CN108358904A - 一种阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的共晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿齐沙坦与4,4’‑联吡啶的共晶体及其制备方法，涉及药物共晶技术领域。旨在提供一种具有良好应用前景和热力学稳定性的阿齐沙坦与4,4’‑联吡啶的共晶体。所述的阿齐沙坦‑4,4’‑联吡啶共晶体，由8个阿齐沙坦分子和4个4,4’‑联吡啶分子组成的结构单元通过O‑H···N氢键形成，空间群为单斜晶系C2/c空间群；其晶体学特征为：键长a＝28.9266(17)，b＝7.8175(5)，c＝24.9867(16)，键角为α＝90°，β＝110.254(7)，γ＝90°，Z＝8，V＝5301.0(6)。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，尤其是一种阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的共晶体及其制备方法。
背景技术
药物共晶是目前药物研究的热门领域，究其原因是由于其能改善药物的物理化学性质，并能改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度。更重要的一点是共晶通常具有优良的稳定性，可以克服药物成盐后稳定性差的问题。
阿齐沙坦是由日本武田制药公司(Takeda)研制的新型降血压药物阿齐沙坦酯的有效成分，由于其水溶性的缺陷，阿齐沙坦被开发成阿齐沙坦酯的形式于2011年2月25日获美国FDA批准上市，商品名为Edarbi；而阿齐沙坦则于2012年4月在日本上市，商品名为Azilva。目前没有任何关于阿齐沙坦共晶的文献和专利报道，本发明提供了第一个阿齐沙坦共晶的制备方法和晶体结构，实验方法简单，易于工业化生产，并为后续开发阿齐沙坦共晶提供了实验基础。阿齐沙坦的化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或2-乙氧基-3-((2'-(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基)甲基)-3H-苯并[D]咪唑-4-甲酸，英文名为2-Ethoxy-1-[[2’-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzi midazole-7-carboxylic acid、CAS号为147403-03-0，分子式为C25H20N4O5，其结构式如式a所示；4,4’-联吡啶分子式为C10H8N2，其结构式如式b所示：
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种具有良好应用前景和热力学稳定性的阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的共晶体。
本发明的第二个目的是提供上述共晶体的制备方法。
为了实现上述第一个目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，由8个阿齐沙坦分子和4个4,4’-联吡啶分子组成的结构单元通过O-H···N氢键形成，其空间群为单斜晶系C2/c空间群；其晶体学特征为：键长a＝28.9266(17)，b＝7.8175(5)，c＝24.9867(16)，键角为α＝90°，β＝110.254(7)，γ＝90°，Z＝8，V＝5301.0(6)。
更进一步地，所述阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的X-粉末衍射谱图在2θ为6.44±0.2、7.40±0.2、7.94±0.2、8.44±0.2、11.46±0.2、12.00±0.2、12.68±0.2、13.40±0.2、14.28±0.2、14.94±0.2、15.14±0.2、15.52±0.2、16.16±0.2、16.56±0.2、17.14±0.2、18.26±0.2、18.40±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.90±0.2、20.08±0.2、20.78±0.2、21.32±0.2、21.94±0.2、22.68±0.2、23.24±0.2、23.60±0.2、24.30±0.2、24.70±0.2、26.80±0.2、27.28±0.2、28.02±0.2、28.66具有特征峰。
更进一步地，所述阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的熔点为164±2℃。
为了实现上述第二个目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种如上所述的阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将阿齐沙坦和4,4’-联吡啶混合并溶解于溶剂中，获得阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的饱和溶液；
步骤2：将所述饱和溶液静置至析晶完全，获得阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体。
更进一步地，步骤1所述的阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的摩尔比为1:5-2:1。所述的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的任意一种。
本发明中溶剂的使用量满足反应获得的热溶液为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体饱和溶液即可。当然，溶剂的使用量也需要根据最终产物的制备量进行选择。作为本发明的一个实施例，所述步骤1中，当阿齐沙坦和4,4’-联吡啶的使用量低于1g时，溶剂使用量为20-50ml；当阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的使用量高于1g时，溶剂使用量在100mL以上。
当阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的使用量高于1g时，可以选择使用溶液辅助研磨法制备阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶：将阿齐沙坦和4,4’-联吡啶按比例加入到研钵中，均匀搅拌后，向其中滴加溶剂，充分研磨后放入真空干燥器中，60℃下干燥至恒重，即得。
阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的物理状态会根据阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备量的大小有不同的形态，量少时，获得无色透明块状晶体；量大时，获得白色粉末。因此，当阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备量少时，所述步骤2中，将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明片状晶体。当阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备量大时，所述步骤2中，溶液静置析晶，抽滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体。
本发明与传统方法相比，具有以下优点：
1.本发明提供的阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体熔点为164±2℃，具有良好的热力学稳定性。
2.本发明提供的制备方法操作简单，易于工业化生产。
3.选用的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的任意一种，在制备少量共晶体时可采用溶剂室温挥发法或溶剂辅助研磨法，操作简单。
附图说明
图1为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的单胞结构图；
图2为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的晶体学数据图；
图3为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的实际和理论模拟PXRD对比图；
图4为阿齐沙坦、4,4’-联吡啶和阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的DSC对比图；
图5为阿齐沙坦-4,4’联吡啶2:1共晶体的最小单元结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
实施例1
(1)将50.00mg阿齐沙坦与9.00mg 4,4’-联吡啶溶解于20mL丙酮中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射收录并通过Shelxtl软件解析确定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，由8个阿齐沙坦分子和4个4,4’-联吡啶分子组成的结构单元通过O-H···N氢键形成。其空间群为单斜晶系C2/c空间群，熔点为164±2℃，其单胞结构如图1所示，其晶体学数据如图2所示。其最小单元结构图如图5所示。X-粉末衍射谱图在2θ为6.44±0.2、7.40±0.2、7.94±0.2、8.44±0.2、11.46±0.2、12.00±0.2、12.68±0.2、13.40±0.2、14.28±0.2、14.94±0.2、15.14±0.2、15.52±0.2、16.16±0.2、16.56±0.2、17.14±0.2、18.26±0.2、18.40±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.90±0.2、20.08±0.2、20.78±0.2、21.32±0.2、21.94±0.2、22.68±0.2、23.24±0.2、23.60±0.2、24.30±0.2、24.70±0.2、26.80±0.2、27.28±0.2、28.02±0.2、28.66具有特征峰。
实施例2
(1)将50.00mg阿齐沙坦与9.00mg 4,4’-联吡啶溶解于50mL乙腈中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例3
(1)将50.00mg阿齐沙坦与9.00mg 4,4’-联吡啶溶解于20mL甲醇中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例4
(1)将50.00mg阿齐沙坦与9.00mg 4,4’-联吡啶溶解于50mL乙醇中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，30天后开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例5
(1)将50.00mg阿齐沙坦与18.00mg 4,4’-联吡啶溶解于20mL丙酮中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，7天左右开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例6
(1)将50.00mg阿齐沙坦与18.00mg 4,4’-联吡啶溶解于50mL乙腈中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，20天左右开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例7
(1)将50.00mg阿齐沙坦与18.00mg 4,4’-联吡啶溶解于20mL甲醇中。
(2)在密闭条件下搅拌0.5h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，15天左右开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例8
(1)将5g阿齐沙坦与1.8g 4,4’-联吡啶溶解于120mL甲醇中。
(2)在密闭条件下搅拌1h，使固体药物完全溶解。
(3)将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，15天左右开始析出无色透明片状晶体。
(4)将析出的晶体经过单晶衍射单胞测定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其单胞结构和晶体学数据与实施例1相同。
实施例9
溶液辅助研磨法制备阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体：
(1)将5g阿齐沙坦和0.855g 4,4’-联吡啶加入到研钵中，均匀搅拌后，向其中滴加2mL的丙酮(或甲醇、乙腈、二氯甲烷)，研磨10分钟，重复此步骤约5次左右。
(2)将充分研磨的样品放入真空干燥器中，60℃下干燥48小时至恒重，将所得样品经X-射线粉末衍射仪测试PXRD(如图3所示)，确定为阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其DSC数据如图4所示。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其特征在于，由8个阿齐沙坦分子和4个4,4’-联吡啶分子组成的结构单元通过O-H···N氢键形成，其空间群为单斜晶系C2/c空间群，其晶体学特征为：键长a＝28.9266(17)，b＝7.8175(5)，c＝24.9867(16)，键角为α＝90°，β＝110.254(7)，γ＝90°，Z＝8，V＝5301.0(6)。
2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其特征在于，所述阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的X-粉末衍射谱图在2θ为6.44±0.2、7.40±0.2、7.94±0.2、8.44±0.2、11.46±0.2、12.00±0.2、12.68±0.2、13.40±0.2、14.28±0.2、14.94±0.2、15.14±0.2、15.52±0.2、16.16±0.2、16.56±0.2、17.14±0.2、18.26±0.2、18.40±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.90±0.2、20.08±0.2、20.78±0.2、21.32±0.2、21.94±0.2、22.68±0.2、23.24±0.2、23.60±0.2、24.30±0.2、24.70±0.2、26.80±0.2、27.28±0.2、28.02±0.2、28.66具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体，其特征在于，所述阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的熔点为164±2℃。
4.一种如权利要求1所述的阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将阿齐沙坦和4,4’-联吡啶混合并溶解于溶剂中，获得阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的饱和溶液；
步骤2：将所述饱和溶液静置至析晶完全，获得阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体。
5.根据权利要求4所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，步骤1所述的阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的摩尔比为1:5到2:1之间。
6.根据权利要求4所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，步骤1所述的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的任意一种。
7.根据权利要求4所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，当阿齐沙坦和4,4’-联吡啶的使用量低于1g时，溶剂使用量为20-50mL。
8.根据权利要求7所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，7天后开始析出无色透明片状晶体。
9.根据权利要求4所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，当阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的使用量高于1g时，溶剂使用量在100mL以上。
10.根据权利要求9所述的一种阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，溶液静置析晶，抽滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到阿齐沙坦-4,4’-联吡啶共晶体。
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