CN108403656A - 一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊 - Google Patents
一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，包括替莫唑胺、丙酮、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增溶剂，更优选包含替莫唑胺3份、丙酮1份、稀释剂25份、崩解剂4份、润滑剂5份、粘合剂9份、增溶剂6份；本发明工艺简单，易操作，辅料为常用辅料，价格低廉，易获取，口服后完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障，疗效好，便于携带和服用，适合工业化生产。
Description
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
背景技术
多形性胶质母细胞瘤是一种神经胶质瘤，是脑瘤中特别致命的一种。这种脑瘤具有高侵润性，可大范围转移，与健康脑组织混合在一起，使得通过外科手术除去肿瘤而不引起严重后果几乎是不可能的。而且，从研发肿瘤分离转移，形成卫星肿瘤的癌细胞能够逃过治疗，常常引起复发。
替莫唑胺(Temozolomide，商品名Temodar)化学名3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司开发。1999年FDA批准其口服胶囊制剂，用于治疗成人胶质细胞瘤和黑色素瘤，特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的一线治疗。替莫唑胺的出现是治疗恶性神经胶质瘤的一大进展。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊；本发明工艺简单，易操作，辅料为常用辅料，价格低廉，易获取，口服后完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障，疗效好，便于携带和服用，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，包括替莫唑胺、丙酮、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增溶剂。
按重量份数计，包含替莫唑胺3-10份、丙酮1-5份、稀释剂20-30份、崩解剂2-6份、润滑剂3-8份、粘合剂6-12份、增溶剂4-8份、；
优选包含替莫唑胺3-8份、丙酮1-3份、稀释剂23-27份、崩解剂3-5份、润滑剂4-7份、粘合剂8-10份、增溶剂5-7份；
更优选包含替莫唑胺3份、丙酮1份、稀释剂25份、崩解剂4份、润滑剂5份、粘合剂9份、增溶剂6份；。
所述稀释剂包括纯化水、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的的一种或多种，优选纯化水和微晶纤维素的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、PVPK30、羟丙甲基纤维素、淀粉浆、纤维蛋白原溶解液中的一种或多种，优选纤维蛋白原溶解液；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯中的的一种或多种，优选β-环糊精
按重量份数计，所述纯化水和微晶纤维素的混合物的重量比为3:2。
按重量份数计，包含替莫唑胺3-10份、丙酮1-5份、微晶纤维素8-12份、纯化水12-18份、羧甲基淀粉钠2-6份、硬脂酸镁3-8份、纤维蛋白原溶解液6-12份、β-环糊精4-8份；
优选包含替莫唑胺3-8份、丙酮1-3份、微晶纤维素10-12份、纯化水13-15份、羧甲基淀粉钠3-5份、硬脂酸镁4-7份、纤维蛋白原溶解液8-10份、β-环糊精5-7份；
更优选包含替莫唑胺3份、丙酮1份、微晶纤维素10份、纯化水15份、羧甲基淀粉钠4份、硬脂酸镁5份、纤维蛋白原溶解液9份、β-环糊精6份。
制成所述用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的制备方法为：
（1）将替莫唑胺、稀释剂中的微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠分别加入到超微粉碎机中粉碎，过筛，混合均匀，备用；
（2）将稀释剂中的纯化水、润滑剂硬脂酸镁、粘合剂纤维蛋白原溶解液、增溶剂β-环糊精依次加入到步骤（1）的混合粉末中，搅拌使其溶解，并加入pH调节剂调节pH至3.0-6.0，后将其投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃，备用；
（3）将步骤（2）制得的物料溶于丙酮中并加热溶解，溶解完全后，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥；
（4）将步骤（3）制得的结晶置于微粒制作剂中，制得微粒，将微粒称重计量后，置于糖衣胶囊壳内，即得所述的用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
所述步骤（3）的加热温度为85-95℃。
所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、氢氧化钠、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明工艺简单，易操作，辅料为常用辅料，价格低廉，易获取，口服后完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障，疗效好，便于携带和服用，适合工业化生产。
附图说明
附图1为本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的溶出度曲线。
附图2为本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的血药浓度曲线。
附图3为本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的晶型差热分析图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
；
制成所替莫唑胺多晶型胶囊的剂制备方法为：
（1）将替莫唑胺、稀释剂中的微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠分别加入到超微粉碎机中粉碎，过筛，混合均匀，备用；
（2）将稀释剂中的纯化水、润滑剂硬脂酸镁、粘合剂纤维蛋白原溶解液、增溶剂β-环糊精依次加入到步骤（1）的混合粉末中，搅拌使其溶解，并加入pH调节剂调节pH至3.0-6.0，后将其投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃，备用；
（3）将步骤（2）制得的物料溶于丙酮中并加热溶解，溶解完全后，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥；
（4）将步骤（3）制得的结晶置于微粒制作剂中，制得微粒，将微粒称重计量后，置于糖衣胶囊壳内，即得所述的用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
所述步骤（3）的加热温度为85-95℃。
所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、氢氧化钠、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
实施例2
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例3
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例4
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
。
制成所替莫唑胺多晶型胶囊的剂制备方法为：
（1）将替莫唑胺、稀释剂中的微晶纤维素、崩解剂泡腾崩解剂分别加入到超微粉碎机中粉碎，过筛，混合均匀，备用；
（2）将稀释剂中的纯化水、润滑剂硬脂酸富马酸钠、粘合剂羟丙基纤维素、增溶剂十二烷基硫酸钠依次加入到步骤（1）的混合粉末中，搅拌使其溶解，并加入pH调节剂调节pH至3.0-6.0，后将其投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃，备用；
（3）将步骤（2）制得的物料溶于丙酮中并加热溶解，溶解完全后，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥；
（4）将步骤（3）制得的结晶置于微粒制作剂中，制得微粒，将微粒称重计量后，置于糖衣胶囊壳内，即得所述的用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
所述步骤（3）的加热温度为85-95℃。
所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、氢氧化钠、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
实施例5
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例4。
实施例6
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例4。
实施例7
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
。
制成所替莫唑胺多晶型胶囊的剂制备方法为：
（1）将替莫唑胺、稀释剂中的乳糖、崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮分别加入到超微粉碎机中粉碎，过筛，混合均匀，备用；
（2）将稀释剂中的纯化水、润滑剂滑石粉、粘合剂淀粉浆、增溶剂聚山梨酯依次加入到步骤（1）的混合粉末中，搅拌使其溶解，并加入pH调节剂调节pH至3.0-6.0，后将其投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃，备用；
（3）将步骤（2）制得的物料溶于丙酮中并加热溶解，溶解完全后，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥；
（4）将步骤（3）制得的结晶置于微粒制作剂中，制得微粒，将微粒称重计量后，置于糖衣胶囊壳内，即得所述的用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
所述步骤（3）的加热温度为85-95℃。
所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、氢氧化钠、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
实施例8
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例7。
实施例9
制成所述替莫唑胺多晶型胶囊的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例7。
一、本发明替莫唑胺多晶型的热稳定性测定
取实施例1、实施例2、实施例3制得的替莫唑胺多晶型样品各3mg，分别标记为A、B、C三组，分别置于铝坩埚中，于空气中，按10℃/min升高温度，测得其各形态的差热，如图3。
二、本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的体外溶出度测定
1、溶出度测定样品：本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
2、溶出度测定溶出介质：0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液。
3、测定方法：
（1）取溶出度样品本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊0.5mg三份，分别研磨成80-100目的粉末，分别置于100ml的量瓶内，标记为A、B、C三组。
（2）分三次取0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液各250ml，分别加入步骤（1）A、B、C三组的量瓶内，A、B、C三组分别置于20℃、37℃、40℃下，调节转速50r/min，采用桨法【中华人民共和国药典（二部）2010附录86-87】测定，分别在5、10、20、30、45以及60min时取样，用0.45um微孔滤膜滤过，去滤液10ul进样，按外标法计算累计溶出度。
（3）本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的溶出度曲线如附图1。
三、本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的生物利用度测定
1、实验步骤：
（1）取健康的家兔16只，体重为（2.5±05）kg，随机分为A、B、C、D四组，每组4只，禁食12h，从禁食12h后的家兔耳缘处静脉取空白血1.5ml，备用。
（2）取本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊实施例1、实施例2、实施例3得到的胶囊内容物，标记为药物A、药物B、药物C、分别加入0.5%羧甲基纤维素钠溶液，配制成为混悬液，备用；
（3）取某制药厂生产的替莫唑胺注射液22.2mg，溶于1ml的二甲基亚砜，并加入5ml生理盐水进行稀释，备用；
（4）A、B、C三组家兔按57.7mg/kg剂量（相当于8.9mg/kg替莫唑胺）分别灌胃5ml步骤（2）制得的药物A、药物B、药物C混悬液，在灌胃后分别于0.08h、0.33h、0.5h、0.75h、1.0h、4.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h自三组家兔耳缘处分别静脉取血1.5ml，备用；
（5）将D组家兔按8.9mg/kg剂量经兔耳缘进行静脉注射步骤（3）获得的替莫唑胺稀释液，注射后，分别于0h、0.08h、0.33h、0.5h、0.75h、1.0h、4.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h在家兔另一耳缘处分别静脉取血1.5ml，备用；
（6）将步骤（1）、（4）、（5）抽取的静脉血置于干燥的肝素抗凝离心管中，以3500r/min的转速，离心反应10min；离心结束后，分别取血浆，以（盐酸1:9血浆）的比例加入1mol/L的盐酸进行酸化，置于-20℃冻存；
（7）取酸化后的血浆0.5ml置于离心管中，用1.5ml*2乙酸乙酯分别提取，将有机相转移至样品浓缩管中加入氮气吹干，用250μl流动相溶解，15000r/min离心，取上层清液，测定血药浓度；
（8）本发明用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的血药浓度曲线如附图2。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：包括替莫唑胺、丙酮、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增溶剂。
2.根据权利要求1所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：按重量份数计，包含替莫唑胺3-10份、丙酮1-5份、稀释剂20-30份、崩解剂2-6份、润滑剂3-8份、粘合剂6-12份、增溶剂4-8份；
优选包含替莫唑胺3-8份、丙酮1-3份、稀释剂23-27份、崩解剂3-5份、润滑剂4-7份、粘合剂8-10份、增溶剂5-7份；
更优选包含替莫唑胺3份、丙酮1份、稀释剂25份、崩解剂4份、润滑剂5份、粘合剂9份、增溶剂6份。
3.根据权利要求1-2任一项所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：所述稀释剂包括纯化水、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的的一种或多种，优选纯化水和微晶纤维素的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、PVPK30、羟丙甲基纤维素、淀粉浆、纤维蛋白原溶解液中的一种或多种，优选纤维蛋白原溶解液；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯中的一种或多种，优选β-环糊精。
4.根据权利要求3所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：按重量份数计，所述纯化水和微晶纤维素的混合物的重量比为3:2。
5.根据权利要求1-4所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：按重量份数计，包含替莫唑胺3-10份、丙酮1-5份、
微晶纤维素8-12份、纯化水12-18份、羧甲基淀粉钠2-6份、硬脂酸镁3-8份、纤维蛋白原溶解液6-12份、β-环糊精4-8份；
优选包含替莫唑胺3-8份、丙酮1-3份、微晶纤维素10-12份、纯化水13-15份、羧甲基淀粉钠3-5份、硬脂酸镁4-7份、纤维蛋白原溶解液8-10份、β-环糊精5-7份；
更优选包含替莫唑胺3份、丙酮1份、微晶纤维素10份、纯化水15份、羧甲基淀粉钠4份、硬脂酸镁5份、纤维蛋白原溶解液9份、β-环糊精6份。
6.根据权利要求5所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：制成所述用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊的制备方法为：
（1）将替莫唑胺、稀释剂中的微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠分别加入到超微粉碎机中粉碎，过筛，混合均匀，备用；
（2）将稀释剂中的纯化水、润滑剂硬脂酸镁、粘合剂纤维蛋白原溶解液、增溶剂β-环糊精依次加入到步骤（1）的混合粉末中，搅拌使其溶解，并加入pH调节剂调节pH至3.0-6.0，后将其投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃，备用；
（3）将步骤（2）制得的物料溶于丙酮中并加热溶解，溶解完全后，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥；
（4）将步骤（3）制得的结晶置于微粒制作剂中，制得微粒，将微粒称重计量后，置于糖衣胶囊壳内，即得所述的用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊。
7.根据权利要求6所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：所述步骤（3）的加热温度为85-95℃。
8.根据权利要求6所述一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊，其特征在于：所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、氢氧化钠、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
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| PB01 | Publication | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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