CN108191826A - 一种来那度胺晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的来那度胺晶体(新晶型Z)及其制备方法，制得的来那度胺新晶型Z具有良好的溶解性和良好的晶型稳定性。一种稳定的来那度胺晶体(新晶型Z)，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在7.9±0.2°、14.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°和31.9±0.2°具有特征性的衍射峰。来那度胺晶体(新晶型Z)的制备方法，包括：将来那度胺溶解在甲醇中，搅拌并加热至回流，溶清后热过滤，得到滤液；将滤液置于常温下自然冷却析晶，过滤并收集固体，并于常温条件下，减压干燥，得到来那度胺晶体。
Description
技术领域
本发明涉及来那度胺晶体技术领域，具体涉及一种来那度胺晶体(新晶型Z)及其制备方法。
背景技术
来那度胺(结构式如式I所示)用于治疗各种疾病，包括癌症、炎症以及自身免疫系统疾病。
来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。它是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据III期临床试验的结果，来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的药物之一，临床结果发现64％的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗。
美国专利US 5,635,517和US 6,281,230描述了来那度胺和结构类似物的制备。US5,635,517涉及使用来那度胺以降低不期望水平的肿瘤坏死因子α(TNFα)。通过在50psi氢压下的催化氢化反应来合成来那度胺。过滤还原产物，并在除去溶剂以后，从乙酸乙酯结晶残留物以获得橙色产物。所披露的方法导致69％的产率。为了进一步纯化，该固体进一步从二恶烷和乙酸乙酯的混合物中再结晶。
上述两个专利均披露了合成、分离以及结晶的方法以提高来那度胺的纯度。然而，上述专利并没有披露任何多晶型物或表征数据。
来那度胺属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，如:熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。
来那度胺具有多晶现象，如专利CN1871003A(申请号为申请号：200480030852.X)公开了其八种晶型并提供了其制备方法，分别定义为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和晶型H。其中晶型A在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有8°，14.5°，16°，17.5°，20.5°，24°，26°等2θ值特征吸峰；晶型B在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有16°，18°，22°，27°等2θ值特征吸峰；晶型C在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有15.5°，25°等2θ值特征吸峰；晶型D在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有27°，28°等2θ值特征吸峰；晶型E在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有20°，24.5°，29°等2θ值特征吸峰；晶型F在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有19°，19.5°，25°等2θ值特征吸峰；晶型G在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有21°，24.5°等2θ值特征吸峰；晶型H在CuK a源的X-射线粉末衍射图谱中具有26°，31°等2θ值特征吸峰。其中，专利权人所要求保护的，半水合物晶型B被认为是所期望的多晶型物，选择用于配制成药剂产品。确实，晶型B已被用于配制用于临床研究的组合物。
在WO 2005/023192中披露来那度胺的各种晶型具有较差的水溶性，该申请清楚地表明，所得的晶型B难溶于水。专利文献CN201010186247.9说明书记载了晶型B在THF溶剂系统中通常转变成晶型A，而在丙酮溶剂系统中通常转变成晶型C，而在水存在时，它可转变为晶型E。
专利W0 2009114601、发明专利申请说明书CN201410169124.2、CN201410290468.9、CN201410822842.5等文献资料中公开了来那度胺的其它晶型和无定型，均具有一定的优势，但均未提及溶解性的提升。为了提升来那度胺的溶解度，CN201610220805.6采用共晶的方法，但又引入了烟酰胺作为辅助成分。
由于来那度胺半水合物晶型B溶解性差，且本身不够稳定，因此需要继续寻找一种新的稳定的晶型，并且具有更好的水溶性，使其能够在制备中具有适合工业化生产和产品理化指标好的优越性能。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种稳定的来那度胺晶体(新晶型Z)，同时还提供了一种来那度胺晶体(新晶型Z)的制备方法，制得的来那度胺新晶型Z具有良好的溶解性和良好的晶型稳定性。
一种稳定的来那度胺晶体(新晶型Z)，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在7.9±0.2°、14.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°和31.9±0.2°具有特征性的衍射峰。
所述来那度胺晶体(新晶型Z)的粉末X射线衍射图中2θ衍射角还在10.2、11.3、14.8、16.3、20.2、20.9、24.2、25.3、26.1、29.0、31.1及其偏差±0.2°处具有X衍射射线峰。即一种稳定的来那度胺晶体(新晶型Z)，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在7.9±0.2°、14.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°和31.9±0.2°以及10.2±0.2°、11.3±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°、25.3±0.2°、26.1±0.2°、29.0±0.2°、31.1±0.2°具有特征性的衍射峰。
来那度胺晶体(新晶型Z)，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。本发明所述来那度胺的新晶型Z采用德国布鲁克公司Bruker D8ADVANCE型号X射线粉末衍射仪进行分析，结果如说明书附图1所示。
本发明所提供的来那度胺的新晶型Z，在50-250℃之间在热重分析(TGA)下呈现出很少或没有失重，通过差示扫描量热法(DSC)测得的约269.5℃或269±5℃的熔化温度，即所述的来那度胺晶体(新晶型Z)DSC图谱在269±5℃存在最大的吸热峰，进一步优选，所述的来那度胺晶体(新晶型Z)DSC图谱在269℃存在最大的吸热峰。
一种来那度胺晶体(新晶型Z)的制备方法，包括以下步骤：
1)将来那度胺溶解在甲醇中，搅拌并加热至回流，溶清(加热溶解后变得清澈以后)后热过滤，得到滤液；
2)将滤液置于15℃～45℃常温下自然冷却析晶，过滤并收集固体，并于15℃～45℃常温条件下，减压干燥24h～96h，得到来那度胺晶体。
步骤1)中，所述的来那度胺的质量与甲醇的体积之比为1.1g：80mL～160mL。进一步优选，所述的来那度胺的质量与甲醇的体积之比为1.1g：100mL～140mL。
步骤2)中，将滤液置于25℃～35℃常温下自然冷却析晶。减压干燥36h～48h。
本发明所得到的来那度胺的新晶型Z收率与现有技术下晶型的一般收率数据(50％-80％)比较，本发明的收率处于较高的水平。
研究显示，本发明所得到的来那度胺的新晶型Z具有较好的溶解性，其溶解度相对于市售晶型B大大提高；并且，在40±2℃温度、75±5％湿度的下，存放本发明所述来那度胺新晶型Z 3个月，经检测，晶型是稳定的。
作为对比，本发明还提供了来那度胺其它几种晶型的制备，并进行了稳定性测试，然而这几种晶型从X射线粉末衍射图谱(XRPD)来看虽然是新的，其稳定性并不佳，加速实验下XRPD图谱发生很大的变化。
本发明还提供了上述来那度胺新的新晶型Z在制备治疗癌症、炎症和自身免疫疾病药物中的应用。具体的方法和剂量可以参考中国专利申请，申请号为200480043535.1,200480035556.9、200580047031.1、200580047364.4、200380108093.X等。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明来那度胺晶体(新晶型Z)具有较好的溶解性，其溶解度相对于市售晶型B大大提高；并且本发明来那度胺晶体(新晶型Z)的晶型稳定性非常好。同时，本发明来那度胺晶体(新晶型Z)的方法，制备简单，易于操作和实施，收率较高，具有广阔的应用前景。所述制备方法得到的来那度胺的晶型收率高，溶解性好，且具有很好的稳定性。
附图说明
图1为本发明的来那度胺新晶型Z的X射线粉末衍射图谱(XRPD)；
图2为本发明的来那度胺新晶型Z的差示扫描量热法(DSC)扫描图谱；
图3为本发明的来那度胺新晶型Z的热重分析(TGA)扫描图谱；
图4为本发明的来那度胺新晶型Z经过3个月加速实验后的X射线粉末衍射图谱；
图5为对比例1所得到来那度胺的晶型加速实验前的X射线粉末衍射图谱；
图6为对比例1所得到来那度胺的晶型加速实验后的X射线粉末衍射图谱；
图7为对比例2所得到来那度胺的晶型加速实验前的X射线粉末衍射图谱；
图8为对比例2所得到来那度胺的晶型加速实验后的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明中所用原料可以通过购买市售商品得到。
实施例1(来那度胺新的晶型的制备)
将1.1g市售的来那度胺(武汉远成共创科技有限公司，批号：20160901)加入250mL烧瓶中，加入120mL无水甲醇，搅拌并加热至回流，溶清后热过滤，滤液置于常温30℃下自然冷却析晶，过滤并收集固体，并于温度30℃条件下，减压干燥两日，收率95.6％。
所得到的晶体取样进行X射线粉末衍射测试，图谱见图1(采用德国布鲁克公司Bruker D8ADVANCE型号X射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，射源Cu Kα，扫描方式：步进扫描；初级Twin opitcs：0.5°发散度；次级Twin opitcs：fixed mm，5.8mm；扫描范围：3°～40°；扫描步长：0.02°；每步停留时间：0.1s)，衍射相关数据见表1(2θ测量误差为士0.2°)，差示扫描量热法(DSC)图谱见图2，热重分析(TGA)图谱见图3。可见，在50-250℃之间在TGA下呈现出很少或没有失重，DSC测得的约269.5℃的熔化温度。
表1来那度胺新的晶型Z的X射线粉末衍射数据
实施例2(来那度胺新的晶型的制备)
将1.1g市售的来那度胺加入250mL烧瓶中，加入120mL无水甲醇，搅拌并加热至回流，溶清后热过滤，滤液置于40摄氏度下冷却，过滤并收集析出的固体，减压干燥两日，收率89.1％。该晶体的X射线粉末衍射、DSC、TGA图谱与实施例1基本一致。
实施例3(溶解度试验)
试验组:本发明方法制备得到的来那度胺新的晶型；
对照组:参照现有文献(CN1871003,US20050096351)公开的方法制备得到的来那度胺晶型B。
仪器与试剂:
高效液相色谱仪：SHIMADZU(SPD-20A)
电子天平：SARTORIUS(BP211D)
震荡仪：Incubator Shakers(HZ-9211KB)
纯化水
甲醇(分析纯)
色谱条件:
色谱柱：DikamaTechndogiesC18(250*4.6mm,4.6um)
流动相：0.05％甲酸水溶液：乙腈溶液＝20:80
检测波长：254nm；流速:1.0ml/min；柱温:35℃
在上述色谱条件下，来那度胺系列化合物的保留时间，如表2所示：
表2
| 化合物 | 保留时间min |
| 来那度胺新晶型Z | 2.393 |
| 来那度胺-晶型B | 2.398 |
标准曲线的制备:
精密称量来那度胺适量，置容量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，作为贮备液。精密量取贮备液适量，置容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，配制成系列高浓度标准溶液和低浓度标准溶液。按从低到高的浓度分别进样，记峰面积。以化合物浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行性回归，得化合物的线性回归方程，如表3所示。考察化合物在该浓度范围内是否呈良好的线性关系。
表3
平衡溶解度的测定:
将过量的来那度胺置于1.5ml具塞液相棕色小瓶中，加入1ml纯化水室温条件下，于37℃下，震荡仪中恒温震荡48h，经微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液进样，记录峰面积。代入标准曲线计算化合物的在各溶剂中的饱和溶解度，同时进行平行试验。实验结果如表4所示：
表4
注*C1和C2平行试验的两组数据，C为两组数据的平均值
溶解性试验结果表明，与现有产品相比，由本发明制备得到的来那度胺新的晶型的溶解度提高了19％。
实施例4(稳定性实验)
称取来那度胺新晶体(实施例1制备)75mg，装入封口袋中，放入BPN-80CH二氧化碳培养箱中，设定温度40℃，湿度75％。于3月后取出，进行X射线粉末衍射检测，谱图见图4。
可见，经过3个月的加速实验，那度胺新晶型Z的粉末衍射谱图基本不变，表明本发明所述新晶型Z具有较好的稳定性，可为药物疗效和安全性提供有力的保证。
对比例1
将1.1g市售的来那度胺加入250mL烧瓶中，加入120mL乙腈，搅拌并加热至回流，溶清后热过滤，滤液置于常温25℃下自然冷却析晶，过滤并收集固体，并于常温25℃条件下，减压干燥两日，收率90％。
将所得到的晶型如实施例4那样进行稳定性实验，并进行X射线粉末衍射检测，加速实验前其谱图如图5所示，加速实验后其谱图如图6所示。根据图5和图6可见该晶型是不稳定的。
对比例2
将1.1g市售的来那度胺加入250mL烧瓶中，加入120mL纯水，搅拌并加热至回流，溶清后热过滤，滤液置于25℃常温下自然冷却析晶，过滤并收集固体，并于25℃常温条件下，减压干燥两日，收率92％。
将所得到的晶型如实施例4那样进行稳定性实验，并进行X射线粉末衍射检测，加速实验前其谱图如图7所示，加速实验后其谱图如图8所示。根据图7和图8可见该晶型是不稳定的。
Claims (10)
1.一种来那度胺晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在7.9±0.2°、14.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°和31.9±0.2°具有特征性的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的来那度胺晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在7.9±0.2°、14.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°和31.9±0.2°以及10.2±0.2°、11.3±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°、25.3±0.2°、26.1±0.2°、29.0±0.2°、31.1±0.2°具有特征性的衍射峰。
3.根据权利要求1所述的来那度胺晶体，其特征在于，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1所述的来那度胺晶体，其特征在于，所述的来那度胺晶体的DSC图谱在269±5℃存在最大的吸热峰。
5.根据权利要求4所述的来那度胺晶体，其特征在于，所述的来那度胺晶体的DSC图谱在269℃存在最大的吸热峰。
6.根据权利要求1～4任一项所述的来那度胺晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将来那度胺溶解在甲醇中，搅拌并加热至回流，溶清后热过滤，得到滤液；
2)将滤液置于15℃～45℃常温下自然冷却析晶，过滤并收集固体，并于15℃～45℃常温条件下，减压干燥24h～96h，得到来那度胺晶体。
7.根据权利要求6所述的来那度胺晶体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的来那度胺的质量与甲醇的体积之比为1.1g：80mL～160mL。
8.根据权利要求7所述的来那度胺晶体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的来那度胺的质量与甲醇的体积之比为1.1g：100mL～140mL。
9.根据权利要求6所述的来那度胺晶体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将滤液置于25℃～35℃常温下自然冷却析晶。
10.根据权利要求6所述的来那度胺晶体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，减压干燥36h～48h。
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