CN108409643A - 一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑3‑三氯甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：(1)氧化反应：将氧化剂滴入3‑三氯甲基吡啶中，在催化剂存在下于70‑80℃下进行氧化反应，得到3‑氯甲基吡啶氮氧化物；(2)氯化反应：将步骤(1)中得到的3‑三氯甲基吡啶氮氧化物与氯化剂在20‑25℃下进行氯化反应，其中溶剂为有机溶剂，缚酸剂为有机碱，得到目标产物2‑氯‑3‑三氯甲基吡啶。本发明的合成方法简单、反应条件温和、产物收率高、产品纯度达95％以上。
Description
技术领域
本发明属医药化工领域，具体涉及一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法。
背景技术
2-氯-3-三氯甲基吡啶，是合成重要农药中间体的前体。目前，2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法报道不多，专利US2005/240024A1和US 4429132以3-甲基吡啶为原料经高温氯化反应可以得到2-氯-3-三氯甲基吡啶，但反应产品收率低，选择性差，因此想要大规模生产有一定的难度；专利US 5475112提出利用2,6-二氯-3-三氯甲基吡啶还原得到2-氯-3-三氯甲基吡啶，但该技术原料不易得，成本高，三废多，因此没有工业化生产价值。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，以3-三氯甲基吡啶为原料，依次经过氧化和氯化两步反应得到产品2-氯-3-三氯甲基吡啶，具体包括如下步骤：
(1)氧化反应：向催化剂和3-三氯甲基吡啶加水进行加热搅拌溶解，至温度60-70℃时，开始连续滴入氧化剂过氧化氢，控制温度在70-80℃下进行氧化反应，得到3-氯甲基吡啶氮氧化物；采用连续滴入氧化剂，可以减少反应产生的反应热，从而避免反应温度升高的太快。反应方程式如下：
(2)氯化反应：将氯化剂和有机溶剂混合成溶液A，缚酸剂和有机溶剂混合成溶液B，在温度5-10℃时，向3-氯甲基吡啶氮氧化物与有机溶剂的混合液中滴加A溶液的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和溶液B，保证二者同时滴完，在温度20-25℃下反应2-8h，得到目标产物2-氯-3-三氯甲基吡啶。反应方程式如下:
步骤(1)中，所述的氧化剂还可以为过氧乙酸，过氧苯甲酸。
步骤(1)中，所述的催化剂为钨酸钠或分子筛型催化剂，所述分子筛型催化剂为钛硅分子筛催化剂。
步骤(1)中，所述过氧化氢总量与3-甲基吡啶的摩尔比为1-2:1，优选为1.1:1。
步骤(1)中，所述过氧化氢滴加时间为2-5h，优选为2-3h，滴加结束后，氧化反应时间为3-5h。
优选地，步骤(1)中的氧化反应温度为78-80℃。
优选地，步骤(2)中的氯化反应温度为20℃，以气相或液相色谱对氯化反应进行中控，原料转化完即为反应终点，所述的氯化反应时间为2-8h，优选为3-5h。
步骤(2)中，所述的氯化剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为1-3:1；所述的缚酸剂与3-三氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为2-5:1；所述的有机溶剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为15-45:1。
优选地，步骤(2)中所述的氯化剂与3-三氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为1.5-2.5:1；所述的缚酸剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为1.5-2.5:1；所述的机溶剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为20-40:1。
步骤(2)中，所述的氯化剂与3-氯甲基吡啶的摩尔比为1-3:1，优选为2:1。所述的酯化剂为乙酰氯、三氯氧磷、苯甲酰氯、固体光气中的一种，优选为三氯氧磷。
步骤(2)中，所述的氯化剂为乙酰氯、三氯氧磷、苯甲酰氯、固体光气中的任一种，优选三氯氧磷；所述的缚酸剂为三乙胺，二异丙胺，哌啶中的任一种，优选为三乙胺；所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷中的任一种，优选二氯甲烷。有机溶剂用于溶解3-氯甲基吡啶氮氧化物，全程严格控水，避免氯化反应时氯化试剂会和水发生反应。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种工业上合成2-氯-3-三氯甲基吡啶的新方法，该方法反应条件温和，产物收率高，产品纯度达95％以上。
具体实施方式
实施例1
(1)氧化反应：
向1L四口烧瓶中分别加入200g H2O、6g钛硅分子筛催化剂和200g 3-三氯甲基吡啶，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪(岛津LC-10A)，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物101g,摩尔收率94.4％，除水，测试含水量<0.4％(KF-4全自动水份测试仪)(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
向1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将POCl3(40g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将三乙胺(26g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B，在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析，溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶28.5g，产品纯度为98.0％，摩尔收率93.1％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
实施例2
(1)氧化反应：
1L四口烧瓶中加入200g H2O,6g钨酸钠和2g浓硫酸作为催化剂，加入200g3-三氯甲基吡啶，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物95g,摩尔收率88.7％，除水，测试含水量<0.4％(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
在1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将POCl3(40g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将三乙胺(26g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B，在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析。溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶28.5g,产品纯度为98.0％，摩尔收率93.1％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
实施例3
(1)氧化反应：
1L四口烧瓶中加入200g H2O,加入100g乙酸和6.0g钨酸钠催化剂，加入200g 3-三氯甲基吡啶，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物90g,摩尔收率84.1％，除水，测试含水量<0.4％(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
在1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将POCl3(40g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将三乙胺(26g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B。在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析。溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶28.5g,产品纯度为98.0％，摩尔收率93.1％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
实施例4
(1)氧化反应：
1L四口烧瓶中加入200g H2O,6g钛硅分子筛作为催化剂，加入200g 3-三氯甲基吡啶，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物101g,摩尔收率94.4％，除水，测试含水量<0.4％(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
在1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将固体光气(77g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将三乙胺(26g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B。在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析。溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶18.5g，产品纯度为98.0％，摩尔收率60.5％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
实施例5
(1)氧化反应：
1L四口烧瓶中加入200g H2O,6g钛硅分子筛作为催化剂，加入200g 3-三氯甲基吡啶，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物101g,摩尔收率94.4％，除水，测试含水量<0.4％(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
在1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将苯甲酰氯(36.4g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将三乙胺(26g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B。在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析。溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶20.5g,产品纯度为98.0％，摩尔收率66.9％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
实施例6
(1)氧化反应：
1L四口烧瓶中加入200g H2O,6g钛硅分子筛作为催化剂，加入200g 3-三氯甲基吡啶，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物101g,摩尔收率94.4％，除水，测试含水量<0.4％(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
在1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将POCl3(40g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将二异丙胺(26g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B。在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析。溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶20.5g，产品纯度为98.0％，摩尔收率66.9％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
实施例7
(1)氧化反应：
1L四口烧瓶中加入200g H2O,6g钛硅分子筛作为催化剂，加入200g 3-三氯甲基吡啶，，边搅拌边加热，温度达到60℃时，开始连续滴加H2O2，滴加过程中控制温度在70-80℃，滴完之后保持温度78℃，反应3h，用液相色谱仪跟踪，确保3-三氯甲基吡啶完全反应，溶液中含有产物3-三氯甲基吡啶氮氧化物101g,摩尔收率94.4％，除水，测试含水量<0.4％(以3-三氯甲基吡啶计)。
(2)氯化反应：
在1L的四口烧瓶中加入25g 3-三氯甲基吡啶氮氧化物(0.13mol)和125g DCM(二氯甲烷，96mL)，随后将温度降至10-15℃。将POCl3(40g,0.26mol)和DCM(25g)混合成溶液A，将哌啶(23g,0.26mol)和DCM(50g)混合成溶液B。在温度为10℃时，开始滴加溶液A总量的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和全部溶液B，在1-2h内保证两者同时滴完，在温度20-25℃下反应3h。取样，加少量水淬灭反应，随后滴加质量分数为10-20％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，离心后取下层有机相和上层水相分别进行分析，送液相色谱进行分析。溶液中含有产物2-氯-3-三氯甲基吡啶15.5g,产品纯度为98.0％，摩尔收率50.7％(以3-氯甲基吡啶氮氧化物计)。
Claims (10)
1.一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于以3-三氯甲基吡啶为原料，依次经过氧化和氯化两步反应得到产品2-氯-3-三氯甲基吡啶，主要包括如下步骤：
(1)氧化反应：将氧化剂滴入3-三氯甲基吡啶中，在催化剂存在下于70-80℃下进行氧化反应，得到3-氯甲基吡啶氮氧化物；
(2)氯化反应：将步骤(1)中得到的3-三氯甲基吡啶氮氧化物与氯化剂在20-25℃下进行氯化反应，其中溶剂为有机溶剂，缚酸剂为有机碱，得到目标产物2-氯-3-三氯甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤：
(1)氧化反应：向催化剂和3-三氯甲基吡啶加水进行加热搅拌溶解，至温度60-70℃时，开始连续滴入氧化剂，控制温度在70-80℃下进行氧化反应3-5h，得到3-氯甲基吡啶氮氧化物；
(2)氯化反应：将氯化剂和有机溶剂混合成溶液A，缚酸剂和有机溶剂混合成溶液B，在温度5-10℃时，向3-氯甲基吡啶氮氧化物与有机溶剂的混合液中滴加A溶液的10％，20min滴完，随后同时滴加剩余90％的溶液A和溶液B，保证二者同时滴完，在温度20-25℃下反应2-8h，得到目标产物2-氯-3-三氯甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述氧化剂为过氧化氢，过氧乙酸，过氧苯甲酸，优选为过氧化氢。
4.根据权利要求2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，步骤(1)所述过氧化氢总量与3-三氯甲基吡啶的摩尔比为1-2:1，优选为1.1:1。
5.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的催化剂为钨酸钠或分子筛型催化剂，所述分子筛型催化剂为钛硅分子筛催化剂。
6.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于所述的氧化反应温度为78-80℃；所述的氯化反应温度为20℃。
7.根据权利要求2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(2)所述氯化反应时间为3-5h。
8.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的氯化剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为1-3:1；所述的缚酸剂与3-三氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为2-5:1；所述的有机溶剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为15-45:1。
9.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的氯化剂与3-三氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为1.5-2.5:1；所述的缚酸剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为1.5-2.5:1；所述的机溶剂与3-氯甲基吡啶氮氧化物的摩尔比为20-40:1。
10.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的氯化剂为乙酰氯、三氯氧磷、苯甲酰氯、固体光气中的任一种，优选三氯氧磷；所述的缚酸剂为三乙胺，二异丙胺，哌啶中的任一种，优选为三乙胺；所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷中的任一种，优选二氯甲烷。
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|---|---|---|---|---|
| WO2024133418A1 (de) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur herstellung von alkylpyridin-n-oxiden |
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2018
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