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CN108239067A - 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108239067A
CN108239067A CN201611223936.6A CN201611223936A CN108239067A CN 108239067 A CN108239067 A CN 108239067A CN 201611223936 A CN201611223936 A CN 201611223936A CN 108239067 A CN108239067 A CN 108239067A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
formula
alkoxy
derivative
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611223936.6A
Other languages
English (en)
Inventor
丁怀伟
宋宏锐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201611223936.6A priority Critical patent/CN108239067A/zh
Publication of CN108239067A publication Critical patent/CN108239067A/zh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了喹唑啉酮类衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、m、n如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以用作治疗肿瘤的治疗剂，同时也是PI3K抑制剂。

Description

喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是制备抗肿瘤药物技术领域，具体涉及喹唑啉酮类抗肿瘤衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，激活后的Akt将信号传递给数种下游底物，从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。
PI3K位于几个重要信号转导通路的中心位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型毒副作用小，效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供喹唑啉酮类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。
本发明提供喹唑啉酮类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
m取值为3-4；
n取值为0-1。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R3为C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
m取值为3-4；
n取值为0-1。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；
R3为C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
m取值为3-4；
n取值为0-1。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴；
R2为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基；
R3为甲氧基、乙氧基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基、二甲基胺基、二乙基胺基；
m取值为3-4；
n取值为0-1。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
R3为吗啉基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基；
m取值为3-4；
n取值为0-1。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
当m为3，n为0时，R3为吗啉基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
当m为3，n为1时，R3为吗啉基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
当m为4，n为1时，R3为吗啉基。
本发明提供了喹唑啉酮类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：
使式II化合物与式III发生缩合反应，得到式IV所示化合物。
1)使式IV所示化合物与式V偶联，得到式I所示化合物
R1、R2、R3、m、n如权利要求书所述。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1N-(5-(3-(3-吗啉基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物1)
步骤1)6-溴-4(3H)-喹唑啉酮的合成
于100mL圆底烧瓶中，加入2-氨基-5-溴苯甲酸2.16g(10mmol)，醋酸甲脒1.04g(10mmol)，异丙醇30ml，100℃搅拌8小时，冷却，析出白色固体，抽滤，干燥得6-溴-4(3H)-喹唑啉酮2.1g，收率94％。
结构确证数据如下：
mp 84-86℃.ESI-MS:m/z 225.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H).
步骤2)6-溴-3-(3-吗啉基丙基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成
于100mL圆底烧瓶中，加入6-溴-4(3H)-喹唑啉酮0.45g(2mmol)，4-(3-氯丙基)吗啉0.33g(2mmol)，K2CO3 0.56g(4mmol)，20ml DMF，60℃搅拌12小时。之后将DMF浓缩，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析，得到目标化合物0.64g，收率92％。
结构确证数据如下：
mp 84-86℃.ESI-MS:m/z 352.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.45(s,4H),2.32(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,4H),1.87(p,J＝6.6Hz,2H).
步骤3)2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(3-吗啉基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
于100mL圆底烧瓶中，加入6-溴-3-(3-吗啉基丙基)-4(3H)-喹唑啉酮0.35g(1mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-4甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺0.43g(1mmol)，双三苯基磷二氯化钯0.035g(0.5mmol)，10ml DMF，N2保护下，90℃搅拌4小时，之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取100ml×3，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析，得到目标化合物0.44g，收率77.8％。
结构确证数据如下：
mp 179-181℃.HRMS:m/z 571.1905[M]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.55(s,1H),8.52–8.37(m,2H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.83–7.68(m,2H),7.64–7.50(m,1H),7.20(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.62–3.53(m,6H),2.48–2.32(m,6H),1.86(p,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.4(dd,J＝11.8,252.2Hz),159.9,159.8(dd,J＝13.3,255.9Hz),158.3,155.8,148.9,142.9,135.2,133.8,132.3(d,J＝10.1Hz),131.1,129.4,128.8,125.8(dd,J＝14.5,3.1Hz),120.5(2C),115.7,112.4(dd,J＝22.0,3.0Hz),106.2(t,J＝25.7Hz),66.5,56.4,53.8,53.7,26.8,25.8.
实施例2N-(5-(3-(3-吡唑基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物2)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 182-184℃.HRMS:m/z 553.1464[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.84–7.74(m,3H),7.64–7.54(m,1H),7.45(d,J＝1.3Hz,1H),7.23(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.24(t,J＝1.9Hz,1H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H),4.03(t,J＝6.9Hz,2H),3.68(s,3H),2.26(p,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J＝11.1,252.3Hz),160.7,159.8(dd,J＝13.4,256.0Hz),158.0,148.7,147.8,142.8,139.1,135.2,134.2,132.8,132.3(d,J＝11.4Hz),130.3,128.9,128.6,125.5(dd,J＝14.4,3.5Hz),123.5,122.5,120.3,112.4(dd,J＝21.9,3.3Hz),106.3(d,J＝26.2Hz),105.6,54.0,49.0,44.4,30.0.
实施例3N-(5-(3-(3-咪唑基丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物3)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 191-193℃.HRMS:m/z 553.1474[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.83–7.71(m,3H),7.61–7.52(m,1H),7.26(s,1H),7.22(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.93(s,1H),4.08(t,J＝7.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.9Hz,2H),3.68(s,3H),2.30–2.13(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.4(dd,J＝10.9,251.7Hz),160.7,159.8(d,J＝10.5,253.5Hz),158.0,148.5,147.8,142.3,137.6,135.4,133.6,132.8,132.3(d,J＝11.2Hz),128.9,128.6,128.5,125.7(dd,J＝14.6,2.9Hz),123.5,122.5,121.0,119.8,112.3(dd,J＝21.9,3.3Hz),106.3(t,J＝26.5Hz),53.9,44.2,44.1,30.6.
实施例4N-(5-(3-(3-(2-氧代-吡啶基)丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物4)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 118-120℃.HRMS:m/z 580.1477[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),7.73(dd,J＝6.7,1.5Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),7.40(ddd,J＝8.8,6.6,1.9Hz,1H),7.22(td,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.38(d,J＝9.0Hz,1H),6.22(t,J＝6.2Hz,1H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),3.68(s,3H),2.19–2.05(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J＝11.8,252.6Hz),162.8,161.9,160.6,159.8(d,J＝13.9,252.3Hz),158.0,148.6,147.8,142.7,140.3,139.4,135.2,134.1,132.7,132.3(d,J＝11.0Hz),128.9,128.6,125.5(dd,J＝3.7,14.1Hz),123.5,122.5,120.3,120.1,112.3(dd,J＝3.5,22.2Hz),106.3(t,J＝26.1Hz),105.9,53.9,46.5,44.3,29.1.
实施例5N-(5-(3-(4-吗啉基-4-氧代正丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物5)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 113-115℃.HRMS:m/z 600.1741[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.83–7.73(m,2H),7.64–7.54(m,1H),7.22(td,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,3H),3.60–3.53(m,2H),3.53–3.48(m,2H),3.41(dd,J＝11.4,4.9Hz,4H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(p,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.4,165.6(dd,J＝11.5,252.4Hz),160.6,159.8(dd,J＝13.6,256.3Hz),158.0,148.7,147.8,142.8,135.2,134.1,132.7,132.3(d,J＝11.0Hz),128.9,128.6,125.4(dd,J＝14.6,3.4Hz),123.6,122.5,120.3,112.3(dd,J＝22.3,3.2Hz),106.3(t,J＝25.8Hz),55.4,53.9,46.3,45.8,41.9,29.5.
实施例6N-(5-(3-(5-吗啉基-5-氧代正丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(化合物6)
合成方法同化合物1
结构确证数据如下：
mp 136-138℃.HRMS:m/z 614.1896[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.44(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.65–7.52(m,1H),7.31–7.15(m,1H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,3H),3.52(m,4H),3.42(m,4H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),1.81–1.66(m,2H),1.54(dd,J＝14.7,7.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.0,165.6(dd,J＝12.5,252.6Hz),160.5,159.8(dd,J＝14.6,255.9Hz),158.0,148.7,147.8,142.8,135.3,134.1,132.8,132.3(d,J＝10.6Hz),128.9,128.6,125.4(dd,J＝14.4,3.8Hz),123.5,122.4,120.3,112.3(dd,J＝22.1,3.3Hz),106.2(t,J＝26.0Hz),53.9,46.3,45.8,41.9,31.9,28.8,22.1.
活性测试实施例1体外抗肿瘤实验
取对数生长期的肿瘤细胞，吸除旧培养基，PBS洗一遍吸除干净，1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整)，加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中，吹打均匀后，取少量于血球计数板上计数，以1×104个/mL密度接种于96孔板中，5％CO2，37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基，每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL，使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM，每种样品设五个复孔，同时设阴性对照和阳性对照，5％CO2，37℃孵育48小时。每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，2000rpm，4℃，离心5分钟，小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值，按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(对照OD－样品OD)/(对照OD-空白OD)×100％
通过计算获得化合物的IC50(单位μM)值
活性测试实施例2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)
溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率＝(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100％
将细胞活性表现最好的化合物1，测试了PI3K4种亚型的IC50值，单位nM
化合物 PI3Kα PI3Kβ PI3Kγ PI3Kδ
化合物1 8.5 237 82.8 225.9
活性测试实施例3对正常细胞的毒性试验
采用HUVEC(人脐静脉内皮细胞)，测试了化合物1的对该正常细胞的IC50为8.91μM，与肿瘤细胞相比，对正常细胞的毒性降低了89倍。
通过细胞和激酶测试实验结果表明，本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是该化合物在细胞水平和分子水平均达到了纳摩尔，并且毒性较小，具有很好的开发前景。

Claims (10)

1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：：
其中，
R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
m取值为3-4；
n取值为0-1。
2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，优选为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基。
3.权利要求1或2所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R3为C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为氢、甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；优选为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：
。
6.如权利要求1-5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为通式I的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，
1)使式II化合物与式III发生缩合反应，得到式IV所示化合物；
2)使式IV所示化合物与式V偶联，得到式I所示化合物；
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019091476A1 (zh) * 2017-11-13 2019-05-16 罗欣生物科技（上海）有限公司 喹唑啉酮类化合物及其应用
WO2020228729A1 (zh) * 2019-05-13 2020-11-19 罗欣药业(上海)有限公司 喹唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1344254A (zh) * 1999-01-22 2002-04-10 麒麟麦酒株式会社 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
CN102573846A (zh) * 2009-08-17 2012-07-11 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
CN105246482A (zh) * 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1344254A (zh) * 1999-01-22 2002-04-10 麒麟麦酒株式会社 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
CN102573846A (zh) * 2009-08-17 2012-07-11 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
CN105246482A (zh) * 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAO ZHANG等: "Synthesis and antitumor activity evaluation of PI3K inhibitors containing 3-substituted quinazolin-4(3H)-one moiety", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
SATORU NOJI等: "Concise SAR Exploration Based on the "Head-to-Tail" Approach:Discovery of PI4KIIIα Inhibitors Bearing Diverse Scaffolds", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019091476A1 (zh) * 2017-11-13 2019-05-16 罗欣生物科技（上海）有限公司 喹唑啉酮类化合物及其应用
JP2021503447A (ja) * 2017-11-13 2021-02-12 羅欣薬業（上海）有限公司Ｌｕｏｘｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ． キナゾリノン類化合物及びその使用
WO2020228729A1 (zh) * 2019-05-13 2020-11-19 罗欣药业(上海)有限公司 喹唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法
CN113874362A (zh) * 2019-05-13 2021-12-31 罗欣健康科技发展(北京)有限公司 喹唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法

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