[go: up one dir, main page]

CN108299406A - HMG-CoA还原酶抑制剂 - Google Patents

HMG-CoA还原酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108299406A
CN108299406A CN201810145094.XA CN201810145094A CN108299406A CN 108299406 A CN108299406 A CN 108299406A CN 201810145094 A CN201810145094 A CN 201810145094A CN 108299406 A CN108299406 A CN 108299406A
Authority
CN
China
Prior art keywords
coa reductase
compound
hmg
compounds
reductase inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810145094.XA
Other languages
English (en)
Inventor
李化绪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201810145094.XA priority Critical patent/CN108299406A/zh
Publication of CN108299406A publication Critical patent/CN108299406A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种异丙基亚氨类化合物，其结构式为

Description

HMG-CoA还原酶抑制剂
技术领域
本发明属于药物合成及药物临床前研究领域，涉及一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
技术背景
高脂血症（hyperlipidemia）是指血浆中的总胆固醇（Total Cholesterol，TC）和（或）甘油三酯（Triglyceride，TG）水平升高。高脂血症是老龄化社会中危害老年人身心健康的严重全身性代谢性紊乱疾病，它是脑卒中、冠心病、心肌梗死和动脉粥样硬化等心脑血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的主要危险因素之一。世界卫生组织的报告也指出，胆固醇水平的升高是全球五大主要致死原因之一，目前高脂血症已成为一个日益严重的社会公共卫生问题。随着社会经济的发展，人民生活水平的不断提高和行为生活方式的变化，中国人群平均血清总胆固醇水平正在逐步升高。因此，寻找新型降血脂药物以提高治疗水平对于提高老年人生命质量，改善疾病现状具有极大的现实意义。
3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂能够抑制胆固醇的生物合成，还可刺激低密度脂蛋白受体的合成，增加对低密度脂蛋白微粒的摄取，最终使血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋nB的水平降低，同时升高高密度脂蛋白胆固醇水平以及中等程度降低三酰甘油水平。此外，他汀类药物对以动脉粥样硬化为主的心血管疾病的治疗还包括其他多效性作用，如改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增生和迁移、维持病灶斑块的稳定性，抑制泡沫细胞的形成等。他汀类药物也存在一些不良反应如肌痛，肝损伤（使血肌酸磷酸激酶升高，横纹肌溶解），目前，HMG-CoA还原酶抑制剂的研究更加深化，寻求全新的活性更好、毒性更低的结构或者对现有的结构进行改造优化，以期获得一种新型结构的HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗高脂血症。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种异丙基亚氨类化合物，其结构式为如下所示：
。
本发明的另一目的在于提供一种所述化合物作为HMG-CoA还原酶抑制剂在疾病预防和/或治疗中的应用。
本发明的另一目的在于提供所述的化合物在制备预防和/或治疗高脂血症药物中的应用。
进一步地，所述的化合物在制备降低总胆固醇、甘油三酯和提高高密度脂蛋白含量药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的合成方法，其合成路线为：
。
进一步地，其合成步骤为：
1)化合物1和化合物2在有机溶剂中发生羰基α-位的胺化反应，生成化合物3；
2)在缚酸剂存在下，化合物3中的氨基发生酰基化反应生成化合物4；
3)化合物4与6-(叔丁基)-2-(3-苯基丙酰胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯加热条件下发生环化反应生成化合物5；
4)化合物5发生水解反应生成化合物6；
5)化合物6的羰基再与异丙基胺反应生成最终的(E)-6-(叔丁基)-2-(1-(3-异丙基亚氨基)丁基)-2,5-二异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯(化合物7)。
进一步地，步骤1)中有机溶剂可以是二氯甲烷（优选1,2-二氯乙烷），乙腈，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯中的一种或几种的混合，优选乙腈。
进一步地，步骤2)中的缚酸剂可以为三乙胺、吡啶等有机碱，优选三乙胺。
进一步地，步骤3)中加热条件是40℃-回流，优选回流。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
实施例1：(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)缬氨酸乙酯（结构式如下）的合成：
在室温下，先将2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙-1-胺(化合物2)(28.86g，220mmol)溶解在乙腈中，然后在搅拌下将上述溶液加入到3-溴-4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁-1-基鎓(化合物1)(41.61g，200mmol)和三乙胺(42mL，302mmol)的乙腈(350mL)溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，倒入500mL乙醚中。将所得悬浮液用300mL水萃取，再用300mL浓度为2mol/L的盐酸萃取两次。加入质量分数为25％氢氧化钠水溶液使合并的提取物碱化，用500mL×2的乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，溶剂挥发结晶，得到45.54g黄色的(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)缬氨酸乙酯(化合物3)，产率87.8%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:0.95(s, 3H),0.97(s, 3H), 1.21(t, 3H), 1.27(s, 3H), 1.76(t, 2H), 2.23(s, 1H), 2.39(m, 1H),2.57(t, 2H), 2.83(d, 1H), 3.75-3.96(m, 4H), 4.11(q, 2H). 13C-NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 14.68, 19.04, 24.25, 29.10, 41.17, 44.55, 61.74, 64.62, 65.78,110.10,172.92.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 260[M+1].
实施例2：N-异丁酰基-N-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)缬氨酸（结构式如下）的合成：
将实施例1中合成的化合物3(25.94g，100mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)和三乙胺(28.6mL，205mmol)的溶液中，然后将得到的混合物在干燥的氮气气氛下冷却至0℃。搅拌下缓慢滴加异丁酰氯(11mL，106mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。滴加完成后，将混合物继续搅拌80分钟，然后倒入100mL的乙醚中。将得到的醚溶液依次用水，2mol/L的盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到25g粗品N-异丁酰基-N-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)缬氨酸(化合物4)。将粗品化合物4(25g，82.95mmol)加入到氢氧化钠(12g，300mmol)的甲醇水溶液(480mL，5:1)中加热回流3小时。将得到的溶液冷却至室温，将甲醇浓缩后，再加入500mL的水进行稀释。然后将得到的溶液用乙醚进行萃取，用0℃的6mol/L的盐酸酸化水层，用300mL×2的乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂后得到20g精制后的N-异丁酰基-N-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)缬氨酸(化合物4)，产率66.4%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.95(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.11(s, 3H),1.26(s, 3H),1.88(t, 2H), 2.60-2.81(m, 2H), 3.33-3.43(m, 2H), 3.74-3.95(m, 4H), 4.90(d,1H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 19.18, 19.33, 24.25, 30.05, 32.74, 42.37,43.16, 61.21, 64.62, 109.38, 173.70,177.47.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 302[M+1].
实施例3：6-(叔丁基)-2-(2,5-二异丙基-1-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3甲酰胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯（结构式如下）的合成：
将实施例2合成得到的化合物4(20g，66.36mmol)和6-(叔丁基)-2-(3-苯基丙酰胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯(38g，93.71mmol)的混合物在90℃下加热并搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温，通过硅胶色谱(洗脱剂为己烷：乙酸乙酯=4:1)纯化两次，即可从原料中分离得到6-(叔丁基)-2-(2,5-二异丙基-1-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3甲酰胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯(化合物5)，然后再用异丙醚进行重结晶得到18.40g白色晶体状的化合物5，产率43%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.27(s, 3H),1.29-1.31(m, 15H), 1.32(s, 9H), 2.15(t, 2H), 3.44(m, 4H), 3.76-3.95(m, 4H),4.03(q, 2H), 4.16(t, 2H),7.39-7.53(m, 6H), 7.69(d, 1H),8.01(s, 1H). 13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ: 14.68, 21.52, 24.25, 25.31, 25.40, 31.36, 35.35, 42.06,47.56, 61.45, 64.62, 109.38, 110.29, 120.28, 123.44, 124.00, 124.86, 125.07,126.28, 127.20, 128.18, 129.27, 131.23, 136.27, 137.60, 146.98, 152.06,153.26, 160.84,166.73.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 645[M+1].
实施例4：(叔丁基)-2-(2,5-二异丙基-1-(3-氧代丁基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯（结构式如下）的合成：
将实施例3合成得到的化合物5(18.40g，28.53mmol)和浓盐酸(0.4mL)的无水乙醇(120mL)溶液加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩后，再将得到的混合物溶于丙酮：水=3:1(120mL)的溶液中，再加入5g的PTSA（对甲苯磺酰胺）。将溶液加热回流并搅拌两天，反应完成后将溶液冷却至室温，再加入500mL乙醚和200mL饱和食盐水，分液后，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩。将得到的油状物溶解在最小量的热的异丙醚中，冷却后，过滤，得到11.91g类白色(叔丁基)-2-(2,5-二异丙基-1-(3-氧代丁基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(化合物6)，产率69.5%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.31(m, 15H), 1.32(s, 9H), 2.10(s,3H), 2.93(t, 2H),3.44(m, 2H), 4.03(q, 2H), 4.29(t, 1H),4.63(t, 1H),7.39-7.53(m, 6H), 7.69(d, 1H),8.03(s, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 14.68, 21.52,25.31, 25.40, 28.59, 31.36, 35.35, 43.46, 49.38, 61.45, 110.29, 120.28,123.44, 124.00, 124.86, 125.07, 126.28, 127.20, 128.18, 129.27, 131.23,136.27, 137.60, 146.98, 152.06, 153.26, 160.84, 166.73,209.08.LC-MS(ESI, pos,ion) m/z: 601[M+1].
实施例5：(E)-6-(叔丁基)-2-(1-(3-异丙基亚氨基)丁基)-2,5-二异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯（结构式如下）的合成：
将装有搅拌棒，Dean-Stark分水器和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶从烘箱中取出，在真空下冷却，并用氩气回填。在氩气流下，将甲苯(100mL)，实施例4合成得到的化合物6(11.91g，19.82mmol)，异丙胺(1.17g，19.82mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1-2mol％)引入到反应烧瓶中。然后在搅拌下回流，直至在Dean-Stark分水器底部收集到一定量(约0.36g)的水。然后将反应混合物通过硅藻土进行过滤，并蒸发掉挥发性的有机物，然后通过Kugelrohr蒸馏(沸点是105℃压强约1毫托)得到10.75g产物(E)-6-(叔丁基)-2-(1-(3-异丙基亚氨基)丁基)-2,5-二异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰氨基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯(化合物7)，为黄色晶体，产率84.5％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.16(d, 6H), 1.26(t, 3H), 1.30(s, 9H), 1.33(m, 12H), 2.08(s, 3H), 2.61(t, 2H), 3.48(m, 1H),3.65(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.15-4.18(m, 4H), 7.32-7.40(m, 6H), 7.82(m, 2H).13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:14.68, 20.8, 21.52, 24.94, 25.31, 25.4, 31.36, 35.35,38.79, 50.24, 51.07, 61.45, 110.29, 120.28, 123.44, 124, 124.86, 125.07,126.28, 127.2, 128.18, 129.27, 131.23, 136.27, 137.6, 146.98, 152.06, 153.26,160.84, 166.73, 171.57.LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 642[M+1].
试验例：对高脂血症小鼠的HMG-CoA还原酶的抑制作用
一、脂肪乳剂的制备
取2g丙硫氧嘧啶于乳钵中研细，备用。取25g猪油于40℃水浴加热融化，置乳钵中，加入15g胆固醇、2g丙硫氧嘧啶、1g糖，充分搅拌，溶解。再徐徐加入浓度为10%的胆酸钠水溶液20ml，并不断搅拌，然后加入吐温80 10ml、丙二醇30ml，研磨乳化均匀，最后加蒸馏水至100ml。装入密闭容器中，冷藏，使用时先于37℃水浴融化。
二、高脂血症小鼠造模与分组
雄性ICR小鼠，体重18～22g，依体重随机分为若干组，随机选取1组设为正常对照组，正常喂养，每天上午蒸馏水（10mL·kg-1）灌胃；其余动物均用于造模，灌胃脂肪乳剂（10mL·kg-1），连续五周，灌胃期间均自由摄取常规饲料，末次灌胃后禁食12h（不禁水），小鼠眼眶静脉取血，分离血清，采用随机区组法按血清甘油三酯水平将造模动物均衡分为15组，分别为：模型组，阳性对照组（辛伐他汀组），试验组（本发明实施例对应的化合物）。
三、不同分组的给药
各组继续在每天上午蒸馏水（正常对照组）或脂肪乳剂（模型组、阳性对照组和试验组）灌胃，剂量为10mL·kg-1；下午各组分别给与下列药物，连续给药3周。
正常对照组：10mL·kg-1蒸馏水；
模型组：10mL·kg-1蒸馏水；
阳性对照组：辛伐他汀组1mg·kg-1；
试验组：本发明实施例对应的化合物1mg·kg-1。
四、取血及指标检测
末次给药后禁食12h（不禁水），小鼠眼眶静脉取血，静置20～30min，离心20分钟左右（2000～3000转/分），取血清，按照相应试剂盒说明书测定HMG-CoA还原酶活性，按照相应试剂盒说明书测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL-C）。
测定结果见下表：
注：与模型组比较，▲P<0.05
上述结果表明本发明化合物7试验组与模型组比较HMG-CoA还原酶活性、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL-C）含量均有显著性差异（P<0.05），说明本发明化合物7试验组能够降低HMG-CoA还原酶活性，降低TC、TG水平，升高HDL-C水平，具有降血脂的药理活性，可以作为HMG-CoA还原酶抑制剂类药物，在降血脂领域进行更加深入的探索、开发。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明所涵盖的内容。

Claims (3)

1.一种异丙基亚氨类化合物，其特征在于，其结构式为如下所示：
。
2.如权利要求1所述的化合物作为HMG-CoA还原酶抑制剂在疾病预防和/或治疗中的应用。
3.如权利要求1所述的化合物在制备预防和/或治疗高脂血症药物中的应用。
CN201810145094.XA 2018-02-12 2018-02-12 HMG-CoA还原酶抑制剂 Withdrawn CN108299406A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810145094.XA CN108299406A (zh) 2018-02-12 2018-02-12 HMG-CoA还原酶抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810145094.XA CN108299406A (zh) 2018-02-12 2018-02-12 HMG-CoA还原酶抑制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108299406A true CN108299406A (zh) 2018-07-20

Family

ID=62865361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810145094.XA Withdrawn CN108299406A (zh) 2018-02-12 2018-02-12 HMG-CoA还原酶抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108299406A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356118A (zh) * 2014-10-17 2015-02-18 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN104434930A (zh) * 2014-11-14 2015-03-25 南京中医药大学 包含24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B的组合物及其在调血脂、制备HMG-CoA抑制剂上的应用
CN105017231A (zh) * 2015-06-26 2015-11-04 上海应用技术学院 多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356118A (zh) * 2014-10-17 2015-02-18 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN104434930A (zh) * 2014-11-14 2015-03-25 南京中医药大学 包含24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B的组合物及其在调血脂、制备HMG-CoA抑制剂上的应用
CN105017231A (zh) * 2015-06-26 2015-11-04 上海应用技术学院 多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孟繁浩，等: "《药学化学（供药学类专业用）》", 31 January 2016 *
王润玲，等: "《药物化学》", 31 July 2012 *
许军，等: "《药物化学（供药学、药物制剂、临床药学、制药工程及相关专业使用）》", 31 August 2014 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102675403B (zh) 抗乙肝药物lqc-x的合成及其应用
CN104672290B (zh) 一种用于预防或治疗fxr‑介导的疾病的药物及其制备方法和用途
CN105764889B (zh) Dgat2抑制剂
CN109689065A (zh) 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺化物
CN103130723A (zh) 一种多聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂
WO2012124744A1 (ja) 含窒素縮合複素環化合物
CN104356118B (zh) 多取代吡咯类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN109316601A (zh) 药物组合物及其用途
EP2809661B1 (en) Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors
CN110305141A (zh) 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN109153683A (zh) 作为NF-κB抑制剂的2H-色烯并[2,3-D]嘧啶-2,4(3H)-二酮
CN108299406A (zh) HMG-CoA还原酶抑制剂
CN104356119A (zh) 多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN110627599A (zh) 氘代丁基苯酞类化合物及其用途
CN108191845A (zh) 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用
CN108299405A (zh) 3-对n,n二乙基氨基苯基亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用
CN108250194A (zh) 一种二氟苯并噻唑类化合物及其在降血脂药物中的应用
CN108164517A (zh) (2-甲基环己烷-1-基)亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用
CN103087009B (zh) 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用
CN109280069A (zh) 3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物及其药物用途
JP6867577B2 (ja) パナキシジオール型ギンセノシド誘導体、その製造方法およびその使用
CN108368117B (zh) 一种取代的咪唑并喹唑啉化合物及其药物组合物
CN105175285A (zh) 多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和应用
CN104356120B (zh) 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN105017231B (zh) 多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180720