CN108339118A - 治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了白介素‑4受体（IL‑4R）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段和/或白介素‑6（IL‑6）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段在制备用于治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物中的应用。本发明还公开了一种治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物，该药物的活性成分包括白介素‑4受体（IL‑4R）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段或白介素‑6（IL‑6）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗或预防睡眠呼吸暂停综合征（ASA）的药物组合物，特别地涉及一种治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）的药物组合物。
背景技术
打鼾是一种常见、危害性较大，但尚未引起人们高度重视的疾病。它是睡眠呼吸暂停综合征的主要症状之一，由于它引起的长期低氧血症及高碳酸血症，可引起日间头痛、注意力不集中、困乏等症状，同时可诱发或加重许多疾病，如高血压、心脏病、脑血管病等。随着人口老龄化和肥胖的日趋严重，打鼾的发病率也越来越高，因此对打鼾进行积极治疗具有重大意义。
睡眠呼吸暂停综合征（SAS）是一种具有潜在危险性的常见疾病，其中主要是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS），由于患者睡眠时上气道完全或部分阻塞，或伴有呼吸中枢驱动降低，从而导致呼吸暂停，出现夜间反复慢性间歇性低氧、二氧化碳潴留，反复微觉醒及睡眠结构异常的一种疾病，儿童OSAS发病率也逐年升高，若不及时治疗会导致儿童注意缺陷与多动障碍，对其生长发育造成严重影响。OSAS近年来越来越被医护工作者所重视，并且认识到，它是一种由多种病因引起的可以影响多系统多器官功能的慢性疾病。OSAS以睡眠时频繁发生呼吸暂停或呼吸低通气为特征，并伴有血氧饱和度下降或高碳酸血症。典型的临床表现是：睡眠打鼾、睡眠中反复发生呼吸暂停等。据统计，发病率约8%-36%，据推算我国OSAS患者至少3000万人，并有逐年升高的趋势。
IL-4、IL-6同属Th2细胞因子，主要刺激B细胞产生抗体，参与体液免疫。Th1细胞因子包括IL-2、IL-12等，主要参与细胞免疫。正常情况下，Th1与Th2细胞因子处于平衡状态。当机体受到异常的抗原刺激时，上述平衡被打破，Th2功能高于Th1类细胞因子时，即可引起异常的免疫应答，导致呼吸道变应性炎症，如过敏性鼻炎、鼻息肉、哮喘以及OSAS等，这些都是可能导致打鼾的临床病变。
目前针对免疫性炎症的传统疗法是激素治疗，但是激素治疗有个严重的弊端就是其副作用。最常见的副作用是引起机体的脂肪分布异常，出现满月脸、水牛背、麻杆腿（肌肉萎缩）；机体抵抗力下降易并发感染，引起糖尿病、高血压、骨质疏松、肾结石、溃疡，小儿可引起生长发育迟缓等等。故采用激素疗法必须要慎重。
发明内容
本发明的目的是针对上述缺陷，提供一种副作用小或副作用甚微的治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
根据本发明的一个方面，提供白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段或白介素-6（IL-6）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段在制备用于治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物中的应用。
具体地，阻塞性睡眠呼吸暂停包括由免疫性炎症及其他原因引起的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其他形式。
优选地，白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段包括所有已公开或未公开的白介素-4受体（IL-4R）抗体的重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）序列对的重链和轻链的互补决定区（CDR）序列，白介素-6（IL-6）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段包括所有已公开或未公开的白介素-6（IL-6）抗体的重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）序列对的重链和轻链的CDR序列。
根据本发明的另一个方面，提供一种治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物，阻塞性睡眠呼吸暂停包括由免疫性炎症及其他原因引起的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其他形式，其中，该药物组合物的活性成分包括白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段或白介素-6（IL-6）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段。
优选地，白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段包括所有已公开或未公开白介素-4受体（IL-4R）抗体的重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）序列对的重链和轻链的互补决定区（CDR）序列，白介素-6（IL-6）的拮抗剂或抗体及其抗原结合片段包括白介素-6（IL-6）抗体的重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）序列对的重链和轻链的CDR序列。
优选地，该药物组合物的剂型为注射剂或喷雾剂。
具体地，该药物组合物的剂型为注射剂。
优选地，该药物包括一个或多个单位的单位制剂，每个单位制剂含有的活性成分的重量为活性成分的有效治疗剂量的n倍，其中，n为0.1~10之间的数。
优选地，n为0.1~1之间的数，更优选地，n为1。
优选地，该活性成分的有效治疗剂量是0.1~600毫克/人/次。
更优选地，该活性成分的有效治疗剂量是100~400毫克/人/次。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
副作用小，能够有效改善患者夜间睡眠打鼾、呼吸暂停次数、日间嗜睡程度（ESS）、咽腔狭窄程度、扁桃体肿大程度、悬雍垂、腺样体增生程度、AHI（窒息/呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数）等与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的参数。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
在本发明的实施例中，对多只具有免疫性炎症，出现过敏性鼻炎、鼻息肉、哮喘等而导致出现OSAS症状的猕猴进行研究。
首先测定猕猴体内C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）以及嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和癌胚抗原（CEA）的水平。
将其中C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）中的一个或多个的水平高于正常水平并且嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和癌胚抗原（CEA）均处于正常水平的猕猴分为第一组，共有3只。
将其中嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和癌胚抗原（CEA）中的一个或多个的水平高于正常水平并且C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）均处于正常水平的猕猴分为第二组，共有3只。
将C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）中的一个或多个的水平以及嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和癌胚抗原（CEA）中的一个或多个的水平均高于正常水平的猕猴分为第三组，共有3只。
根据测得的嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和/或癌胚抗原（CEA）的实际水平，对第一组猕猴每猴每天给予包含0.1mg~600mg白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原片段的药物组合物，本次试验共延续30天。
根据测得的C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和/或基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的实际水平，对第二组猕猴每猴每天给予包含0.1mg~600mg白介素-6（IL-6）的抗体或其抗原片段的药物组合物，本次试验共延续30天。
根据测得的嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和/或癌胚抗原（CEA）以及C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和/或基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的实际水平，对第三组猕猴每猴每天先给予包含w1的白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原片段的药物组合物，再给予包括w2的白介素-6（IL-6）的抗体或其抗原片段的药物组合物，其中w1是白介素-4受体（IL-4R）的抗体或其抗原片段在药物组合物中的重量，为w2是白介素-6（IL-6）的抗体或其抗原片段在药物组合物中的重量，0.1mg＜ w1+w2＜600mg，本次试验共延续30天。
在第三组猕猴实验中，w2的白介素-6（IL-6）的抗体或其抗原片段可以是一次全部给予猕猴，也可以分成2~3次或更多次给予猕猴。
开始给药前后使用多导睡眠图对猕猴夜间睡眠打鼾、呼吸暂停次数、日间嗜睡程度（ESS）、咽腔狭窄程度、扁桃体肿大程度、悬雍垂、腺样体增生程度、AHI（窒息/呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数）等与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的参数进行监测。
上述给药可以是经皮下给药、经静脉给药或者鼻内给药，优选地选用静脉给药。根据患者免病情的轻重情况，可以对患者进行全身给药或局部给药。
在本发明的一些实施例中，白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段可以包括白介素-4受体（IL-4R）抗体的重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）序列对的重链和轻链的CDR序列，白介素-6（IL-6）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段可以包括白介素-6（IL-6）抗体的重链可变区（HCVR）和轻链可变区（LCVR）序列对的重链和轻链的CDR序列。
根据患者的实际情况，本实施例中各药物组合物的施用还可以与IgE抑制剂、抗生素剂、抗真菌剂或其他治疗剂联用。如鼻内用皮质类固醇（糠酸莫米松鼻喷雾剂，MFNS）、吸入用皮质类固醇（氟替卡松、布地奈德）、长效β2激动剂（沙美特罗、福莫特罗）等，以达到预期的治疗或预防效果。
通过本发明的方法，本实施例中的患者睡眠呼吸暂停的相关症状都有不同程度的好转和改善，包括夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停次数、日间嗜睡程度（ESS＜9分）、咽腔狭窄程度、扁桃体肿大程度、悬雍垂、腺样体增生程度、AHI（窒息/呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数）≤5次/h等。
实施例1
第一组动物模型猕猴利用Real-Time PCR实时监测C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的实际水平。
本次试验开始给药，施用IL-6拮抗剂：例如特异性结合白介素-6的抗体或其抗原结合片段治疗的候选者，通过多导睡眠图对猕猴的夜间睡眠打鼾、呼吸暂停次数、日间嗜睡程度（ESS）、咽腔狭窄程度、扁桃体肿大程度、悬雍垂、腺样体增生程度、AHI（窒息/呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数）等与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的参数进行监测。
通过RT-PCR实时监测发现，施用IL-6拮抗剂后，C反应蛋白（CRP）、血清循环胞间粘附分子-1（ICAM-1）、白细胞介素-8（IL-8）、瘦素、白细胞介素-1（IL-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等基因的表达水平均有不同程度的下降。多导睡眠图检测的呼吸暂停及打鼾次数均有不同程度的缓解。
实施例2
第二组动物模型猕猴利用Real-Time PCR实时监测嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和/或癌胚抗原（CEA）的实际水平。
本次试验开始给药，施用白介素-4受体（IL-4R）拮抗剂，例如特异性结合白介素-4受体的抗体或其抗原结合片段通过多导睡眠图对猕猴的夜间睡眠打鼾、呼吸暂停次数、日间嗜睡程度（ESS）、咽腔狭窄程度、扁桃体肿大程度、悬雍垂、腺样体增生程度、AHI（窒息/呼吸不足指数，每小时睡眠时间的阻塞性窒息/呼吸不足数）等与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的参数进行监测。
通过RT-PCR实时监测发现嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜蛋白和/或癌胚抗原（CEA）等基因的表达水平均有不同程度的下降，多导睡眠图检测的呼吸暂停及打鼾次数均有不同程度的缓解。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段或白介素-6（IL-6）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段在制备用于治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阻塞性睡眠呼吸暂停包括由免疫性炎症如过敏性鼻炎、鼻息肉及其他原因引起的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其他形式。
3.一种治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物，所述阻塞性睡眠呼吸暂停包括由免疫性炎症如过敏性鼻炎、鼻息肉及其他原因引起的打鼾、睡眠性呼吸暂停和睡眠障碍性呼吸的其他形式，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括白介素-4受体（IL-4R）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段或白介素-6（IL-6）的拮抗剂或其抗体及其抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂或喷雾剂。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括一个或多个单位的单位制剂，每个单位制剂含有的所述活性成分的重量为所述活性成分的有效治疗剂量的n倍，其中，n为0.1~10之间的数。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述n为0.1~1之间的数。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的所述有效治疗剂量是0.1~600毫克/人/次。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的所述有效治疗剂量是100~400毫克/人/次。
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