CN108570057A - 一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的方法。以10‑甲氧基‑20(S)‑喜树碱为原料，溶于酸溶剂中，加入氧化剂、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁在室温下完全反应得到中间体VI。中间体VI溶于DMF中并加入脱甲基化试剂，在室温下反应完全得到目标化合物，重结晶操作得到高纯度的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱。该合成7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的方法，合成步骤短、收率高、操作易于控制，克服了现有技术在制备过程中工作量大的问题，降低了溶剂用量，提高了工作效率，提高了反应物的单程转化率和生成物的产率，降低了生产成本。创新性的对7‑乙基‑10‑羟基喜树碱纯化进行了考察，并取得了纯度符合医药标准的目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及适合工业化合成的7-乙基-10-羟基喜树碱的合成方法。
背景技术
喜树碱是从我国喜树的树皮中提取出来的一种抗癌药物。其主要作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，对胃肠道和头颈部癌具有较好疗效。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是喜树碱在体内的代谢产物，抑制肿瘤效果更好，同时也是抗肿瘤药物伊立替康的中间体。
7-乙基-10-羟基喜树碱在水或其它有机溶剂中的溶解性差，导致其在反应转化率和纯化方面存在显著干扰合成方法适用性的问题，目前合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法多有报道但是都没有解决转化率和简单有效纯化的问题。中国药科大学的尤启东教授和北京化工大学的贾梦秋教授分别在2001年和2005年发表过7-乙基-10-羟基喜树碱的合成文章，他们的合成方法为，以20(S)-喜树碱为原料，在酸性溶剂中加入质量分数30％双氧水、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁完全反应得到中间体Ⅰ，经氧化反应得到中间体Ⅱ，紫外光照发生自由基重排得到目标产物，但是他们得到的化合物纯度达不到医药要求，并且生产成本造价高。其合成路线如下式所示：
本发明在已有研究的基础上经过对各步反应条件的优化以及纯化过程的创新得到纯度符合医药要求的SN38，并极大的减少了溶剂用量，实现了工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述已有技术存在的SN38反应转化率和纯化方面显著干扰其合成方法适用性的不足，提供一种产品纯度符合医药要求，适于工业化生产的7-乙基-10-羟基喜树碱的合成方法。
本发明包括两个7-乙基-10-羟基喜树碱的合成路线，该合成路线是通过以下技术方案实现的：
一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其合成路线如下：
包括以下具体步骤：
(1)以10-甲氧基-20(S)-喜树碱为原料，溶于酸溶剂中，加入氧化剂、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁在室温下完全反应得到中间体VI；
(2)以中间体VI为原料，溶于DMF中并加入脱甲基化试剂，在室温下反应完全得到目标化合物；
(3)对目标化合物进行重结晶操作得到的7-乙基-10-羟基喜树碱。
其中，较优的，所述10-甲氧基-20(S)-喜树碱与丙醛的摩尔比为4：1-20:1，所述中间体VI与脱甲基化试剂的摩尔比为1:1-10:1。
以上合成路线中，所述酸溶剂为浓硫酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或几种，较好的，酸溶剂为浓硫酸或乙酸或二者混合。
所述氧化剂为过硫酸钾、质量分数30％-33％双氧水、间氯过氧苯甲酸中的至少一种，较好的，氧化剂采用过硫酸钾或质量分数30％-33％双氧水或二者混合。
所述重结晶所用溶剂为过二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、DMF、甲苯中的任意一种或几种，较好的，溶剂选择二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
所述脱甲基化试剂为BBr3、BBr3/NaI、BBr3/Me2S、AlCl3络合物、Me3SiI中的任意一种或几种，较好的，脱甲基化试剂为BBr3/NaI或BBr3/Me2S或二者混合。
该合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，具有合成步骤短、收率高、操作易于控制的特点，其克服了现有技术在制备过程中工作量大的问题，极大降低了溶剂用量，提高了工作效率，提高了反应物的单程转化率和生成物的产率，降低了生产成本。创新性的对7-乙基-10-羟基喜树碱纯化进行了考察，并取得了纯度符合医药标准的目标化合物，为工业化生产提供新的工艺。
具体实施方式
以下给出本发明的具体实施方式，用来对本发明的结构进行进一步说明。其中涉及的各种化合物均为常规使用浓度的化合物，如浓硫酸为质量分数98％，冰乙酸为纯品等。
实施例1
本实施例的适合工业化合成的7-乙基-10-羟基喜树碱的合成方法，包括以下步骤。
将148g硫酸亚铁溶入28mL水中，再加入500mL冰乙酸，后缓慢加入100g 10-甲氧基-20(S)-喜树碱，在0-10℃条件下滴加质量分数98％浓硫酸500mL，滴加完毕后保温反应0.5h。
上述反应液在0-10℃条件下滴加79g质量分数99％的丙醛，滴加完毕后保温反应0.5h。
再在0-15℃条件下滴加450mL质量分数30％-33％的双氧水，滴完保温反应1h。
在快速搅拌操作下，将上述反应液倒入大量冰水中，大量黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得中间体VI 90.3g，收率为91％，纯度为99.0％。
将得到的90.3g中间体VI溶于900mL DMF溶剂中，再加入167g NaI溶剂，降温至-10℃，后加入139g BBr3溶液，反应完毕后恢复室温反应3h。
在快速搅拌操作下，将上述反应液倒入大量冰水中，大量浅黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱77.1g，收率为92％，纯度为98％。
称取70g 7-乙基-10-羟基喜树碱粗品并溶于6L的二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇的复合溶剂中，进行升温回流2h操作。
将上述混合液降至室温，大量浅黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得精制的7-乙基-10-羟基喜树碱58.2g，收率为83％，纯度为99.7％。
实施例2
将40g硫酸亚铁溶入20mL水中，再加入450mL冰乙酸，后缓慢加入50g 10-甲氧基-20(S)-喜树碱，在0-10℃条件下滴加质量分数三氟乙酸250mL，滴加完毕后保温反应0.5h。
上述反应液在0-10℃条件下滴加50g质量分数99％的丙醛，滴加完毕后保温反应0.5h。
再在0-15℃条件下分批缓慢加入过硫酸钾72g，完毕保温反应1h。
在快速搅拌操作下，将上述反应液倒入大量冰水中，大量黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得中间体VI 45.3g，收率为91％，纯度为99.0％。
将得到的45.3g中间体VI溶于200mlDMF溶剂中，降温至-10℃，后加入139gBBr3溶液，反应完毕后恢复室温反应3h。
在快速搅拌操作下，将上述反应液倒入大量冰水中，大量浅黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱39.1g，收率为92％，纯度为98％。
称取30g 7-乙基-10-羟基喜树碱粗品并溶于2.8L的乙酸乙酯、甲苯的复合溶剂中，进行升温回流2h操作。
将上述混合液降至室温，大量浅黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得精制的7-乙基-10-羟基喜树碱24.9g，收率为83％，纯度为99.7％。
实施例3
将290g硫酸亚铁溶入100mL水中，再加入3000mL冰乙酸，后缓慢加入175g 10-甲氧基-20(S)-喜树碱，在0-10℃条件下滴加质量分数98％浓硫酸700mL，滴加完毕后保温反应0.5h。
上述反应液在0-10℃条件下滴加350g质量分数99％的丙醛，滴加完毕后保温反应0.5h。
再在0-15℃条件下分批缓慢加入间氯过氧苯甲酸145g，添加完毕后保温反应1h。
在快速搅拌操作下，将上述反应液倒入大量冰水中，大量黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得中间体VI 173g，收率为92％，纯度为99.0％。
将得到的173g中间体VI溶于900mL DMF溶剂中，再加入80g Me2S，降温至-10℃，后加入540g BBr3溶液，反应完毕后恢复室温反应3h。
在快速搅拌操作下，将上述反应液倒入大量冰水中，大量浅黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱152g，收率为91％，纯度为98％。
称取50g 7-乙基-10-羟基喜树碱粗品并溶于7.5L的乙腈、水、甲醇的复合溶剂中，进行升温回流2h操作。
将上述混合液降至室温，大量浅黄色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得精制的7-乙基-10-羟基喜树碱41g，收率为82％，纯度为99.5％。
以上反应中，酸溶剂可以为浓硫酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或几种，氧化剂可以为过硫酸钾、质量分数30％-33％双氧水、间氯过氧苯甲酸中的一种或几种，重结晶所用溶剂可以为过二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、DMF、甲苯中的任意一种或几种，脱甲基化试剂可依为BBr3、BBr3/NaI、BBr3/Me2S、AlCl3络合物、Me3SiI中的任意一种或几种，以上试剂可根据实际需要选择使用，对产物的收率和纯度影响不大，产物纯度均大于97％，即通过该合成路线可制备高纯度的7-乙基-10-羟基喜树碱。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变形，这些简单变形均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (6)
1.一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其特征在于：其合成路线如下：
包括以下具体步骤：
(1)以10-甲氧基-20(S)-喜树碱为原料，溶于酸溶剂中，加入氧化剂、质量分数99％丙醛和硫酸亚铁在室温下完全反应得到中间体VI；
(2)以中间体VI为原料，溶于DMF中并加入脱甲基化试剂，在室温下反应完全得到目标化合物；
(3)目标化合物进行重结晶操作得到7-乙基-10-羟基喜树碱。
2.如权利要求1所述的合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其特征在于：所述10-甲氧基-20(S)-喜树碱与丙醛的摩尔比为4:1-20:1，所述中间体VI与脱甲基化试剂的摩尔比为1:1-10:1。
3.如权利要求1所述的合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其特征在于：所述酸溶剂为浓硫酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或几种；所述氧化剂为过硫酸钾、质量分数30％-33％双氧水、间氯过氧苯甲酸中的至少一种；所述重结晶所用溶剂为过二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、DMF、甲苯中的任意一种或几种。
4.如权利要求1所述的合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其特征在于：所述脱甲基化试剂为BBr3、BBr3/NaI、BBr3/Me2S、AlCl3络合物、Me3SiI中的任意一种或几种。
5.如权利要求3所述的合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其特征在于：所述酸溶剂为浓硫酸或乙酸或二者混合；所述氧化剂采用过硫酸钾或质量分数30％-33％双氧水或二者混合；所述重结晶所用溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
6.如权利要求4所述的合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，其特征在于：所述脱甲基化试剂为BBr3/NaI或BBr3/Me2S或二者混合。
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