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CN1082894A - 阴道给药的抗病毒药物组合物 - Google Patents

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CN1082894A CN92111077A CN92111077A CN1082894A CN 1082894 A CN1082894 A CN 1082894A CN 92111077 A CN92111077 A CN 92111077A CN 92111077 A CN92111077 A CN 92111077A CN 1082894 A CN1082894 A CN 1082894A
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Abstract

本发明描述了泡腾片剂、生物粘着片剂、双层片 剂、生物粘着洗剂形式的生物适合的持续释放阴道抗 病毒组合物。

Description

本发明涉及阴道给药的抗病毒药物组合物。
为获得除局部效应外的系统效应，由阴道途径给药近年来受到了特别关注。
通常药物被阴道卵状小体所携带，这种卵状小体含有半合成甘油酯（Remington所著Pharmaceutical        Sciences17Ex。第582页）或天然脂肪（例如可可脂，）它们的熔点或软化点通常为约37℃，可使药物释放，以便吸收。
所说药物在脂肪组分中可以被溶解，或者可以均匀地分散在其中。
其它阴道使用的已知形式包括适用于疏水的液体药物，油状分散物或溶液的软胶囊、阴道洗剂、软膏、凝胶。
已知组合物不能令人满意，因为它们在与阴道粘膜接触中不能提供足够长的药效。
抗病毒药物特别适合于阴道给药。
本发明提供了阴道给药的能即刻和/或持续释放的抗病毒组合物。
根据本发明采用泡腾组合物;可缓慢浸蚀和/或分散的亲水片剂;生物粘着性亲水片剂;双层片剂，其中，第一层能立即释放药物，而第二层采用生物粘着性的生物适合的聚合物        持续释放药物;洗剂、凝胶或含有生物适合的生物粘着聚合物的软膏剂经阴道用药后可获得持续或延迟释放。
本发明可以应用的抗病毒药物的例子包括无环鸟苷或其盐或衍生物、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、desciclovir、enviroxime、膦甲酸三钠、ganciclovir、碘苷、肌苷pranobex、干扰素（α、β、δ）、盐酸γ金刚乙胺、三唑核苷、阿糖胞苷和衍生物，zidovudine或叠氮胸苷。
无环鸟苷（The        Extra        Pharmacopoeia第29版689页）为特别优选。
本发明第一个优选具体方案配制了抗病毒的阴道片剂，当该片剂与存在于施用部位的液体接触时会引起轻微的、渐次的和缓慢的泡腾。有机和生物适合的酸和碱式碳酸盐或碳酸氢盐和合适剂量的选择将提供所期望的效果。
本发明第二个优选具体方案提供了阴道片剂，由于合适的亲水性聚合物，该片剂可以从几小时到几天时间内释放药物。所说亲水性聚合物的例子包括：xantanes、半乳甘露聚糖、羧基乙烯基聚合物、纤维素衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素。
可以使用具有不同平均分子量和粘度（一般用合适的粘度计对2W%水溶液进行测量）的优选的羟丙甲基纤维素。
也可以使用具有相同的平均分子量但取代程度不同的或甲氧基/羟丙氧基取代基比率不同的羟丙甲基纤维素，它们因此具有不同的可凝胶的和/或可腐蚀的特性。由此，采用这些聚合物制成的剂型能表现出不同的溶解速率和在给药部位不同的保留时间。
羟丙甲基纤维素商品具有不同的甲氧基/羟基丙氧基取代基比率（称作纤维素葡糖酐单位取代基），它影响在水中/有机相中的溶解度和水溶液的末端胶凝点温度。一个例子是，以商标Methocel
Figure 921110774_IMG1
E型、F型和K型出售的羟丙甲基纤维素在相同的聚合物主链上具有不同的丙二醇醚对甲氧基取代的比率，而且，每一种类型可以制成具有宽范围的平均分子量。
在制剂中可以使用5%-95%所说的聚合物（视药物的溶解性而定，并且可用于设定药物从剂型中释放的速率），但这类聚合物优选的用量范围是15-60W/W%。
进一步的优选的具体方案是设计成脉冲式释放药物的剂型，即能立即释放第一部分药物和在延长的一段时期内释放第二部分药物。因而可能有较简单的剂量学和较好的病人顺应性。这种配方可以包括在如上定义的双层片剂中。另外进一步优选的具体方案是包括生物粘着聚合物的阴道片剂，这些生物粘着聚合物是例如明胶、xantanes、硬葡聚糖、胶原、果胶和支链淀粉、葡聚糖、透明质酸或聚半乳糖醛酸、藻酸、藻酸盐、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇和共聚物、聚甲基乙烯醚马来酐共聚物和衍生物、聚丙烯酸和异丁烯酸衍生物、羧基乙烯基聚合物、纤维素衍生物：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐。
所说聚合物的这些生物粘着性质可用S.T.P.pharma        4（8）688-697，1988中公开的方法进行测定。
采用现有技术（Maggi，L.，Giunchedi，P.，Conte，U.，LaManna，A.，Acta        Technol，Legis        Medic.3，13，1992）描述的合适装置对下面报道的制剂的粘着性和生物粘着性质进行试验。该方法由两个步骤组成：调节样品和底物以调整粘着力，以及测定断裂强度。样品固定在一个夹持物上并以一定体积的水合液体（粘蛋白2W%水溶液）润湿，使样品水合5分钟，然后夹持物升向探针（石英装载清洗剂），直到两个表面接触。此时，施以0.15kg/cm2预压2分钟以形成粘结。当夹持物以恒定速度下降时开始测定，当两个底物完全分开时停止测定，获得一个负峰，其最大值代表粘着力。
该生物适合的生物粘着聚合物也可用于半固体制剂如油膏和凝胶等。
这些组合物含有0.5-50%W/W的活性组分和10-60%对温度变化敏感的、用作胶凝剂的凝胶或者亲水性或亲脂性软膏的常规赋形剂（例如纤维素衍生物，羧乙基纤维素，羧基乙烯基聚合物）或特殊的聚合物如分子量高于3000的poloxamer（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物）（例如普卢兰尼克F108，F127，F98，F88等）和poloxamines（氧丙烯-氧乙烯-1，2-乙二胺共聚物）（Tetronic）。
特别是普卢兰尼克（Pluronic）F127以合适的量在溶液中使用时，在室温下具有较低的粘度，而在温度为35-37℃时粘度显著增加。这样就引起了胶凝介质的更粘稠的结构，因此使药物在较长时期内释放。
为制备阴道给药的片剂或其它药物剂型，还可以使用赋形剂和适于使组合物具有所期望的流动性和紧密性的工艺添加剂以及使组合物具有美感的成分。
为了评估本发明组合物的治疗特性，对含有400mg无环鸟苷的阴道泡腾片剂或缓慢释放的双层阴道片剂进行了临床试验。
给40个患有复发Ⅱ型生殖器疱疹的病人每天用实施例1、3或4中的一片药进行治疗，结果表明，本发明的组合物与常规的阴道制剂相比能更迅速地使症状消退，并具有较好的耐受性。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
含有无环鸟苷的泡腾片剂
单一组合物
无环鸟苷        400.0mg
乳糖        900.0mg
玉米淀粉        242.0mg
己二酸        140.0mg
碳酸氢钠        110.0mg
硬脂酸镁        20.0mg
硬脂酸        8.0mg
胶态二氧化硅        8.0mg
多乙氧基醚（polysorbate）80        2.0mg
制备
将无环鸟苷和玉米淀粉与淀粉糊水溶液和多乙氧基醚混合制成含有活性成分的颗粒。
将湿团强力过筛（710μ）。将颗粒干燥至恒重并再次过筛。
将胶态二氧化硅加入其中，并将混合物在固体混合器中混合10分钟。另外用乳糖和玉米淀粉制备含有己二酸的颗粒。然后将两种颗粒在粉末混合器中混合15分钟。加入碳酸氢钠，进一步混合15分钟。最后加入硬脂酸、硬脂酸镁和胶态二氧化硅（预先过筛），再混合20分钟。
从所得混合物制备含400mg活性组分的卵形或杏仁形状的片剂。
实施例2
持续释放的生物粘着无环鸟苷阴道配方
单一组合物
无环鸟苷        200mg
羟丙甲基纤维素（Methocel K4M） 200mg
甘露糖醇        400mg
玉米淀粉        400mg
己二酸        70mg
滑石        20mg
硬脂酸镁        10mg
将预先用250μ筛过筛的活性成分、羟丙甲基纤维素、甘露糖醇、玉米淀粉和己二酸在合适的粉末混合器中混合20分钟。混合物中再加入硬脂酸镁和滑石，再混合20分钟。
用该混合物制备含200mg无环鸟苷的卵形片剂。
实施例3
持续释放的生物粘着无环鸟苷阴道配方
单一组合物
无环鸟苷等当量的无环鸟苷钠盐        400mg
羟丙甲基纤维素（Methocel K4M） 200mg
甘露糖醇        300mg
玉米淀粉        300mg
己二酸        70mg
滑石        20mg
硬酯酸镁        10mg
用基本上与实施例2相同的方法制备含400mg无环鸟苷的卵形片剂。
实施例4
含有无环鸟苷的双层阴道片剂
第一层泡腾，具有下列单一组合物：
无环鸟苷        200.0mg
乳糖        500.0mg
玉米淀粉        122.0mg
己二酸        70.0mg
碳酸氢钠        55.0mg
硬脂酸镁        10.0mg
硬脂酸        4.0mg
胶态二氧化硅        4.0mg
多乙氧基醚        1.0mg
按照实施例1的方法制备颗粒。
第二层具有下列单一组合物。
无环鸟苷        200mg
羟丙甲基纤维素（Methocel K4M） 200mg
甘露糖醇        400mg
玉米淀粉        200mg
己二酸        70mg
滑石        20mg
硬酯酸镁        10mg
将活性成分、羟丙甲基纤维素、甘露糖醇、玉米淀粉和己二酸预先过筛，在合适的混合器中混合20分钟。然后向混合物中加入硬酯酸镁和滑石，再混合20分钟。
使用带有卵形冲头和模型的合适制片机（Kilian或Manesty）制备双层片剂。
这样自动获得的双层片剂在第一泡腾层含有200mg无环鸟苷、在第二层含有200mg无环鸟苷，第二层由亲水的、可胶凝的和生物粘着性基质组成，在大约24小时中从第二层释放出活性成分。
用实施例2、3和4所述的制剂制备的剂型显示出良好的粘着性质，用前面所述的装置测定出的粘着力为0.27至0.50kg/cm2。

Claims (11)

1、含有抗病毒药物的生物适合的持续释放阴道组合物。
2、如权利要求1的组合物，其中的抗病毒药物选自：无环鸟苷或其盐或衍生物、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、desciclovirenviroxime、膦甲酸三钠、ganciclovir、碘苷、肌苷pranobex、干扰素（α，β，γ）、盐酸金刚乙胺、三唑核苷、阿糖胞苷和衍生物、Zidovudine或叠氮胸苷。
3、如权利要求2的组合物，其中的抗病毒药物是无环鸟苷和其盐和衍生物。
4、如前面任何一项权利要求的组合物，该组合物是可以缓慢侵蚀和/或分散的亲水片剂。
5、如权利要求1、2或3的组合物，该组合物是生物粘着的亲水性片剂。
6、如权利要求1、2或3的组合物，该组合物是双层片剂，其中第一层能立即释放药物，第二层利用生物粘着聚合物持续释放药物。
7、如权利要求1、2或3的组合物，该组合物是泡腾片剂。
8、如权利要求1、2或3的组合物，该组合物是含有生物粘着聚合物的阴道洗剂。
9、如权利要求5、6或8的组合物，含有生物适合的生物粘着聚合物，它选自：明胶、xantanes、硬葡聚糖、胶原、果胶和支链淀粉、葡聚糖、透明质酸或聚半乳糖醛酸、藻酸、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇和共聚物、聚甲基乙烯醚马来酐共聚物和衍生物、聚丙烯酸和异丁烯酸衍生物、羧基乙烯基聚合物，纤维素衍生物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐。
10、如权利要求1、2或3的组合物，含有占剂型重量5-95%、最好是15-60%的生物适合的和/或生物粘着的聚合物或聚合物的混合物。
11、如权利要求1、2或3的组合物，它含有生物适合的和/或生物粘着的聚合物或具有相同平均分子量但取代特性和/或取代程度（不同的亲水性和/或胶凝或侵蚀速率）不同的聚合物的混合物。
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