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CN108409630B - 一种水相中3-羟基-2-吲哚酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种水相中3-羟基-2-吲哚酮衍生物的制备方法 Download PDF

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CN108409630B
CN108409630B CN201810158489.3A CN201810158489A CN108409630B CN 108409630 B CN108409630 B CN 108409630B CN 201810158489 A CN201810158489 A CN 201810158489A CN 108409630 B CN108409630 B CN 108409630B
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Abstract

本发明涉及一种水相中3‑羟基‑2‑吲哚酮衍生物的合成方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入3‑取代‑2‑吲哚酮类化合物(1a)、式2a的化合物、十二烷基硫酸钠(SDS)和溶剂水，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到目标产物3‑羟基‑2‑吲哚酮衍生物(I)；

Description

一种水相中3-羟基-2-吲哚酮衍生物的制备方法
技术领域
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种3-羟基-2-吲哚酮衍生物的合成方法。
背景技术
天然产物有多种多样的化学功能和性质，它们对药物的开发有重要作用。在这些物质当中，吲哚酮有着前所未有的结构多样性和生物活性，因此引起了化学家和生物学家广泛持久的关注。作为吲哚酮天然产物的一个子类，3-羟基-2-吲哚酮的骨架同样也是非常重要的生物单元。有越来越多的3-羟基-2-吲哚酮结构被发现是构成很多的天然产物的核心骨架，并且具有广泛生物活性。
由于3-羟基-2-吲哚酮类化合物及其衍生物是非常重要的有机中间体，以及许多天然化合物都含有这些骨架，其显示出具有良好的药物活性，在医药、生物等方面应用十分广泛。因此，发展便利、环境友好、高效地合成3-羟基-2-吲哚酮及其衍生物的方法显得相当重要。
发明人发现，现有技术中合成制备3-羟基-2-吲哚酮类化合物的合成途径主要包括如下两种：一是通过环合反应制备，另一种则是靛红的加成反应制备。近年来，也有科研工作者开发出了以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料制备3-羟基-2-吲哚酮类化合物的方法。例如，可参见如下文献：
(1)“A Dinuclear Palladium Catalyst for r-Hydroxylation of Carbonylswith O2”，Tobias Ritter et.al.，J.Am.Chem.Soc.2011，133，1760-1762；
(2)“A catalytic，mild and efficient protocol for the C-3aerialhydroxylation of oxindoles”，Benjamin R.Buckley et.al.，Tetrahedron Letters 54(2013)843-846；
(3)“Ruthenium-catalyzed directα-alkylation of amides using alcohols”，Boopathy Gnanaprakasam et.al.，Org.Biomol.Chem.，2016，14，9215；
(4)“Literature Survey and Further Studies on the 3-Alkylation of N-Unprotected 3-Monosubstituted Oxindoles.Practical Synthesis of N-Unprotected3，3-Disubstituted Oxindoles and Subsequent Transformations on the AromaticRing”，
Figure BSA0000159698900000011
Volk et.al.，Molecules 2017，22，24；
(5)“Transition-Metal-Free C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds”，Boopathy Gnanaprakasam et.al.，Org.Lett.2017，19，3628-3631；
(6)CN103613478A，20140305。
然而，在这些现有技术报道的3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料制备3-羟基-2-吲哚酮类化合物方法中，其反应条件较为苛刻，例如使用-78℃的低温，使用丁基锂、叔丁醇钾等强碱，和/或使用贵金属钯、钌、磷配体等价格昂贵的催化体系等。因此，寻找一种更高效、更廉价、更绿色的合成方法仍然是一个挑战性的课题。在申请人先前提出的专利申请(申请号为：CN201710956656.4)中，提出了一种制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的新方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为反应原料，在室温、和TEMPO促进下发生反应C(sp3)-H羟基化反应，以高收率得到一系列的目标产物(式二)。
Figure BSA0000159698900000021
发明人对于3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物进行了系列的研究，进一步提出一种新的制备3-羟基-2-吲哚酮类化合物的方法。据发明人所知，目前还没有现有技术报道过以过氧化叔丁醇(t-BuOOH)作为羟基源的C(sp3)-H羟基化反应。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、绿色高效、原子经济性好的制备3-羟基-2-吲哚酮类化合物的合成方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，以过氧化叔丁醇(t-BuOOH)及其类似物作为羟基源，水为溶剂，方便地并以优异的产率制备获得3-羟基-2-吲哚酮类化合物。
本发明提供的3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)、式2a的化合物和溶剂水，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到目标产物3-羟基-2-吲哚酮类化合物(I)。
本发明提供的3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，其化学反应式可表述为(见式三)；
Figure BSA0000159698900000031
上述式三的反应中，所述的反应气氛为1atm的空气气氛，也可以替换为1atm的氮气气氛或其它惰性气体气氛，从经济成本等方面考虑，优选为空气气氛。
所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-羟基-2-吲哚酮类化合物(I)。
上述式1a表示的原料3-取代-2-吲哚酮类化合物及式I表示的产物3-羟基-2-吲哚酮类化合物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb。其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
其中，上述各烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地、R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、C5-C14芳基；其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地，R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地，R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基，其中所述C1-C6烷基和/或C1-C6酰基、苯基和/或苄基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
上述式2a表示的化合物中，所述R4表示氢，叔丁基，
Figure BSA0000159698900000041
(该两个取代基结构式中的“·”表示该R4基团与“OOH”的连接位置)。优选地，R4表示叔丁基，此时该式2a的化合物为过氧化叔丁醇，即本文中的t-BuOOH。
在本发明的反应中，所述反应的反应温度为40-100℃，优选为40-80℃，最优选为60℃。
在本发明的的反应中，优选地加入十二烷基硫酸钠(SDS)作为表面活性剂。
在本发明的反应中，所述式1a的化合物与式2a的化合物的摩尔比为1∶1～4，优选地，式1a的化合物与式2a的化合物的摩尔比为1∶2～3。更优选地，式1a的化合物与式2a的化合物的摩尔比为1∶2。式1a的化合物与SDS的摩尔比为1∶0.1～0.3，优选地，式1a的化合物与SDS的摩尔比为1∶0.2。
在本发明的反应中，水作为溶剂，其用量不作特别的限定，本领域的技术人员可以根据反应的实际情况而进行常规选择和/或调整其用量。
本发明的有益效果是：
1)首次报道过氧化叔丁醇(t-BuOOH)作为羟基源实现C(sp3)-H键的羟基化反应。
2)过氧化叔丁醇在反应中既作为自由基引发剂，又作为反应底物，具有较高的原子经济性。
3)反应无需过渡金属催化剂，无需其它添加剂。
4)以绿色溶剂水作为反应介质，在空气中就能实现C(sp3)-H键的羟基化反应。
5)操作简便，易于纯化。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1化合物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
Figure BSA0000159698900000042
向Schlenk反应瓶中加入3-甲基-2-吲哚酮(，29.4mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(83％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(s，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26(t，J＝6.0Hz，1H)，7.08(t，J＝6.0Hz，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，1.61(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：180.6，139.8，131.8，129.6，123.9，123.2，110.4，74.0，24.8。
实施例2
不加入表面活性剂SDS，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为31％，3-甲基-2-吲哚酮回收率为57％。
实施例3
表面活性剂SDS的投料量减少，为3-甲基-2-吲哚酮投料量的10mol％(即28.8mg)，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为57％。
实施例4
表面活性剂SDS的投料量增加，为3-甲基-2-吲哚酮投料量的30mol％(即28.8mg)，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为84％。
实施例5
反应温度为40℃，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为41％。
实施例6
反应温度为80℃，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为84％。
实施例7
过氧化叔丁醇的投料量为1.2当量(0.24mmol)，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为69％。
实施例8
过氧化叔丁醇的投料量为3当量(0.6mmol)，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为84％。
实施例9
使反应在氩气条件下进行，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为83％。
实施例10
用双氧水代替实施例1中的过氧叔丁醇，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为16％。
实施例11
用特戊基过氧化氢代替实施例1中的过氧化叔丁醇，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为75％。
Figure BSA0000159698900000061
实施例12
用α，α-二甲基苄基过氧化氢代替实施例1中的过氧化叔丁醇，其余条件同实施例1，目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮的收率为61％。
Figure BSA0000159698900000062
实施例13 化合物3-乙基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入3-乙基-2-吲哚酮(32.2mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-乙基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(74％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.20(s，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.96（t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，1.79-1.73(m，2H)，0.61(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.8，142.4，132.3，129.3，124.3，122.0，109.9，76.7，31.1，8.0。
实施例14 化合物3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入3-苯基-2-吲哚酮(41.8mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(87％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.39(s，1H)，7.33-7.22(m，6H)，7.09(d，J＝7.2，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.9，142.4，142.0，134.2，129.7，128.5，127.9，125.9，125.2，122.5，110.3，77.8。
实施例15 化合物3-(2，5-二甲基苯基)-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入3-(2，5-二甲基苯基)-2-吲哚酮(47.4mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-(2，5-二甲基苯基)-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(86％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(s，1H)，7.70(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.87(m，3H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，2.32(s，3H)，1.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：177.3，142.1，138.4，133.7，132.0，130.6，130.4，128.9，127.5，126.8，123.9，121，5，109.2，76.1，20.5，17.9。
实施例16 化合物5-甲氧基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物5-甲氧基-3-苯基-2-吲哚酮(47.8mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物5-甲氧基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(89％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.28(s，1H)，7.37-7.23(m，6H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.35(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.7，153.5，136.1，130.9，129.9，127.7，126.7，125.5，114.2，113.7，110.0，77.2，55.2.。
实施例17 化合物5-氯-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物5-氯-3-苯基-2-吲哚酮(48.6mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物5-氯-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(86％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，7.35-7.27(m，6H)，7.10(s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.6，141.3，136.2，129.6，128.8，128.3，128.2，126.5，125.8，125.2，112.0，77.9.。
实施例18 化合物5-溴-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物5-溴-3-苯基-2-吲哚酮(57.4mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物5-溴-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(84％yield)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.57(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.27(m，5H)，7.21(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.4，141.7，141.3，136.6，132.5，128.8，128.2，127.9，125.8，114.1，112.5，77.8.。
实施例19 化合物5-硝基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物5-硝基-3-苯基-2-吲哚酮(50.8mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物5-硝基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(68％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.16(s，1H)，8.25(d，J＝10.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.36-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.0，149.0，143.0，140.5，135.0，128.9，128.5，127.1，125.8，120.6，110.9，77.4.。
实施例20 化合物N-甲基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物N-甲基-3-苯基-2-吲哚酮(44.6mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物N-甲基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(62％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.37-7.24(m，6H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.68(s，1H)，3.15(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：177.2，143.9，141.8，133.5，129.8，128.6，128.0，125.9，124.8，123.2，109.3，77.5，26.6.。
实施例21 化合物N-苄基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物N-甲基-3-苯基-2-吲哚酮(60mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(63％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.35-7.24(m，11H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.91(s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：177.3，142.9，141.8，136.8，133.5，129.7，129.1，128.6，128.1，127.9，127.7，125.9，125.0，123.3，109.9，77.5，43.2.。
实施例22 化合物N-苯基-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物N-苯基-3-苯基-2-吲哚酮(57mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(56％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.60(t，J＝7.6Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，3H)，7.41-7.34(m，4H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：176.7，143.6，141.7，134.7，133.5，130.2，129.9，128.8，128.6，128.2，127.1，125.9，125.4，123.9，109.7，77.5.。
实施例23 化合物5-溴-3-(2，5-二甲基苯基)-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物5-溴-3-(2，5-二甲基苯基)-2-吲哚酮(63mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(81％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.69(s，1H)，7.69(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.87，(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75，(s，1H)，2.33(s，3H)，1.74(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：177.7，142.3，138.6，135.2，134.8，132.5，131.4(2)，128.7，127.7，127.4，114.0，112.3，76.9，21.4，18.8.。
实施例24 化合物5-氯-3-乙基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物5-氯-3-乙基-2-吲哚酮(39mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(72％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，7.26(d，J＝11.2Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，1.81-1.76(m，2H)，0.61(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.4，141.2，134.4，129.1，126.1，124.4，111.4，76.9，30.9，7.9.。
实施例25 化合物N-甲基-5-氯-3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮的合成
向Schlenk反应瓶中加入化合物N-甲基-5-氯-3-苯基-2-吲哚酮(51.4mg，0.2mmol)、过氧化叔丁醇(36mg，0.4mmol)、SDS(十二烷基硫酸钠，57.6mg，0.04mmol)和溶剂水(2mL)，将反应瓶置于60℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(反应时间24小时)，将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-甲基-3-羟基-2-吲哚酮。白色固体(60％yield)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.27(m，5H)，7.16-7.12(m，2H)，6.84(s，1H)，3.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：176.8，142.8，141.1，135.4，129.6，128.7，128.3，127.2，125.9，124.8，111.0，77.5，26.8.。
实施例26 反应机理控制试验
(1)用二叔丁基过氧化物代替实施例14中的过氧叔丁醇，其余条件同实施例14。经GC检测，反应并未获得
Figure BSA0000159698900000123
的产物，而原料3-苯基-2-吲哚酮以大于90％的回收率回收。
(2)用H2 18O代替实施例14中的溶剂水，其余条件同实施例14，经HRMS分析测定，目标产物“3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮”中的羟基氧原子仍为16O，可知本发明反应中，羟基来源于过氧叔丁醇。
(3)向实施例14的反应中加入2.4当量的BHT(2，6-二叔丁基)-4-甲基苯酚或对苯二酚作为自由基清除剂，该反应的目标产物收率显著地分别下降为28％和21％。
由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：
Figure BSA0000159698900000122
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (5)

1.一种3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向Schlenk反应瓶中加入式1a所示的3-取代-2-吲哚酮衍生物、式2a的化合物和溶剂水，将反应瓶置于一定温度和空气气氛条件下搅拌反应，反应完全后经后处理得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物I；反应式如下所示：
Figure FSB0000190532930000011
式1a及式I表示的化合物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb；其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；
R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基；
R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基；
其中，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
以及上述各烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基；
式2a表示的化合物中，R4表示叔丁基、
Figure FSB0000190532930000021
其中，所述制备方法中地加入十二烷基硫酸钠(SDS)作为表面活性剂；
所述的一定温度为40-100℃；
所述式1a的化合物与式2a的化合物的摩尔比为1∶1～4；式1a的化合物与SDS的摩尔比为1∶0.1～0.3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、C5-C14芳基；其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基；
R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基；
R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基，其中所述C1-C6烷基、苯基和/或苄基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基；
R4为叔丁基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的一定温度为60℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1a的化合物与式2a的化合物的摩尔比为1∶2；式1a的化合物与SDS的摩尔比为1∶0.2。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物I。
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