CN108276405A - 一种医药中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺 - Google Patents
一种医药中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种医药中间体咪唑并[1,2‑A]吡啶‑2‑羧酸乙酯的合成工艺。本发明先将(2‑氧代‑1(2H)‑吡啶基)乙腈和甲酸乙酯在低温下混合后即可进行反应，反应生成的反应物分离后加入乙醇中，并加入碳酸钾，进行回流反应，反应后得到目标产物，本发明操作简单，条件温和，收率高，纯化方便，产品质量优，安全性好，减少了污染。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种医药中间体咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺。
背景技术
米诺膦酸2(1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸)是一种治疗由骨质疏松和恶性肿瘤引起的高钙血症，属于第三代双膦酸盐类药物。其由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸化合物，该药物抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸钠、阿伦膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。由于该品优良的疗效和更小的肠胃副作用，使其具有广泛的临床应用前景。
咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯是制备米诺膦酸的关键中间体，因此，开发一种原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，生产成本低，产率高，适合大规模生产，储存、生产过程安全的方法是完全必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对的咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯合成工艺复杂，操作繁琐，产率低的问题，提供了一种医药中间体咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
本发明合成路线如下：
具体合成步骤如下：
(1)按摩尔比1：5，称取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口烧瓶中，放入冰水浴中，控制温度为5～10℃，并加入乙醇钠，搅拌反应6～8h，反应后向三口烧瓶中加入蒸馏水，放置过夜，收集油相；
(2)按质量比1:8，称取油相和乙醇混合，混合后加入碳酸钾，加热至回流，回流反应30～40min，反应后用醋酸调节pH值为4.5～5.0，调节后旋转蒸发至干，收集固体，用水洗涤后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯。
所述的乙醇钠与(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩尔比为5～7:1。
所述的碳酸钾加入量为油相质量的10～20％。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
(1)本发明先将(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯在低温下混合后即可进行反应，并且合成方法无需使用催化剂，其中甲酸乙酯为液体原料，反应前加入过量，则无需添加另外有机溶剂，不需要进行有机溶剂的分离、回收等工序，工艺简单，其中乙醇钠可促进反应反应完全进行；
(2)将(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯的反应物加入乙醇中，并加入碳酸钾，进行回流反应，反应后得到目标产物，本发明操作简单，条件温和，收率高，纯化方便，产品质量优，安全性好，减少了污染。
附图说明
图1是咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的核磁共振氢谱图。
图2是咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
按摩尔比1：5，称取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口烧瓶中，放入冰水浴中，控制温度为5～10℃，并加入乙醇钠，乙醇钠与(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩尔比为5～7:1，搅拌反应6～8h，反应后向三口烧瓶中加入蒸馏水，放置过夜，收集油相；按质量比1:8，称取油相和乙醇混合，混合后加入油相质量的10～20％碳酸钾，加热至回流，回流反应30～40min，反应后用醋酸调节pH值为4.5～5.0，调节后旋转蒸发至干，收集固体，用水洗涤后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯。
实例1
按摩尔比1：5，称取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口烧瓶中，放入冰水浴中，控制温度为5℃，并加入乙醇钠，乙醇钠与(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩尔比为5:1，搅拌反应6h，反应后向三口烧瓶中加入蒸馏水，放置过夜，收集油相；按质量比1:8，称取油相和乙醇混合，混合后加入油相质量的10％碳酸钾，加热至回流，回流反应30min，反应后用醋酸调节pH值为4.5，调节后旋转蒸发至干，收集固体，用水洗涤后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯，纯度为99.3％，收率为87％。
实例2
按摩尔比1：5，称取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口烧瓶中，放入冰水浴中，控制温度为7℃，并加入乙醇钠，乙醇钠与(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩尔比为6:1，搅拌反应7h，反应后向三口烧瓶中加入蒸馏水，放置过夜，收集油相；按质量比1:8，称取油相和乙醇混合，混合后加入油相质量的15％碳酸钾，加热至回流，回流反应35min，反应后用醋酸调节pH值为4.7，调节后旋转蒸发至干，收集固体，用水洗涤后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯，纯度为99.5％，收率为89％。
实例3
按摩尔比1：5，称取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口烧瓶中，放入冰水浴中，控制温度为10℃，并加入乙醇钠，乙醇钠与(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩尔比为7:1，搅拌反应8h，反应后向三口烧瓶中加入蒸馏水，放置过夜，收集油相；按质量比1:8，称取油相和乙醇混合，混合后加入油相质量的20％碳酸钾，加热至回流，回流反应40min，反应后用醋酸调节pH值为5.0，调节后旋转蒸发至干，收集固体，用水洗涤后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯，纯度为99.6％，收率为89％。
Claims (3)
1.一种医药中间体咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺，其特征在于具体合成步骤为：
(1)按摩尔比1：5，称取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口烧瓶中，放入冰水浴中，控制温度为5～10℃，并加入乙醇钠，搅拌反应6～8h，反应后向三口烧瓶中加入蒸馏水，放置过夜，收集油相；
(2)按质量比1:8，称取油相和乙醇混合，混合后加入碳酸钾，加热至回流，回流反应30～40min，反应后用醋酸调节pH值为4.5～5.0，调节后旋转蒸发至干，收集固体，用水洗涤后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺，其特征在于：所述的乙醇钠与(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩尔比为5～7:1。
3.根据权利要求1所述的一种医药中间体咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺，其特征在于：所述的碳酸钾加入量为油相质量的10～20％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180713 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |