CN108329236B - 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩杂鲁胺中间体的制备方法，属于医药化工领域。本发明每一步反应产率都很高，大于80％，有的反应可高达93％。并且本发明后处理工艺简单，易操作，适合于工业化。并且本发明反应条件较温和，没有高温高压、超低温的较苛刻的反应条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩杂鲁胺中间体的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
前列腺癌(Prostate Cancer，PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，近几年来已快速上升为一种全球性肿瘤疾病，在许多欧美国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第一位，死亡率占第二位。2015年在美国约有220,800例男性罹患前列腺癌，其中约20,710例患者死亡。在所有男性肿瘤中分别排第一位和第二位。近年来随着前列腺癌早期诊断水平的提高，前列腺癌在我国发病率逐年上升，其将成为影响我国男性健康的常见恶性肿瘤。
恩杂鲁胺是一种雄性激素抑制剂的新药，是由安斯泰来和Medivation公司合作开发的前列腺癌药物，该药于2012年获得美国FDA批准上市。经统计恩杂鲁胺市场销售2013年5.8亿美元、2014年10亿美元、2015年22亿美元。化学名称为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：
化合物恩杂鲁胺最早是由加利福尼亚大学研究合成，参考专利CN101460467B，其合成路线如下：
此合成方法采用在酸性条件下用铁粉作催化剂制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺化合物，此制备过程中会产生大量废水，且产品产率和纯度都不高，不适合大批量工业化生产；此外采用剧毒的三氧化铬作氧化剂，对人体和环境具有较大的毒害作用。因此，Medivation公司对其合成工艺进行了改进，参考专利文献CN103108549A，具体合成路线如下：
此合成方法使用了氯化亚铜催化下的Ullmann缩合反应，总收率低，废水多，污染大。且使用剧毒的碘甲烷进行甲基化，生产成本高。难以工业化生产。
发明内容
4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物6)是制备恩杂鲁胺的重要中间体，本发明提供一种该中间体的制备方法，克服现有技术中该中间体制备过程中合成收率低，生产成本高和环境污染等问题，开发出一条工艺清洁，操作简便的生产路线。
本发明的第一个目的是提供一种恩杂鲁胺中间体4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将丙-2-酮和氰化盐在弱碱条件下反应生成2-氨基-2-甲基丙腈；
(2)将4-X-2-氟苯甲酸在氯化剂作用下转化为4-X-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
(3)由2-氨基-2-甲基丙腈和4-X-2-氟-N-甲基苯甲酰胺在催化剂作用下发生取代反应生成4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
其中X为F、Cl、Br或I。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中弱碱为不同浓度的氨水。
在本发明的一种实施方式中，所述氨水的浓度为18～33％。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)是以水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、噻唑-2-胺，乙酸乙酯、乙腈、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应温度为0℃或常温。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中氯化剂为草酰氯、磺酰氯或者二氯亚枫。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)是以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中催化剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钡、三乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸氢钙。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中催化剂优选为碳酸铯。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)是以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。
在本发明的一种实施方式中，所述方法的反应方程式为：
本发明的第二个目的是提供所述方法在制备前列腺癌的药物方面的应用。
本发明的优点和效果：
每一步反应产率都很高，大于80％，有的反应可高达93％。
后处理工艺简单，易操作，适合于工业化。
反应条件较温和，没有高温高压、超低温的较苛刻的反应条件。
具体实施方案
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：化合物15的制备
将氯化铵(9.6g，0.18mol)、丙-2-酮(10.2g，0.17mol)、和氨(30％水溶液，10mL)加入到20mL纯水中，在0℃和搅拌状态下加入氰化钠(8.6g，0.17mol)。混合溶液在室温下搅拌60h后停止反应，用二氯甲烷(2*10mL)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠(5mL)溶液洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩后得到白色油状物，产率85-90％。
实施例2化合物10的制备
将化合物9(2.2g,10mmol)加入到无水乙二醇二甲醚(20mL)中,将溶液降温到0℃，在搅拌下缓慢加入氯化亚砜(1.5g，13mmol)，该反应温和放热，氯化亚砜加入过程中，溶液温度不超过5℃，待其加入完毕后0℃反应1h，之后将溶液在50℃下反应不少于6h或者TLC监测显示反应完全，将溶液温度降到25℃，将溶解在乙二醇二甲醚(5mL)的甲胺(0.9g,30mmol)溶液缓慢滴加到其中，混合溶液35℃下反应0.5h或者TLC监测显示反应完全后停止反应，加入饱和食盐水(15mL)，用乙酸乙酯(2*15mL)萃取，分层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥得到白色固体，产率88-93％。
实施例3化合物10的制备
在0℃向化合物9(1.5g，6.84mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(3.45g，27.39mmol)。加完后，在0℃下加入2-3滴DMF且将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩且将残留物在无水THF(20mL)中溶解。在0℃向该溶液中加入甲胺(50mL)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌30分钟。将溶剂减压除去且将残留物与甲苯共沸，得到产物，产率80-85％。
实施例4化合物6的制备
将化合物10(0.53g，2.29mmol)、化合物15(0.30g，3.54mmol)、CuI(87mg,0.458mmol)K2CO3(0.79g，5.72mmol)在DMF(5mL)中混合。加入H2O(0.5mL)和TEA(11mg，0.1mmol)，接着加入2-乙酰基环己酮(60mg，0.43mmol)。将反应混合物加热至95-100℃且保持4小时。反应混合物用H2O(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到产物，产率83-87％。
实施例5化合物6的制备
将化合物10(0.69g，3mmol)溶解在无水DMF(60mL)中，将碳酸铯(2.44g，6.45mmol)加入到该溶液中并将溶液升温到80℃，将溶解在DMF(5mL)的化合物15加入其中，80℃下反应6h停止反应，降至室温，加入纯水(30mL)搅拌0.5h，之后用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到产物，产率85-90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(t,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝10.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.59(dd,J＝14.7,2.2Hz,1H),6.43(br,1H),2.83(s,3H),1.72(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.21,161.43,149.32,132.18,121.43,110.82,110.76,100.75,47.62,27.52,25.87；MS(ESI):calcd for C12H14FN3O[M+H]+236.1194,found 236.1190。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (9)
1.一种恩杂鲁胺中间体4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将丙-2-酮和氰化盐在弱碱条件下反应生成2-氨基-2-甲基丙腈；
(2)将4-X-2-氟苯甲酸在氯化剂作用下转化为4-X-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
(3)由2-氨基-2-甲基丙腈和4-X-2-氟-N-甲基苯甲酰胺在催化剂作用下发生取代反应生成4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
其中X为F、Cl、Br或I；
所述步骤(3)中催化剂为碳酸铯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中弱碱为氨水。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨水的浓度为18％～33％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)是以水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、噻唑-2-胺，乙酸乙酯、乙腈、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为0℃或常温。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中氯化剂为草酰氯、磺酰氯或者二氯亚砜。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)是以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)是以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。
9.权利要求1所述的方法在制备前列腺癌的药物方面的应用。
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