或诊断剂至少部分地被容纳在所述材料之上或之内。

方面40.根据方面39所述的装置，其中所述材料被构造为以受控方式释放所述活性剂或诊断剂。

方面41.根据方面39所述的装置，其中所述材料包括一个或多个预定孔，所述活性剂或诊断剂经过所述预定孔被释放进入受试者的胃液中或进入所述受试者的小肠中。

方面42.一种在受试者体内提供药剂的延长释放的方法，所述方法包括向受试者口服前述方面中任一项的装置。一种通过口服将活性剂或诊断剂递送至人类受试者的胃环境并被构造用于胃滞留历时延长的时间段，所述装置包括包含肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，其中所述材料保持结构完整性，通过使用药典溶出设备II在400mL、37℃、100RPM并包含HCl 0.1N+黄原胶0.125g/L(pH 2)的条件下测量，并且显示降解性，通过使用药典溶出设备II在400mL、37℃、100RPM并含有6g/L磷酸钠(pH 6.8)的条件下测量。

方面43.一种组件或装置，其被构造用于在人类受试者口服后胃滞留历时延长的时间段，所述组件或装置包含特征在于在胃或模拟胃状况中具有结构完整性或尺寸完整性并在肠或模拟肠状况中具有可降解性的材料。

方面44.根据方面43所述的组件或装置，其中所述材料包含肠溶聚合物和pH不敏感聚合物。

方面45.根据方面44所述的组件或装置，其中包含所述材料的所述装置的一部分的总表面积的至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少97％或至少99％被所述pH不敏感聚合物涂布。

方面46.根据方面44所述的组件或装置，其中pH不敏感聚合物作为所述肠溶聚合物的表面上的至少部分涂层存在。

方面47.根据方面46所述的组件或装置，其中所述涂层还包含第二肠溶聚合物。

方面48.根据方面44～47中任一项所述的组件或装置，其中所述肠溶聚合物是HPMCAS-HG、HPMCAS-MG或HPMCAS-LG

方面49.根据方面44～48中任一项所述的组件或装置，其中pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。

方面50.根据方面44～48中任一项所述的组件或装置，其中pH不敏感聚合物是非离子乙酸纤维素。

方面51.根据方面43～50中任一项所述的组件或装置，其中所述组件或装置的结构完整性在24小时之后为在t＝0时测量的值的至少60％、至少80％或约100％，使用药典溶出设备II在400mL、37℃、100RPM并含有HCl 0.1N+黄原胶0.125g/L(pH 2)的条件下测量。

方面52.根据方面43～51中任一项所述的组件或装置，其中所述组件或装置的宽度在24小时之后相对于在t＝0时的宽度的变化小于10％、小于5％、小于2％或约0％，使用药典溶出设备II在400mL、37℃、100RPM并含有HCl 0.1N+黄原胶0.125g/L(pH 2)的条件下测量。

方面53.根据方面43～52中任一方面所述的组件或装置，其中所述组件在24小时之后保留所述组件或装置原始刚性(t＝0)的不到60％、不到40％、不到20％或约0％，使用药典溶出设备II在400mL、37℃、100RPM并含有6g/L磷酸钠(pH 6.8)的条件下测量。

方面54.根据方面43～53中任一方面所述的组件或装置，其中所述组件或装置在8小时后保留所述组件或装置原始刚性(t＝0)的不到65％，使用药典溶出设备II在400mL、37℃、100RPM并含有6g/L磷酸钠(pH 6.8)的条件下测量的。

方面55.根据方面51～54中任一项所述的组件或装置，其中所述pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。

方面56.根据方面55所述的组件或装置，其中所述非离子纤维素酯是乙酸纤维素。

方面57.包含pH不敏感聚合物和pH敏感聚合物的材料在形成被构造用于胃滞留的装置或组件中的用途，其中所述材料的特征在于在肠中或在模拟肠状况下的可降解性以及在胃环境中或模拟胃状况下的结构完整性。

方面58.一种保持装置的组件的刚性和结构完整性的方法，所述装置用于在人类受试者的肠环境中在延长的时间段内递送活性剂或诊断剂并同时在人类受试者的胃环境中保持可降解性，所述方法包括使用包含肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料形成所述组件或装置。

方面59.包含肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料在形成装置或组件方面的用途，所述装置或组件被构造用于口服和胃滞留以及同时在胃中保持其结构完整性和尺寸完整性并且特征在于在肠中具有可降解性。

方面60.根据方面59所述的用途，其中所述材料的结构完整性在24小时之后为原始值的至少60％、至少80％或约100％，通过刚性[1]测试测量。

方面61.根据方面59所述的用途，其中所述材料的尺寸完整性的特征在于，在药典溶出设备II中在24小时之后在400mL、37℃、100RPM并含有HCl 0.1N+黄原胶0.125g/L(pH2)的条件下测量的宽度相对于所述装置或组件的原始宽度的变化小于10％、小于5％、小于2％或约0％。

方面62.根据方面59所述的用途，其中所述材料的可降解性的特征在于，在24小时时测量的刚性为在t＝0时测量的刚性值的不到60％、不到640％、不到620％或约0％，使用刚性[2]测试测量。

方面63.根据方面59所述的用途，其中所述材料的可降解性的特征在于，在8小时时测量的刚性为在t＝0时测量的刚性值的小于65％，使用刚性[2]测试在8小时时测量。

方面64.根据方面59所述的用途，其中所述材料由于所述装置暴露于pH 2的流体至少24小时而发生的溶胀不超过约10％。

方面65.根据方面59所述的用途，其中所述材料在将所述装置暴露于pH 2的流体至少24小时之后具有约75～约500gf-mm的变形模量。

方面66.根据方面59所述的用途，其中所述装置或组件将治疗剂或诊断剂释放进入胃环境中，且所述释放独立于所述材料的溶解或降解而发生。

方面67.根据方面66所述的用途，其中所述药剂释放进入所述受试者的胃环境中基本上为零级。

方面68.根据方面59所述的用途，其中所述肠溶聚合物包含基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

方面69.根据方面59所述的用途，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。

方面70.根据方面59所述的用途，其中所述肠溶聚合物包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG中的一者或两者。

方面71.根据方面59所述的用途，其中所述肠溶聚合物以约10:1～约1:2的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG两者。

方面72.根据方面59所述的用途，其中所述肠溶聚合物以约1:2、约7:3、约8:2或约10:1的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG两者。

方面73.根据方面59所述的用途，其中所述肠溶聚合物为至少约80％HPMCAS。

方面74.根据方面73所述的用途，其中所述pH不敏感聚合物是作为在HPMC-AS表面上的涂层存在的乙酸纤维素。

方面75.根据方面74所述的用途，其中所述乙酸纤维素以所述涂层中固体重量的约30～约99％的量存在。

方面76.根据方面74或方面75所述的用途，其中所述涂层还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、聚乙二醇(PEG)或所述两者。

方面77.根据方面76所述的用途，其中所述HPMC-AS以所述涂层中固体重量的约30～约70％的量存在。

方面78.根据方面76所述的用途，其中所述PEG以所述涂层中固体重量的约1～约3％的量存在。

方面79.根据方面59～78中任一项所述的用途，其中用于形成所述装置的材料还包含增塑剂。

方面80.根据方面79所述的用途，其中所述增塑剂是三醋精、聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)或其任何组合。

方面81.根据方面80所述的用途，其中所述增塑剂包含相对于彼此以约0.3:1～1:0.3的比例存在的三醋精和聚乙二醇。

方面82.根据方面79～81中任一项所述的用途，其中所述肠溶聚合物:增塑剂的比例为约4:1～约12:1。

方面83.根据方面79～81中任一项所述的用途，其中所述肠溶聚合物:增塑剂的比例为约6:1～约12:1。

方面84.根据方面59～83中任一项所述的用途，其中用于形成所述装置的材料包含约10份HPMC-AS、0～约1份三醋精、0～约1份PEG和从0～约1份DBS。

方面85.根据方面59～83中任一项所述的用途，其中用于形成所述装置的材料包含约10份HPMC-AS、约0.4～约0.5份三醋精和约0.7～约0.9份PEG。

方面86.根据方面59～83中任一项所述的用途，其中用于形成所述装置的材料包含约10份HPMC-AS和约0.8～约1.2份三醋精。

方面87.根据方面59～83中任一项所述的用途，其中用于形成所述装置的材料包含约10份HPMC-AS和约0.9～约1.5份PEG。

方面88.根据方面59～83中任一项所述的用途，其中用于形成所述装置的材料包含约10份HPMC-AS和约0.8～约1.2份DBS。

方面89.一种制备装置的方法，所述装置用于通过口服在人类受试者的胃环境中提供活性剂或诊断剂的延长释放，所述方法包括：

使用包含肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料形成所述装置，所述装置被构造用于于胃滞留并同时当在胃环境中时保持其结构完整性；以及

将所述装置装载所述药剂，使得所述药剂释放历时至少6小时，该释放独立于所述材料在所述胃环境中的任何降解而发生。

方面90.根据方面89所述的方法，其中所述材料通过将肠溶聚合物注射成型来成形。

方面91.根据方面89或方面90所述的方法，其中所述肠溶聚合物包含基于纤维素的聚合物。

方面92.根据方面89～91中任一项所述的方法，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

方面93.根据方面92所述的方法，其中所述肠溶聚合物包含约90％或至少90％的HPMCAS。

方面94.根据方面89～93中任一项所述的方法，其中所述肠溶聚合物包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG中的一者或两者。

方面95.根据方面89～94中任一项所述的方法，其中所述肠溶聚合物包含基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

方面96.根据方面89～95中任一项所述的方法，其中所述材料还包含增塑剂。

方面97.根据方面89～96中任一项所述的方法，其中所述肠溶聚合物的表面至少部分地涂布有pH不敏感聚合物。

方面98.根据方面89～97中任一项所述的方法，其中所述pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。

方面99.根据方面97或方面98所述的方法，其中所述涂层还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、聚乙二醇(PEG)或所述两者。

方面100：根据方面99所述的方法，其中HPMC-AS以所述涂层中固体重量的约30～约70％的量存在。

方面101.根据方面99或方面100所述的方法，其中PEG以所述涂层中固体重量的约1～约3％的量存在。

方面102.根据方面97～101中任一项所述的方法，其中所述pH不敏感聚合物是乙酸纤维素，所述乙酸纤维素以所述涂层中固体重量的约30～约99％的量存在。

方面103.一种用于在受试者体内提供药物的延长释放的装置，所述装置包括：

载体部分，所述载体部分用于通过口服将所述药物运送至受试者的胃，

所述载体部分包含至少两个子部分，各子部分由耐受胃内降解至少6小时的材料形成，并且所述载体部分被构造为在所述子部分彼此缺乏物理分离的条件下防止穿过受试者的幽门，

所述药物以位于所述载体部分的至少一个所述子部分中的储库结构的形式存在于所述载体部分中，其中所述载体部分的所述子部分被构造为当由于所述药物释放到所述受试者的胃中造成至少50％的所述储库结构溶解时发生分离；

和在所述载体部分的外表面上的涂层，

其中所述装置向所述受试者的胃的递送将所述储库结构的至少一部分暴露于所述受试者的胃液下，使得所述储库结构将所述药物释放进入所述流体中历时至少或约6小时的时间段。

方面104.根据方面103所述的装置，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于药物释放到受试者的胃中造成至少70％的储库结构溶解时发生分离。

方面105.根据方面103所述的装置，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于药物释放到受试者的胃中造成至少80％的储库结构溶解时发生分离。

方面106.根据方面103所述的装置，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于药物释放到受试者的胃中造成至少90％的储库结构溶解时发生分离。

方面107.根据方面103所述的装置，所述装置当在口服之前被容纳在胶囊内时具有压缩构造，并且在口服之后在所述胶囊溶解于受试者的胃中之后具有膨胀构造，所述膨胀构造的尺寸被构造为防止所述装置穿过所述受试者的幽门。

方面108.根据方面107所述的装置，其中所述子部分包括铰链件、以及第一臂件和第二臂件，所述第一臂件和第二臂件两者都连接到所述铰链件，并且其中所述第一臂件和第二臂件在装置的压缩构造中彼此靠近并且在装置的膨胀构造中彼此间隔开。

方面109.根据方面108所述的装置，其中所述铰链件被构造为当由于药物释放到受试者的胃中造成至少50％的储库结构溶解时与所述第一臂件和第二臂件分离。

方面110.一种在受试者体内提供药物的延长释放的方法，所述方法包括向受试者口服根据方面103～109中任一项的装置。

方面111.根据方面110所述的方法，其中所述装置在口服之前被容纳在胶囊内，并且其中所述胶囊在将所述装置递送到所述受试者的胃中之后溶解在所述受试者的胃内。

方面112.一种制备用于在受试者体内提供药物的延长释放的装置的方法，所述方法包括：

通过热熔挤出形成丸粒，所述丸粒包含耐受受试者胃内降解至少6小时的材料；

通过注射成型来形成所述装置的载体部分的至少两个子部分；

涂布所述装置的载体部分的至少一个子部分的表面；

将一个或多个子部分装载药物储库结构；以及

组装所述载体部分的子部分以形成所述装置。

具体实施方式

实施例

阐述如下实例以便为本领域普通技术人员提供关于如何制造和评价本文所要求保护的装置的完整发明和描述，并且旨在纯粹是本发明的示例，而不是旨在限制发明人视为其发明的范围。已经努力确保关于数字(例如数量、温度等)的准确性，但是应该考虑到某些误差和偏差。

实施例1a-制备用于形成胃滞留装置的注射成型材料

使用下面表1中列出的参数并且通过与WO 2015/187746(通过参考将所述专利并入本文中)的实施例1A和1B中公开的相同的方法制备了热熔挤出物样品2-12和比较挤出物1。将挤出物放入注射成型机中以获得成型物体，例如图4A～4C中所描绘的A型组件。然后对各个成型物体如A型组件进行涂布或不涂布。

表1

参考样品编号6～8，通过如下顺序步骤制备被装载到热熔挤出机(HME机器)中的材料：

a.在DIOSNA混合器[6L]中在500RPM下将聚合物与干增塑剂预混合3分钟。

b.将所述HME机器预热至规定温度。

c.将混合物进料至HME机器中(例如通过重力进料器以1.8kg/hr的速率)。

d.在同步进料速率下，利用蠕动泵将液体增塑剂直接添加到HME中。

e.将HME蜗牛速度设置为150RPM。

f.当熔融的材料从HME机器中被抽出时，其作为股线被送到传送带上并冷却。冷却后，用切碎机将所述股线切成约1.5～2mm大小的粒子。

g.在切碎之后，将材料在50℃下真空干燥5小时以使水能够蒸发(记录的干燥失重低于1％)以制造用于下一阶段的HME。

使用HME通过注射成型制备部件。将相关的模具构造放入合适的注射成型机(Wittman EcoPower 55吨注射成型机)中。例如，使用下表2中列出的参数将热熔挤出物成型为装置的部件。

表2

例如，将样品7插入注射成型机中。螺杆温度设定为150～170℃，喷嘴温度设定为200℃，且模具温度设定为60℃。注射成型周期是15秒。

涂布成型部件。在实验室规模的VECTOR涂布机中用不同的涂布组合物对如表1中所述的源自挤出物样品1～12的成型物体的样品进行涂布。涂布条件为20℃、1200mbar下喷雾、泵速10RPM、锅速度20RPM。获得的涂层具有1～5％的增重。下表3中描述了涂布组合物。

表3

示例性涂布工艺的逐步概述如下：

1.称量0.25g PEG3350并溶解于10ml的水中

2.称量190mL丙酮并在搅拌的同时添加PEG溶液

3.称量17.2g乙酸纤维素并在混合的同时添加到溶液中

4.称量7.8g HPMCAS MG并在混合的同时添加到溶液中

5.添加600cc丙酮:水95:5体积/体积并充分混合。

被涂布部件的体外测试。在暴露于pH 2和pH 6.8的介质之后，测量带有不同涂层的测试制品的耐久性。将测试制品放置在旋转设备(VanKel旋转瓶设备，Varian,Inc.)中以测试在模拟胃和肠状况下的耐久性。将成型物体放入37℃的具有400mL HCl 0.01N(pH 2)的500mL溶出小室瓶中。溶出小室以20RPM旋转。在0、2、4、8和24小时时间点，将测试制品提取并进行如下测试：

a.平面变形：视觉变形、结构长度变化、细化结构的损失、重量变化。

b.在180g直至350g机械力下持续5秒的变形。

在第二步骤中，测试介质是pH 6.8的缓冲磷酸盐且上述步骤(a和b)在2、6和24小时的时间点进行。

在下表4a中，由技术人员通过触摸和视觉评价的耐久性评分指定如下：5＝高耐久性-低可降解性(接近起始条件)，以及，零＝低耐久性-高可降解性(例如没有材料剩余)。

图1是有或无增塑剂且有或无涂布组合物的特定的上述聚合物组合物随时间的耐久性评分的图示描绘。图2是有各种涂布组合物的特定的上述聚合物组合物随时间的耐久性评分的图示描绘。

实施例1b-制备用于形成胃滞留装置的注射成型材料

以与实施例1a中所述相同的方式制造具有不同材料组成和涂布组合物的另外的A型组件。关于各种涂布组合物(未涂布、涂布3、涂布5)对耐久性的影响，进行了评价。将结果示于下表8～10中。通过暴露于pH 2介质24小时之后的变形程度(“刚性I”：测量宽度变化％和视觉检验细节损失)，并通过pH 6.8中的腐蚀程度(“刚性II”：保留的近似％刚性)，评价了测试样品的结构完整性。样品在各个pH下的耐久性评分为0～5，其中5分对应于高耐久性，且0分对应于高降解性。另外，通过从pH 2下的刚性评分减去pH 6.8下的刚性评分来计算“刚性差”评分。所述测试的目的是确定在pH 2下可能获得最高可能的结构完整性和在pH6.8下获得最低可能的耐久性的条件，所述pH 2和pH6.8分别模拟胃和肠的环境。给定材料优选满足如下耐久性测试标准：“刚性I”≥3，“刚性II”≤2，“刚性差”≥2。表4b显示了是否满足这些标准(“是”或“否”)。

刚性测量定义如下：定向Y的施加X力引起Z变形。如果Z低于K，则刚性为5分。

如上所述，目的是鉴定在pH 2下具有最高可能的结构完整性和在pH 6.8下具有低的耐久性的材料。例如，给定材料优选满足所有结构完整性测试标准，即，刚性I≥3，刚性II≤2且刚性差≥2，并且更优选地，分数为3、4或5。

实施例2-通过热熔挤出制备的物体的变形

按照表1(实施例1a，见上文)中所述的制造参数，在热熔挤出之后，通过热熔挤出形成具有2mm直径和3cm长度的管形式的样品物体。将下表5中所示的五种不同组合物以管样品的形式进行了测试。

表5

将各个管样品暴露于模拟胃条件下：含有0.1N HCl和0.125g/L黄原胶的液体介质，在37℃在20RPM下旋转的设备中持续24小时。在24小时之后，将管样品从设备中取出并置于配有50kg负载单元的TEXTUXE分析仪系统中的三点弯曲适配器上。适配器设定为以0.5mm/s的速率下降。在10克的接触力下，系统开始记录变形力，并继续记录，直到适配器下降1cm(总共20秒)。对于各个样品，实施三次测试。记录变形模量(力/距离)和最大力。下表6显示了各个样品的这些测试的结果。

表6

图3显示了模拟胃介质中各种管样品的溶胀程度的评价结果。

实施例3-尺寸完整性和刚性的评价

如WO 2015/187746(通过参考将所述专利并入本文中)的实施例1A和1B中所述的，制备潜在可用于胃滞留装置的多种组件。例如，这种组件可以是载体部分。用于形成组件的模具构造(在此称作“A型”)与上述实施例1a中的相同。将所得物体示于图4A、4B和4C中。简而言之，将用于制造组件的材料混合(例如通过湿法造粒)，将所得混合物进行热熔挤出以制备它们自己被注射到注射成型机中的珠粒以得到A型部件。如实施例1a的表3中所述，所述部件未被涂布或涂布有1～7种涂层中的一种。下表7列出了用于制备各组件的具体组合物以及与各具体组合物结合使用的涂布类型。

表7

HG＝HPMCAS-HG；MG＝HPMCAS-MG；LG＝HPMCAS-LG；Tira＝三醋酸精

测试1：尺寸完整性测试。为了评价特殊组件在暴露于模拟胃状况之后保持其原始尺寸的能力，选择给定组件的宽度以作为相关参数并对这种暴露之前和之后两种情况进行了测量。将各种A型组件置于400mL、37℃、100RPM、含0.1N盐酸+黄原胶0.125g/L的药典溶出设备II中并持续24小时。在t＝0和t＝24小时两个时间点处，测量A型的宽度(W)。按照[绝对值(W_t-W₀)]/W₀]×100计算了宽度变化百分比，其中W_t是t＝24小时时的宽度且W₀是t＝0时的宽度。下表8显示了各个组件的结果。宽度变化小于10％的任何组件都被认为符合尺寸完整性的要求。

表8

测试2：在上胃肠道条件下的刚性-刚性[1]测试。为了评价装置或其组件在与上胃肠道区域(胃和小肠)相关的pH条件下避免降解并保持原始刚性的能力，在暴露于低pH条件下之前和之后两种情况下，测量了给定组件的刚性。将每种A型部件置于400mL、37℃、100RPM、含有0.1N HCl+黄原胶0.125

g/L(pH 2)的药典溶出设备II中。使用三点弯曲测试，在暴露于pH 2测试条件下1小时、4小时、8小时和24小时之后测量各个测试组件的刚性。通过在期望的时间段之后从溶出设备中取出给定的测试组件，将测试组件放入具有50kg的负载单元、1.3mm的支架宽度和18mm的支架之间的间隙的TEXTUXE分析器系统(Stable Micro Systems Ltd.,Godalming,Surrey,UK)的三点弯曲系统适配器中，实施三点弯曲试验。在图5中提供了用于三点弯曲测试中的设备的描绘。适配器以0.1mm/秒的速率下降。当达到5克的接触力时，系统开始记录变形力，并且这种记录持续3mm(总共30秒)。记录变形模量(直至最大力的力/距离)、最大力(在0～2mm之间获得的)和变形AUC(F*距离)。图6显示了使用一个这种测试的结果的图形显示，所述测试使用样品9并在暴露于pH 2条件下24小时之后实施。将刚性定义为在测试的相关时间间隔内记录的最大力(在0～2mm之间)。刚性百分比按如下计算：

刚性1％＝((24小时时的变形力)/(1小时时的变形力))×100。

下表9显示了每种组件的结果。在暴露于测试条件24小时之后保持其原始刚性的至少60％的任何组件都可认为满足刚性要求。

表9

测试3：在上胃肠道条件下之后的可降解性-刚性[2]测试

为了评价特定组件在高pH条件下(如在大肠中)降解至确保安全地从胃肠道排出所必需的程度的能力，在暴露于高pH条件下之前和之后两种情况下，测量给定组件的刚性。将各种A型组件置于400mL、37℃、100RPM并含有6g/L磷酸钠(pH6.8)下的药典溶出设备II中。使用三点弯曲试验，在暴露于pH 6.8测试条件2小时、4小时、8小时和24小时之后测量各个测试组件的刚性。另外如上面结合测试2所述，实施三点弯曲测试。刚性百分比按如下计算：

刚性2％＝((在pH 6.8下24小时时的变形力)/(在pH 2下1小时时的变形力))×100。

下表10显示了各个组件的结果。在暴露于测试条件24小时之后，保留其原始刚性的不到40％的任何组件都认为符合降解性的要求。

表10

在整个本申请中，第一作者引用了各种公布和公布年份。这些公布的完整引用在紧接权利要求之前的参考文献部分中给出。“参考文献”部分中引用的公布的发明内容由此通过参考以其完整形式并入本申请中，从而更全面地描述截至本文所述的本发明日期的现有技术状况。

Claims (35)

1.一种装置，所述装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。

2.根据权利要求1所述的装置，其中所述材料形成所述装置的载体部分，并且其中所述活性剂或诊断剂位于所述载体部分内。

3.一种胃滞留装置，所述胃滞留装置被构造用于通过口服将活性剂或诊断剂递送至受试者的胃环境，所述装置包含用于保持所述活性剂或诊断剂的载体部分，所述载体部分包括包含第一肠溶聚合物和pH不敏感聚合物的材料，所述材料在所述受试者的胃环境中保持结构完整性和尺寸完整性并在所述受试者的肠环境中保持可降解性。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的装置，其中所述装置在所述胃环境中保持足以使所述活性剂或诊断剂释放进入所述胃环境中的时间段。

5.根据权利要求3所述的装置，其中所述时间段为至少6小时或至少8小时或至少10小时或至少12小时或至少18小时或至少24小时或至少48小时或至少72小时。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述装置的一部分或整个装置由第一肠溶聚合物制造。

7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物相对于所述肠溶聚合物被放置，使得当所述装置存在于所述胃环境中时，所述pH不敏感聚合物与所述胃环境接触。

8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物作为所述肠溶聚合物的表面上的至少部分涂层存在。

9.根据权利要求8所述的装置，其中所述pH不敏感聚合物是非离子纤维素酯。

10.根据权利要求8所述的装置，其中所述非离子纤维素酯至少涂布所述肠溶聚合物的表面积的至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少97％或至少99％。

11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述第一肠溶聚合物是基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物。

12.根据权利要求11所述的装置，其中所述基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

13.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一肠溶聚合物包含以下的一种或多种：HPMCAS-HG、HPMCAS-MG或HPLCAS LG。

14.根据权利要求8～13中任一项所述的装置，其中肠溶聚合物层以约10:1～约1:1的比例或约1:1、约7:3、约8:2或约10:1的比例包含HPMCAS-HG和HPMCAS-MG。

15.根据权利要求14所述的装置，其中所述肠溶聚合物层包含约80％的HPMCAS。

16.根据权利要求9～15中任一项所述的装置，其中所述非离子纤维素酯是乙酸纤维素。

17.根据权利要求16所述的装置，其中所述涂层基本上由乙酸纤维素构成。

18.根据权利要求17所述的装置，其中所述乙酸纤维素以所述涂层中固体重量的约30％～约99％的量存在。

19.根据权利要求17或18所述的装置，其中所述涂层还包含第二肠溶聚合物。

20.根据权利要求19所述的装置，其中所述第二肠溶聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

21.根据权利要求20所述的装置，其中所述HPMCAS以所述涂层中固体重量的约30％～约70％的量存在。

22.根据权利要求9～21中任一项所述的装置，其中所述涂层还包含增塑剂。

23.根据权利要求错误！未找到参考源所述的装置，其中所述增塑剂是三醋精、聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)，或其任何组合。

24.根据权利要求23所述的装置，其中PEG以所述涂层中固体重量的约0.5％～约3％的量存在。

25.根据权利要求23或24所述的装置，其中所述增塑剂包含相对于彼此以约0.3:1～1:0.3的比例存在的三醋精和聚乙二醇两者。

26.根据权利要求9～25中任一项所述的装置，其中在所述涂层中，肠溶聚合物:增塑剂的比例为约3:1～约12:1或约6:1～约12:1。

27.根据权利要求26所述的装置，其中形成所述装置的涂层包含：

约10份HPMCAS、0～约1份三醋精、0～约1份PEG和0.5～约1.5份DBS；

约10份HPMCAS、约0.3～约0.6份三醋精、约0.3～约1份DBS和约0.2～约1份PEG或约0.8～约1.2份三醋精；

约10份HPMCAS和约0.9～约1.5份PEG；

约10份HPMCAS和约0.8～约1.2份DBS；

或者，

约10份HPMCAS和约0.3～约1份DBS和0.2～约1份PEG。

28.根据前述权利要求中任一项所述的装置，还包含胶囊。

29.根据权利要求28所述的装置，其中所述胶囊容纳所述装置。

30.根据权利要求3～29中任一项所述的装置，其中所述载体部分包含至少两个子部分，各子部分由所述材料形成；所述药物以位于所述载体部分的至少一个所述子部分中的储库结构的形式存在于所述载体部分中，其中所述载体部分的子部分被构造为当由于药物释放进入受试者的胃中造成至少50％的所述储库结构溶解时发生分离。

31.一种制造根据权利要求1～30中任一项所述的胃滞留装置的方法，所述方法包括：

提供胃滞留剂型；和

提供肠溶聚合物层以形成载体部分并用pH不敏感聚合物涂布所述载体部分。

32.一种在受试者体内提供活性剂或诊断剂的延长释放的方法，所述方法包括口服权利要求1～30中任一项的装置，从而提供所述活性剂或诊断剂的延长释放。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述装置在口服之前被容纳在胶囊内，并且其中在将所述装置递送至所述受试者的胃之后所述胶囊在所述受试者的胃内溶解。

34.一种制造根据权利要求1～30中任一项所述的装置的方法，所述方法包括：

通过热熔挤出形成丸粒，所述丸粒包含肠溶聚合物；

通过注射成型来形成所述装置的载体部分的至少两个子部分；

利用pH不敏感聚合物对所述装置的载体部分的至少一个子部分的表面进行涂布。

35.根据权利要求34所述的方法，其还包括如下步骤：

对一个或多个所述子部分装载药物储库结构；以及

组装所述载体部分的子部分以形成所述装置。