CN108218803A - 一种六元亚胺环化合物及一锅法合成六元亚胺环化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种六元亚胺环化合物及一锅法合成六元亚胺环化合物的方法。本发明是以间苯二甲醛衍生物和间苯二胺衍生物为原料，经过硼氢化钠还原，一锅法合成六元亚胺环衍生物。本发明的合成方法的优点：a)反应条件温和，可操作性强；b)反应条件可控、选择性的合成带有不同取代基的六元亚胺环，其中间孔径可控；c)可适用于工业生产；d)应用广泛，适合不同类型的六元亚胺环化合物的合成，具有较大的实施价值和效益，其在放射性药物化学多功能螯合剂、离子识别、离子通道、材料和医药等领域具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种六元亚胺环化合物，此外，本发明还提出了一锅法合成六元亚胺环化合物的方法。
背景技术
双功能团或者多功能团大环因其可以选择性的络合不同放射性金属离子，可以诊断或治疗不同的肿瘤，且影响药物在体内的稳定性和药代动力学等性质，因此，设计不同的类型的功能性大环是放药领域研究的热点之一。同时，大环因具有独特的物理性质、特定的结构特征和化学行为而区别与线性分子，具有不同结构和几何形状的这类分子在分子识别、分子组装、离子载体、药物分子传输、纳米成像、化学反应催化剂、人工模拟酶等领域有着广阔的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明的第一个目的在于提供一种六元亚胺环化合物，其孔径大小可调，侧链可以修饰，可用于放射性药物的多功能团的螯合剂，纳米成像，离子识别，自组装，药物传输等领域，具有很高的应用价值。
本发明的第二个目的在于提出一锅法合成六元亚胺环化合物的方法。
为解决上述技术问题，本发明的第一个目的采用以下技术方案予以实现：
一种六元亚胺环化合物，其化学结构式如下：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6为除端基为氨基、醛基以外的任何基团，如：氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物等，R1，R2，R3，R4，R5，R6可以相同也可以不同，R7，R8为C或N原子。
一种一锅法合成六元亚胺环化合物的方法，其是以间苯二胺衍生物和间苯二甲醛衍生物为原料，以硼氢化钠为还原剂，一锅法合成六元亚胺环衍生物，其反应式如下：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6为除端基为氨基、醛基以外的任何基团，如：氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物等，R1，R2，R3，R4，R5，R6可以相同也可以不同，R7，R8为C或N原子。
本发明中间苯二胺衍生物包括间苯二胺，由于只要氨基处于间位，所有的化合物都叫间苯二胺衍生物，同样的，间苯二甲醛衍生物包括间苯二甲醛，由于只要醛基处于间位，所有的化合物都叫间苯二甲醛衍生物。
上述的一锅法合成六元亚胺环化合物的合成方法，包括如下步骤：
1)无水的条件下，将间苯二胺或其衍生物和间苯二甲醛或其衍生物按摩尔比为1:1注射到的两口瓶中，加入溶剂二氯甲烷或者三氯甲烷后，在0-80℃的条件下反应2-7天；
2)将步骤1)中的溶剂除去，加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，后加入10倍初始原料量的还原剂，反应10分钟；
3)除去步骤2)产物中的溶剂，用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后柱层析，得产品。
作为优选地，所述步骤2)中，还原剂为硼氢化钠。
本发明首次设计并合成了六元亚胺环，其孔径大小可调，侧链可以修饰，可用于放射性药物的多功能团的螯合剂，纳米成像，离子识别，自组装，药物传输等领域，具有很高的应用价值。
本发明的特点在于：1)合成条件简单，采用一锅法；2)反应条件温和；3)反应操作简单，易操作；3)产物孔径可控，适合不同离子的络合；4)反应条件应用范围广，适用与不同类型底物的合成。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将通过具体实施例进行详细描述。
一种六元亚胺环化合物，其化学结构式如下：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6为除端基为氨基、醛基以外的任何基团，如：氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物等，R1，R2，R3，R4，R5，R6可以相同也可以不同，R7，R8为C或N原子。
六元亚胺环化合物采用一锅法合成，以间苯二胺衍生物和间苯二甲醛衍生物为原料，以硼氢化钠为还原剂，一锅法合成六元亚胺环衍生物，其反应式如下：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6为除端基为氨基、醛基以外的任何基团，如：氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物等，R1，R2，R3，R4，R5，R6可以相同也可以不同，R7，R8为C或N原子具体包括如下步骤：
1)无水的条件下，将间苯二胺或其衍生物和间苯二甲醛或其衍生物按摩尔比为1:1注射到的两口瓶中，加入溶剂二氯甲烷或者三氯甲烷后，在0-80℃的条件下反应2-7天；
2)将步骤1)中的溶剂除去，加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，后加入10倍初始原料量的硼氢化钠，反应10分钟；
3)除去步骤2)产物中的溶剂，用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后柱层析，得产品。
实施例1：甲基3-(((3-氨基-5-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-5-(((3-((3-(((3-((3-(甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)-5-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)-5-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷-2-yl)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯
结构式1：
反应式1
原料的合成：
(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基苯甲酰)丙甲酸甲酯的合成
反应式如下：
在0℃下，将L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1g,5.5mmol)和Et3N(2mL,22mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后将3,5-二硝基苯甲酰氯(1.27g,5.5mmol)5ml溶液缓慢滴加到上述溶液中,后再室温条件下，反应1小时，将反应液用H2O水洗，Na2SO4干燥，柱层析得到(S)-叔丁基2-(3,5-二硝基苯甲酰)丙甲酸甲酯(1.74g,93.2％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.18(d,J＝2.2Hz,2H),8.98(d,J＝2.2Hz,2H),7.14(s,1H),4.71-4.69(m,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.54(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.95,161.91,148.69,137.59,127.17,121.19,83.16,49.64,27.97,18.55.HRMS calcd for C14H17N3O7 339.1066,found:701.2056[2M+Na]+。
将(S)-叔丁基2-(3,5-二硝基苯甲酰)丙甲酸甲酯(1g,2.94mmol)溶于20mL的乙醇中,后将Pd/C(100mg)加入,在氢气条件下，室温条件下反应4小时。后将反应液过滤，浓缩，纯化得到(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基苯甲酰)丙甲酸甲酯(0.76g,92.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.65(s,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,2H),6.13(t,J＝2.0Hz,1H),4.65-4.62(m,1H),3.68(s,4H),1.59(s,9H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:172.62,167.07,147.75,136.62,104.42,104.21,48.92,28.00,18.88HRMS calcd for C14H21N3O3279.1583,found:280.1657[M+H]+。
实验步骤：
将(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基苯甲酰)丙甲酸甲酯与3,5-二甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(1：1，mol/mol)的条件下，加入到50mL的氯仿中，在50度的条件下，反应三天，后除去三氯甲烷溶液。
后加入20mL的乙醇，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，石油醚乙酸乙酯柱层析，得产品。产率为65％，1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:9.28(s,2H),7.61(s,4H),7.36(s,2H),6.88-6.80(m,6H),4.94-4.87(m,5H),4.76-4.71(m,3H),4.47-4.39(m,6H),4.23-4.12(s,6H),3.86(s,9H)1.74-1.61(m,10H),1.47-1.39(m,11H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS calcd forC72H84F3N9O181419.5886,found:1420.5918[M+H]+。
实施例2：甲基3-(((3-氨基-5-(异丁酰胺)苯基)氨基)甲基)-5-(((3-((3-(((3-((3-(甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)-5-(异丁酰胺)苯基)氨基)甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)-5-(异丁酰胺)苯基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯
结构式2：
反应式2
原料的合成：
3,5-二氨基苯甲异丁酰胺的合成
反应式如下：
在0℃下，将异丁胺(0.4g,5.5mmol)和Et3N(2mL,22mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后将3,5-二硝基苯甲酰氯(1.34g,5.5mmol)5ml溶液缓慢滴加到上述溶液中,后再室温条件下，反应1小时，将反应液用H2O水洗，Na2SO4干燥，柱层析得到3,5-二硝基苯甲异丁酰胺(1.74g,91.3％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.19(d,J＝2.2Hz,2H),8.95(d,J＝2.2Hz,2H),6.34(s,1H),3.41-3.38(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.55(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.93,148.67,138.26,127.01,120.99,48.00,28.56,20.16.HRMS calcd for,C11H13N3O5 267.0855found:535.1810[2M+H]+。
将3,5-二硝基苯甲异丁酰胺(1g,3.74mmol)溶于20mL的乙醇中,后将Pd/C(100mg)加入,在氢气条件下，室温条件下反应4小时。后将反应液过滤，浓缩，纯化得到3,5-二氨基苯甲异丁酰胺(0.76g,92.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.44(d,J＝2.0Hz,2H),6.26(s,1H),6.09(t,J＝2.0Hz,1H),3.22-3.19(m,2H),1.90-1.80(m,1H),0.95(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.41,147.82,137.29,104.29,104.13,50.62,47.25,28.57,20.13.HRMS calcd for,C11H17N3O207.1372found:208.1497[M+H]+。
实验步骤：
将3,5-二氨基苯甲异丁酰胺与3,5-二甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(1：1，mol/mol)的条件下,加入到50mL的氯仿中，在常温条件下，反应五天，后除去三氯甲烷溶液。后加入20mL的乙醇，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，石油醚乙酸乙酯柱层析，得产品。产率为31％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(s,6H),6.58(s,6H),6.13-9.09(m,6H),4.32(s,12H),3.85(s,9H),3.24-3.19(m,6H),1.87-1.79(m,3H),0.94(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:HRMS calcd for C63H75N9O12 1149.5535,found:1150.5462[M+H]+。
实施例3：甲基3-(((3-氨基-5-(2,5,8,11-四甘醇醇酯-1-氧基)苯基)氨基)甲基)-5-(((3-((3-(((3-((3-(甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)-5-(2,5,8,11-四甘醇醇酯-1-氧基)苯基)氨基)甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)-5-(2,5,8,11-四甘醇醇酯-1-氧基)苯基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯
结构式3：
反应式3
原料的合成：
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二氨基苯甲酸甲酯的合成
反应式如下：
在0℃下，将三甘醇单甲醚(0.9g,5.5mmol)和Et3N(2mL,22mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后将3,5-二硝基苯甲酰氯(1.27g,5.5mmol)5ml溶液缓慢滴加到上述溶液中,后再室温条件下，反应1小时，将反应液用H2O水洗，Na2SO4干燥，柱层析得到2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二硝基苯甲酸甲酯(1.75g,89.3％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.24(d,J＝2.2Hz,2H),9.19(d,J＝2.2Hz,2H),4.63-4.61(m,2H),3.91-3.89(m,2H),3.74-3.65(m,6H),3.56-3.54(m,2H),3.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.53,148.67,133.85,129.54,122.39,71.92,70.69,70.66,70.61,68.76,65.79,59.00.HRMS calcd forC14H18N2O9358.1012,found:359.1051[M+H]+。
将2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二硝基苯甲酸甲酯(1g,2.79mmol)溶于20mL的乙醇中,后将Pd/C(100mg)加入,在氢气条件下，室温条件下反应4小时。后将反应液过滤，浓缩，纯化得到2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二氨基苯甲酸甲酯(0.73g,88.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(d,J＝1.7Hz,2H),6.29(s,1H),4.41(t,J＝4.4Hz,2H),4.14(s,4H),3.80(t,J＝4.8Hz,2H),3.71-3.64(m,6H),3.66-3.53(m,2H),3.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.71,146.69,131.90,107.79,106.59,71.90,70.69,70.58,70.53,69.25,63.99,58.97.HRMS calcd for C14H22N2O5 298.1529,found:299.1627[M+H]+。
实验步骤：
将2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二氨基苯甲酸甲酯与3,5-二甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(1：1，mol/mol)的条件下,加入到50mL的氯仿中，常温下，反应三天，后除去三氯甲烷溶液。后加入20mL的乙醇，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷和甲醇柱层析，得产品。产率为60％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(s,6H),6.95(d,J＝0.8Hz,6H),6.19(s,3H),4.39(t,J＝4.8Hz,6H),4.30(s,12H),3.80-3.77(m,15H),3.70-3.62(m,18H),3.52(dd,J＝3.6Hz,6H),3.34(s,9H).HRMS calcd for C72H90N6O24 1422.6006,found:1423.6714[M+H]+。
实施例4：2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙基3-氨基-5-((3-(((3-((3-(((3-((3-(甲基)-5-(异丁酰胺)苄基)氨基)-5-(2,5,8,11-四甘醇酯-1-氧基)苯基)氨基)甲基)-5-(异丁酰胺)苄基)氨基)甲基)-5-(2,5,8,11-四甘醇酯-1-氧基)苯基)氨基)甲基)-5-(异丁酰胺)苄基)氨基)苯甲酸甲酯
结构式4
反应式4
原料的合成：
N-(3,5-二甲酰基-苯基)-异丁酰胺的合成
反应式如下：
将5-硝基苯-1,3-间苯二甲醛(2g,11.2mmol),乙二醇(1.38g,22.3mmol)和对甲苯磺酸(0.12g,1.1mmol)加入50mL的甲苯中,在分水装置的条件下，回流过夜，后除去溶剂，柱层析得到白色固体2,2'-(5-硝基-1,3-苯烯)双(1,3-二氧戊环)(2.6g,87.4％).1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:8.27(d,J＝2.0Hz,2H),7.86(s,1H),5.83(s,2H),4.26-3.94(m,8H).13CNMR(100MHz,CD3Cl)δ:189.51,148.28,140.73,130.66,121.98,101.99,65.43,60.27,20.90,14.12.HRMS calcd for C12H13NO6267.0743,found:268.0906[M+H]+。
将2,2'-(5-硝基-1,3-苯烯)双(1,3-二氧戊环)(1.5g,5.6mmol)溶于EtOH(20mL)中，后加入10％Pd/C(0.2g)，氢气条件下反应3h。后将反应液过滤，浓缩，得黄色固体3,5-二(1,3-二氧戊环-2)苯胺(1.33g,100％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.91(s,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,2H),5.66(s,2H),4.08-3.98(m,8H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:147.31,139.10,113.95,103.52,64.82,62.93.HRMS calcd for C12H15NO4 237.1001,found:238.1206[M+H]+。
将3,5-二(1,3-二氧戊环-2)苯胺(0.5g,2.1mmol)，异丁酸(0.18g,2.1mmol)溶于25mL DCM中,后加入Et3N(1mL),HOBt(10mg)和EDCI(0.8g,4.2mmol)，得白色固体N-(3,5-二(1,3-二氧戊环-2)苯基)异丁酰胺(0.39g,61.1％).1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ:7.83(s,2H),7.27(s,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,2H),4.07-3.98(m,8H),1.98(s,1H),1.18(d,J＝7.2Hz,6H).HRMS calcd for C16H21NO5307.142,found:308.1467[M+H]+。
将N-(3,5-二(1,3-二氧戊环-2)苯基)异丁酰胺(0.5g,1.6mmol)溶于10mL的甲醇中,1N HCl 10Ml加入,室温搅拌2小时，后用1N NaOH将反应液调至pH＝7,后乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得白色固体N-(3,5-二甲酰基-苯基)-异丁酰胺(0.33g,94.1％).1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ:10.08(s,2H),9.61(s,1H),8.47(s,2H),8.09(s,1H),2.75-2.69(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CD3COCD3)δ:191.31,175.97,141.26,137.88,125.01,124.26,124.16,35.84,29.40,29.21,29.02,28.83,28.63,18.88.HRMS calcd for C12H13NO3 219.0895,found:220.0923[M+H]+。
实验步骤：
将2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二氨基苯甲酸甲酯与N-(3,5-二甲酰基-苯基)-异丁酰胺(1：1，mol/mol)的条件下,加入到50mL的氯仿中，常温下，反应三天，后除去三氯甲烷溶液。后加入20mL的乙醇，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷和甲醇柱层析，得产品。产率为12％，HRMS calcd for C78H105N9O18 1455.7578,found:1456.7653[M+H]+。
实施例5：甲基3-(((3-氨基-5-(((S)-1-丁氧基-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)-2-氟苯基)氨基)甲基)-5-(((5-(((S)-1-丁氧基-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)-3-((3-(((5-(((S)-1-丁氧基-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)-2-氟-3-((3-(甲基)-2-羟基5-(甲氧羰基)苄基)氨基)苯基)氨基)甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯
结构式5
反应式5
原料的合成：
(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基-4-氟苯甲酰)丙酸酯的合成反应式如下：
将4-氟-3,5-二硝基苯甲酸(1g,4.39mmol)溶于30mL的甲醇中,将10％Pd/C(100mg)加入上述溶液，在氢气条件下，50℃下反应过夜。滤掉Pd/C,浓缩得产品3,5-二氨基-4-氟苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.64(d,J＝7.6Hz,2H),5.02(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.12,143.86,141.51,136.58,136.46,126.73,126.69,106.18,106.14.HRMS calcd for C7H7FN2O2170.0492,found:171.0478[M+H]+。
将3,5-二氨基-4-氟苯甲酸(0.5g,2.94mmol)和(S)-丁基2-氨基丙酸酯(0.53g,2.94mmol)溶于25mL二氯甲烷中,后加入Et3N(3mL),HOBt(10mg),EDCI(1.12g,5.88mmol)，反应过夜。后将反应液经过水洗，Na2SO4干燥，柱层析，得(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基-4-氟苯甲酰)丙酸酯(0.4g,46.3％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:6.76(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,2H),4.71-4.67(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.82(s,4H),1.64-1.61(m,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.22(m,2H),0.94(t,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3Cl)δ:173.44,166.77,162.53,143.88,141.53,134.99,134.78,130.32,105.62,105.59,105.07,65.37,56.90,48.51,45.48,44.83,36.45,31.39,30.52,29.33,19.01,18.52,13.64.HRMS calcdfor C14H20FN3O3 297.1489,found:298.1513[M+H]+。
实验步骤：
将(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基-4-氟苯甲酰)丙酸酯与3,5-二甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(1：1，mol/mol)的条件下,加入到50mL的氯仿中，常温下，反应三天，后除去三氯甲烷溶液。后加入20mL的乙醇，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷和甲醇柱层析，得产品。产率为40％，1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:9.28(s,2H),7.61(s,4H),7.36(s,2H),6.88-6.80(m,6H),4.94-4.87(m,5H),4.76-4.71(m,3H),4.47-4.39(m,6H),4.23-4.12(s,6H),3.86(s,9H)1.74-1.61(m,10H),1.47-1.39(m,11H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS calcd forC72H84F3N9O18 1419.5886,found:1420.5918[M+H]+。
实施例6：(S)-叔丁基2-(3-((5-(((3-((5-(((3-((2,4-双(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲基苄基)氨基)甲基)-5-(((S)-1-叔丁氧基-1-氧乙烷-2-yl)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-2,4-双(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氨基)甲基)-5-(((S)-1-(叔丁基)-1-氧丙烷2-基)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-2,4-双(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氨基)苯甲酰丙酯
结构式6
反应式6
原料(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)间苯二醛的合成：
反应式如下：
无水无氧的条件下，-78度下，将1mmol的1,5-二溴-2,4-双(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯溶于20mL THF中，后缓慢加入3mmol的LDA THF溶液，后反应在该温度下，反应2小时，后加入1mL DMF，继续反应4小时，后用20mL饱和氯化铵溶液,除去大部分THF溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状化合物，产率为62％。1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ:10.35(s,2H),8.21(s,1H),7.03(s,1H),4.50-4.47(m,4H),3.96(t,J＝4.4Hz,4H),3.96(t,J＝2.4Hz,4H),3.69-3.58(m,8H),3.48-3.45(m,4H),3.28(s,6H).13CNMR(100MHz,CD3COCD3)δ:186.89,167.13,128.61,118.85,97.91,71.76,70.64,70.39,70.18,69.22,69.05,57.87.HRMS calcd for C22H34O10 458.2152found459.2271[M+H]+。
实验步骤：
将(S)-叔丁基2-(3,5-二氨基苯甲酰)丙甲酸甲酯与(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)间苯二醛(1：1，mol/mol)的条件下,加入到50mL的氯仿中，常温下，反应五天，后除去三氯甲烷溶液。后加入20mL的乙醇，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷和甲醇柱层析，得产品。产率为30％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18(s,3H),6.82(d,J＝6.8Hz,3H),6.49-6.46(m,2H),6.41-6.35(m,2H),6.08(t,J＝2.0Hz,3H),4.64-4.54(m,3H),4.23-4.21(m,12H),4.48-4.11(m,12H),3.86-3.82(m,12H),3.73-3.71(m,12H),3.66-3.60(m,24H),3.54-3.50(m,24H),3.38-3.31(m,18H),1.49-1.46(m,36H).HRMS calcd forC72H90N6O24C108H165N9O33 2116.151,found:1059.5761[M/2+H]+。
实施例7：2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙基3-(((6-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-(((6-((3-(((6-((3-(甲基)-5-(2,5,8,11-四甘醇酯-1-氧基)-2-羟基苄基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-5-(2,5,8,11-四甘醇酯-1-氧基)-2-羟基苄基)氨基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酯
结构式7
反应式7
原料的合成：
4-羟基苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯的合成
反应式如下：
将4-羟基苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯(5g,17.6mmol)和乌洛托品(9.87g,70.4mmol)溶于TFA(50mL)中，回流24h，后将Water(400mL)加入到上述溶液中，加热至80度，后冷却，得黄色固体，后乙酸乙酯萃取，并溶解黄色固体，合并有机相，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得到产品(2g,34.1％).1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ:12.25(s,1H),10.37(s,2H),8.69(s,2H),4.51-4.49(m,2H),3.86(dd,J＝3.6,4.4Hz,2H),3.66(dd,J＝2.4,0.8Hz,2H),3.62-3.51(m,4H),3.47-3.44(m,2H),3.04(s,3H).13C NMR(100MHz,CD3COCD3)δ:192.31,172.74,162.81,138.20,123.12,100.10,71.75,70.40,70.35,70.21,68.70,64.52,57.85,HRMS calcd for C16H20O8 340.1158,found:363.1055[M+Na]+。
实验步骤：
将2,6-二氨基吡啶与2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基3,5-二甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(1：1，mol/mol)的条件下,加入到50mL的氯仿中，常温下，反应五天，后除去三氯甲烷溶液。后加入10mL的乙醇和40mL四氢呋喃的混合溶剂，加入10倍初始原料摩尔比的硼氢化钠，反应10分钟，后用1M的稀盐酸中和，除去乙醇溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷和甲醇柱层析，得产品。产率为27％。HRMS calcd for C63H81N9O181252.3667,found:1253.3413[M+H]+。
实施例8：甲基3-(((3-氨基-5-(((S)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-5-(((3-((3-(((3-((3-(甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)-5-(((S)-1-氧丙烷-2-yl)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)-5-(((S)-氧丙烷-2-yl)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酸
结构式8
反应式8
将化合物甲基3-(((3-氨基-5-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-5-(((3-((3-(((3-((3-(甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)-5-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷-2-yl)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-2-羟基-5-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)-5-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧丙烷-2-yl)氨基甲酰)苯基)氨基)甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯溶于3mL三氟甲酸中，室温条件下反应3小时，后除去三氟甲酸，加入乙醚，过滤得白色固体(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.37(d,J＝7.2Hz,6H),7.75(s,6H),5.91(s,3H),4.38(d,J＝7.2Hz,3H),4.24(s,12H),3.72(s,9H),1.37(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:174.71,167.53,166.61,157.79,148.60,136.17,129.07,126.17,120.89,103.99,100.11,52.06,48.45,43.42,17.44.HRMS calcd for C60H63N9O181197.4291,found:1198.84[M+H]+。
以上具体实例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照上述实施例详细描述了本发明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或等同替换，都不脱离本发明的技术方案的实质和保护范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (4)
1.一种六元亚胺环化合物，其特征在于，其化学结构式如下：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R7，R8为C或N原子。
2.一种一锅法合成六元亚胺环化合物的方法，其特征在于，其是以间苯二胺衍生物和间苯二甲醛衍生物为原料，以硼氢化钠为还原剂，一锅法合成六元亚胺环衍生物，其反应式如下：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R7，R8为C或N原子；所述方法具体包括如下步骤：
1)无水的条件下，将间苯二胺衍生物和间苯二甲醛衍生物按摩尔比为1:1注射到的两口瓶中，加入溶剂三氯甲烷或者二氯甲烷后，在0-80℃的条件下反应2-7天；
2)将步骤1)中的溶剂除去，加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，后加入10倍初始原料量的还原剂，反应10分钟；
3)除去步骤2)产物中的溶剂，用中和剂中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后柱层析，得产品。
3.根据权利要求2所述的一锅法合成六元亚胺环化合物的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述还原剂为硼氢化钠。
4.根据权利要求2所述的一锅法合成六元亚胺环化合物的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述中和剂为浓度为1-3mol/L的稀盐酸。
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|---|---|---|---|---|
| CN119591602A (zh) * | 2023-09-08 | 2025-03-11 | 中国科学院化学研究所 | 亚胺吡啶类大环铁配合物及其制备方法与应用 |
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| JP2010195715A (ja) * | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Univ Of Tokyo | 環状多座配位子、環状多核金属錯体及びその会合体、並びにそれらの製造方法 |
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