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CN108503573B - 一种布瓦西坦的新的制备方法 - Google Patents

一种布瓦西坦的新的制备方法 Download PDF

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CN108503573B CN201710101580.7A CN201710101580A CN108503573B CN 108503573 B CN108503573 B CN 108503573B CN 201710101580 A CN201710101580 A CN 201710101580A CN 108503573 B CN108503573 B CN 108503573B
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Abstract

本发明涉及一种布瓦西坦的新的制备方法，属于化学合成领域。该本发明方法以光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备得到高纯度的布瓦西坦。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。该方法以光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备得到学纯的布瓦西坦。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。

Description

一种布瓦西坦的新的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种布瓦西坦的新的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，结构如式(I)所示，化学名称为(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺
布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。2016年初，相继在欧盟和美国获批上市。
经检索文献，发现目前报道的布瓦西坦合成路线有五种。
Benoit M.(J.M.C.2004,47,530-549.)报道了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以2(5H)-呋喃酮为起始物料，与正丙基溴化镁反应得到消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2-酮，与三甲基碘硅烷反应，得到开环的3-(碘甲基)己酸，后经氯化，得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(S)-2-氨基丁酰胺经一步反应得到消旋的布瓦西坦，通过手性制备设备分离，最终得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线最后需要经手性制备柱分离纯化，才能得到高纯度的布瓦西坦，生产成本高，工业可行性差。
专利CN101263113B公开了一条布瓦西坦的制备路线。该路线以2‐己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3‐硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4‐正丙基吡咯烷酮，经手性制备色谱分离得到光学纯的(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2‐溴丁酸甲酯反应得到(2S)‐2‐(2‐氧代‐4‐正丙基‐1‐吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布瓦西坦。反应路线如下：
该路线的中间体及终产品均需要手性制备分离纯化的缺点，生产成本高，工业可行性差。
专利WO2007065634公开了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以正戊烯为起始物料，经不对称羟基化反应得到(R)-2-羟基戊醇，与氯化亚砜反应得到(4R)-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经水合三氯化钌，高碘酸钠氧化得到(4R)-4-丙基-硫酸亚乙酯，再与丙二酸二甲酯反应得到(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮，后与(S)-2-氨基丁酰胺反应得到一对位置异构体的混合物，经甲酯化后，脱羧得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线存在两个问题，第一，中间体(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮与(S)-2-氨基丁酰胺反应无化学选择性，产物为两个位置异构体，这大大降低了收率；第二，布瓦西坦结构中存在酰胺基团，在高温条件下易降解，而路线最后一步在120℃高温下进行脱羧反应，会产生大量杂质，这给分离纯化带来很大困难，因此，该路线成本高，不适于工业放大。
专利CN105646319公开了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以丙二酸二苯酯为起始物料，与(R)-环氧氯丙烷反应得到2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸苯酯，后在碘化亚铜催化下，与乙基溴化镁反应得到2-氧代-4-丙基-四氢呋喃-3-甲酸苯酯，经高温脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，后经三甲基溴硅烷开环，与甲醇成酯后得到(R)-3-溴代甲基己酸甲酯，最终在高温条件下与(S)-2-氨基丁酰胺缩合得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线虽然无需手性制备分离，但是最后一步需要长时间在高温条件下与(S)-2-氨基丁酰胺反应才能得到布瓦西坦，这与布瓦西坦在高温条件下易降解产生矛盾，会生成较多杂质，给纯化分离带来很大困难。
Arnaud Schülé等人(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575.)报道了一种制备布瓦西坦的新路线。该路线以消旋2-丙基-丁二酸4-叔丁酯1-甲酯为起始物料，经酶拆分后，得到(R)-2-丙基-丁二酸4-叔丁酯1-甲酯，后经还原和关环得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，后在氢溴酸和醋酸混合溶液中加热开环得到(R)-3-溴代甲基己酸，经乙酯化得到(R)-3-溴代甲基己酸乙酯，最终在高温条件下与(S)-2-氨基丁酰胺缩合得到布瓦西坦。但酶催化对反应条件要求苛刻，且价格昂贵。另外，制备(R)-3-溴代甲基己酸时采用的是溴化氢的乙酸溶液在80℃加热条件下反应。溴化氢易挥发，对设备和操作人员危害较大。因此，该方法成本高，且不适于大生产。路线如下：
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种布瓦西坦新的制备方法，本发明方法无需采用手性制备色谱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦，更适合于工业化生产。新工艺路线具有起始物料易得，反应收率高，操作简单，手性纯度高等优点，具有广泛的工业应用前景。
一种布瓦西坦的新的制备方法，包括如下步骤：
1)提供式III化合物(R)-3-溴代甲基己酰卤，
2)式III与(S)-2-氨基丁酰胺在缚酸剂存在下发生缩合反应，得到式IV化合物，即(R)-3-溴甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，
3)式IV在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I；
其中，X选自氯、溴。
所述的缚酸剂为有机碱，缩合反应的溶剂为非质子性溶剂。
优选：所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基对甲苯胺中的一种或多种，缩合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种。
更优选：所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶，反应溶剂为四氢呋喃。
所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:0.5～5，所述缩合反应的温度为-10～50℃。
所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～3，式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:1.0～2.0，所述反应的温度为-10～10℃。
所述碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHDMS)、双三甲硅基氨基钠(NHDMS)、双三甲硅基氨基钾(KHDMS)、叔丁醇钾、叔丁醇锂，取代反应的溶剂为非质子性溶剂。
所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环。
所述碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHDMS)，取代反应的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，取代反应温度为-50～10℃。
所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:1.0～1.5，取代反应温度为-30～-5℃。
所述式III化合物采用如下方法制得：
(A)式V化合物(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮在无水氯化锌催化下，与三甲基溴硅烷发生反应，得到式II化合物，即(R)-3-溴代甲基己酸，
(B)式II与卤代试剂反应，得到式III化合物；
所述步骤(A)中反应在无溶剂下进行，或在非质子性溶剂下进行。
所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
所述非质子性溶剂为甲苯或正庚烷。
所述式V化合物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1～10，所述式V化合物与无水氯化锌的摩尔比为1:0.1～3，所述步骤(A)的反应温度为20～90℃，反应的时间为0.5～5小时。
所述式V化合物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:2～5，所述式V化合物与无水氯化锌的摩尔比为1:0.5～1，所述步骤(A)的反应温度为60～80℃，反应的时间为0.5～2.0小时。
所述步骤(B)中反应在无溶剂下进行，或在非质子性溶剂下进行。
所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种，所述的卤代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、二溴亚砜、草酰溴、三溴化磷中的一种。
所述的非质子性溶剂为二氯甲烷或甲苯，所述的卤代试剂为二氯亚砜或草酰氯。
所述式II与卤代试剂的摩尔比为1:1～10，所述步骤(B)的反应温度为-10～50℃。
所述式II与卤代试剂的摩尔比为1:1～4，所述步骤(B)的反应温度为0～30℃。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种布瓦西坦新的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式V化合物在无水氯化锌催化下，与三甲基溴硅烷发生反应，得到式II化合物，即(R)-3-溴代甲基己酸，反应方程式如下：
(2)步骤(1)得到的式II与卤代试剂反应，得到中间体式III，反应方程式如下：
其中，X选自氯、溴；
(3)步骤(2)得到的式III与(S)-2-氨基丁酰胺在缚酸剂存在下发生缩合反应，得到式IV化合物，即(R)-3-溴甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，反应方程式如下：
其中，X选自氯、溴；
(4)步骤(3)得到的式IV，在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I，反应方程式如下：
在本发明中，步骤(1)所述式V化合物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1～10，更优选为1:2～5。
优选地，步骤(1)所述式V化合物与无水氯化锌的摩尔比为1:0.1～3，更优选为1:0.5～1。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，更优选为甲苯、正庚烷。
优选地，步骤(1)所述反应也可以在无溶剂下进行，即三甲基溴硅烷既作为反应物，又作为溶剂。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为20～90℃，更优选为60～80℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为0.5～5小时，更优选0.5～2.0小时。
在本发明中，步骤(1)采用无水氯化锌催化式V化合物与三甲基溴硅烷反应，得到(R)-3-溴代甲基己酸，反应收率可达80％以上。研究中发现，如果没有无水氯化锌存在，式V化合物与三甲基溴硅烷基本不发生反应。分析机理可知，无水氯化锌作为路易斯酸，增强了底物中羰基碳的电正性，因此，溴离子进攻时更易反应。
在本发明中，步骤(2)所用的卤代试剂，可以为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、二溴亚砜、草酰溴、三溴化磷，优选二氯亚砜或草酰氯。
优选地，步骤(2)所述式II与卤代试剂的摩尔比为1:1～10，更优选为1:1～4。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，更优选为二氯甲烷、甲苯。
优选地，步骤(2)所述反应也可以在无溶剂下进行，即卤代试剂既作为反应物，又作为溶剂。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为-10～50℃，更优选为0～30℃。
在本发明中，步骤(3)所述式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:0.5～5，优选为1:1.0～2.0。
在本发明中，步骤(3)所用的缚酸剂为有机碱，可以为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基对甲苯胺。更优选为三乙胺或吡啶。
优选地，步骤(3)所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，更优选为1:1～3。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为-10～50℃，优选-10～10℃。
优选地，步骤(3)所述反应溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，更优选为四氢呋喃。
在本发明中，步骤(4)所述碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHDMS)、双三甲硅基氨基钠(NHDMS)、双三甲硅基氨基钾(KHDMS)、叔丁醇钾、叔丁醇锂，更优选LHDMS或LDA。
优选地，步骤(4)所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，更优选1:1.0～1.5。
优选地，步骤(4)的反应溶剂为非质子性溶剂，具体为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环，更优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
优选地，步骤(4)的反应温度为-50～10℃，更优选-30～-5℃。
本发明中，步骤(4)中式IV与碱在低温下，形成氮负离子，而后进攻卤代烷烃，关环后得到式I。式I结构中含有两个手性中心，2-位碳的构型在碱性条件下易发生消旋化，且温度对消旋化具有显著的影响。研究发现，当反应温度控制在0℃以下时，可以很好地控制2-位消旋化杂质的量，进而得到高手性纯度的产品，产品纯度可以达到99％以上，2-位消旋化的杂质可以控制在0.15％以内。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
下面所用起始试剂均为市售或按文献方法制备。
反应总式如下：
实施例1:(R)-3-溴代甲基己酸的合成(甲苯作为溶剂)
操作：
室温下，将干燥的甲苯(60mL)加入到250mL三口瓶中，依次加入(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮(12.8g,0.1mol,1eq)和无水氯化锌(6.8g,0.05mol,0.5eq)，搅拌下，滴加三甲基溴硅烷(61.2g,0.4mol,4eq)，加毕，升温至70～80℃反应1小时。TLC检测，(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮消失，停止加热，降温。在0～10℃下滴加水(100mL)淬灭反应。分液，有机相用水洗涤(100mL×2)，再用饱和氯化钠(100mL)溶液洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(10g)干燥2小时。过滤，有机相浓缩至干。得到18.1g目标化合物，为淡黄色油状物，收率86.2％。直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.94(s,1H),3.58(dd,J＝10.3,4.1Hz,1H),3.50(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),2.57(dd,J＝16.4,7.3Hz,1H),2.41(dd,J＝16.5,6.0Hz,1H),2.26–2.13(m,1H),1.54–1.27(m,4H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H).[α]D 17+4.4°(c＝0.9g/100mL，CHCl3).
实施例2：(R)-3-溴代甲基己酸的合成(正庚烷作为溶剂)
操作：
室温下，将干燥的正庚烷(60mL)加入到250mL三口瓶中，依次加入(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮(12.8g,0.1mol,1eq)和无水氯化锌(6.8g,0.05mol,0.5eq)，搅拌下，滴加三甲基溴硅烷(61.2g,0.4mol,4eq)，加毕，升温至70～80℃反应1小时。TLC检测，(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮消失，停止加热，降温。在0～10℃下滴加水(100mL)淬灭反应。分液，有机相用水洗涤(100mL×2)，再用饱和氯化钠(100mL)溶液洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(10g)干燥2小时。过滤，有机相浓缩至干。得到19.4g目标化合物，为淡黄色油状物，收率92.4％。直接用于下一步。
实施例3：(R)-3-溴代甲基己酰氯的合成
操作：
室温下，将二氯甲烷(100mL)加入到250mL三口瓶中，加入(R)-3-溴代甲基己酸(19.0g,0.09mol,1eq)，搅拌下，滴加二氯亚砜(32.1g,0.27mol,3eq)。加毕，室温搅拌反应。TLC检测原料消失，停止反应。减压浓缩至干，得到21.4g目标化合物，为黄色油状物，收率104.5％。直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.58(ddd,J＝18.6,10.5,3.9Hz,1H),3.52–3.42(m,1H),3.20–2.87(m,1H),2.73–2.36(m,1H),2.33–2.14(m,1H),1.53–1.26(m,4H),0.98–0.89(m,3H).
实施例4:(R)-3-溴甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺的合成
操作：
室温下，将四氢呋喃(100mL)，三乙胺(18.2，0.18mol，2eq)和(S)-2-氨基丁酰胺(11.2g,0.11mol,1.2eq)加到500mL三口瓶中。溶解后，降至0～10℃，滴加(R)-3-溴代甲基己酰氯(含量95％,21.4g,0.09mol,1eq)，加毕，保温反应1～2小时。反应结束，向反应体系中加入水(300mL)，搅拌析出固体。过滤，滤饼用水淋洗。收集滤饼，45℃鼓风干燥5小时。收集干燥后的固体，得19.6g目标化合物，为白色固体，收率74.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.57–6.25(m,2H),5.73(s,1H),4.46(td,J＝7.5,6.1Hz,1H),3.53(d,J＝3.9Hz,2H),2.40–2.24(m,2H),2.24–2.17(m,1H),1.91(ddd,J＝13.7,7.6,6.2Hz,1H),1.69(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.35(dtdd,J＝22.2,11.9,8.5,5.8Hz,4H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 293.0[M+H]+；[α]D 17-57.5°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例5：布瓦西坦的合成
操作：
将四氢呋喃(130mL)加到三口瓶中，加入(R)-3-溴甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺(13.0g,44.3mmol,1eq)，降温至-30～-20℃，滴加1.0M的LHMDS(53.2mL,53.2mmol,1.2eq)。加毕升温至-10～-5℃保温反应1小时。TLC监控反应原料无剩余。加入饱和氯化铵(100mL)溶液淬灭反应。分液，有机相用水(30mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥2小时。过滤，滤液在40℃减压浓缩至干，向浓缩物中加入异丙醚(30mL)，搅拌2小时，析出固体，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗。收集固体，45℃鼓风干燥4小时。得布瓦西坦6.6g，为白色固体，收率70.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),6.99(s,1H),4.30(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.37(t,J＝8.7Hz,1H),3.11(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.38(dd,J＝16.1,8.5Hz,1H),2.23(p,J＝7.6Hz,1H),1.98(dd,J＝16.1,8.0Hz,1H),1.78(dp,J＝13.9,7.2Hz,1H),1.56(ddt,J＝17.5,14.3,7.4Hz,1H),1.45–1.21(m,4H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 213.2[M+H]+；[α]D 20-62.0°(c＝1.0g/100mL，MeOH).

Claims (21)

1.一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：
1)提供式III化合物(R)-3-溴代甲基己酰卤，
2)式III与(S)-2-氨基丁酰胺在缚酸剂存在下发生缩合反应，得到式IV化合物，即(R)-3-溴甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，
3)式IV在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I；
所述式III化合物采用如下方法制得：
(A)式V化合物在无水氯化锌催化下，与三甲基溴硅烷发生反应，得到式II化合物，即(R)-3-溴代甲基己酸，
(B)式II与卤代试剂反应，得到式III化合物；
其中，X选自氯、溴中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的缚酸剂为有机碱，缩合反应的溶剂为非质子性溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、N,N-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基对甲苯胺中的一种或多种，缩合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶，缩合反应的溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:0.5～5，所述缩合反应的温度为-10～50℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～3，式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:1.0～2.0，所述反应的温度为-10～10℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠、双三甲硅基氨基钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂，取代反应的溶剂为非质子性溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚或1,4-二氧六环。
9.根据权利要求8所述的制备方法，所述碱性试剂为二异丙基氨基锂或双三甲硅基氨基锂，取代反应的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
10.根据权利要求7-9任一所述的制备方法，所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，取代反应温度为-50～10℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:1.0～1.5，取代反应温度为-30～-5℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(A)中反应在无溶剂下进行，或在非质子性溶剂下进行。
13.根据权利要求12所述的制备方法，所述步骤(A)中的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述步骤(A)中的非质子性溶剂为甲苯或正庚烷。
15.根据权利要求12-14任一所述的制备方法，所述式V化合物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1～10，所述式V化合物与无水氯化锌的摩尔比为1:0.1～3，所述步骤(A)的反应温度为20～90℃，反应的时间为0.5～5小时。
16.根据权利要求15所述的制备方法，所述式V化合物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:2～5，所述式V化合物与无水氯化锌的摩尔比为1:0.5～1，所述步骤(A)的反应温度为60～80℃，反应的时间为0.5～2.0小时。
17.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(B)中反应在无溶剂下进行，或在非质子性溶剂下进行。
18.根据权利要求17所述的制备方法，所述步骤(B)中的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种，所述的卤代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、二溴亚砜、草酰溴、三溴化磷中的一种。
19.根据权利要求18所述的制备方法，所述步骤(B)中的非质子性溶剂为二氯甲烷或甲苯，所述的卤代试剂为二氯亚砜或草酰氯。
20.根据权利要求17-19任一所述的制备方法，所述式II与卤代试剂的摩尔比为1:1～10，所述步骤(B)的反应温度为-10～50℃。
21.根据权利要求20所述的制备方法，所述式II与卤代试剂的摩尔比为1:1～4，所述步骤(B)的反应温度为0～30℃。
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