CN108136283A - 大型声学分离装置 - Google Patents

Abstract

公开了用于将次生流体或颗粒与主流体分离的装置(100)。所述装置包括声室(107)、位于声室的顶端的流体出口(114)、位于声室的底端的浓缩液出口(116)和位于声室(107)的第一侧端(122)的入口(112)。在声室的侧壁上的超声换能器(106)和在相对的侧壁处的反射器在声室(107)中产生多维声学驻波，多维声学驻波捕获颗粒(例如细胞)并且将颗粒(例如细胞)与主流体分离。主流体通过流体出口(114)收集，并且颗粒通过浓缩物出口(116)收集。所述装置是一个能够每小时处理数升液体的大型装置，并具有较大的内部空间。

Description

大型声学分离装置

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年8月28日提交的美国临时专利申请序列号62/211,142的优先权；并且要求于2015年11月6日提交的美国临时专利申请序列号62/252,068的优先权。这些申请的公开内容通过引用整体并入本文。

背景技术

声泳是使用高强度声学驻波从初级流体或主流体中分离颗粒和次生流体，并且不使用膜或物理尺寸排阻过滤器。众所周知，当密度和/或可压缩性有差别时，高强度声音驻波可以对流体中的颗粒施加力，另外也称为声学对比因子。驻波中的压力分布包含其节点处的局部最小压力幅度和其反节点处的局部最大值的区域。根据颗粒的密度和可压缩性，它们将在驻波的节点或反节点处被捕获。通常，驻波的频率越高，由于驻波的压力，能够捕获的颗粒越小。

在MEMS(微机电系统)尺度上已经证明了具有不同声学对比因子(密度和声音通过材料的速度的组合)的材料分离(例如，从初级流体声学分离次生流体或者从初级流体流声学分离颗粒)。在MEMS尺度上，传统的声泳系统依赖于使用半波或四分之一波长的声室，此声室在几兆赫的频率下通常小于一毫米厚，并且以非常低的流速(例如，μL/分钟)工作。这样的系统不具有可扩展性，因为它们受益于极低的雷诺数、层流操作，并且需要最少的流体动力学优化。

在宏观尺度上，平面声学驻波已被用于完成这种分离过程。然而，单个平面波通常以这样的方式捕获颗粒或次生流体，即只能通过关闭平面驻波将它们与初级流体分离。这不允许连续操作。而且，产生声学平面驻波所需的能量往往会通过废能量加热初级流体。

因此，传统的声泳装置由于多种因素而具有有限的功效，这些因素包括发热、使用平面驻波、限制流体流动以及不能捕获不同类型的材料。因此需要提供产生优化的颗粒簇团以改善重力分离和收集效率的系统和方法。需要改进过的声泳装置，使用改进的流体动力学，以使声泳成为一个连续的过程。

发明内容

在各种实施例中，本公开涉及具有改进的流体动力学的宏观尺度声泳装置，其可用于改善颗粒(例如细胞)与颗粒/流体混合物的分离。更具体地说，所述装置包括含有超声换能器和反射器的声室，所述超声换能器和反射器产生多维声学驻波。

本文公开了用于将次生流体或颗粒与初级/主流体分离的声泳装置。例如，颗粒可以是诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0杂交瘤细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞或人细胞等细胞；淋巴细胞，如T细胞(例如调节性T细胞(Treg)、Jurkat T细胞)、B细胞或NK细胞；它们的前体，如外周血单核细胞(PBMC)；藻类或其他植物细胞、细菌、病毒或微载体。

在各种实施例中公开了声泳装置，包括：声室，其包括位于其第一端处的至少一个入口；在声泳装置的顶端处的至少一个流体出口；在声泳装置的底端处的至少一个浓缩物出口；至少一个超声换能器，其耦合到所述声室，所述至少一个超声换能器包括压电材料，所述压电材料被配置为由电压信号驱动以在所述声室中产生多维声学驻波；以及相对于所述至少一个超声换能器位于所述声室另一侧的反射器；其中，所述声室包括由长度和宽度限定的平面横截面积以及由所述宽度和高度限定的侧面横截面积，其中所述长度大于或等于所述宽度，并且其中所述平面横截面积大于侧面横截面积。

该至少一个入口可以是转储扩散器的一部分。该至少一个入口可以包括跨越压电材料的高度的大约60％的高度。至少一个入口的基部可以沿着压电材料的基部定位。转储扩散器可以包括在增压室的上端处的至少一个入口流动端口以及在增压室的下端处的流动出口，所述流动出口具有这样的形状，该形状提供垂直于由至少一个超声换能器产生的多维声学驻波的轴向方向的流动方向。

通常，转储扩散器用于通过降低声室中因重力引起的不均匀性来使进入的流动更均匀，从而使声泳装置的效率最大化。所述至少一个入口可以构造成允许流体以至少800毫升/分钟的流速进入声室，并且流体收集器可以被构造成允许流体以至少25毫升/分钟的流速离开声室。

在一些实施例中，所述至少一个入口包括位于所述声室的所述第一端处的第一入口和位于所述声室的与其第一端相对的第二端处的第二入口，使得流体流入声室是均匀且对称的。

所述声泳装置的一些实施例还包括在所述至少一个入口下方并通向所述至少一个浓缩物出口的第一斜壁，其中所述第一斜壁包括相对于第一水平面成约11°至约60°的角度。

至少一个换能器可以是跨越声室的长度的多个换能器。多个换能器可以串联布置成单排。在一些实施例中，多个换能器包括第一排，该第一排包含至少两个换能器，位于包含至少两个换能器的第二排的上方。该至少一个浓缩物出口可以包括多个浓缩物出口。

所述声室可以包括至少40立方英寸的体积。

在所述声泳装置的各种实施例中，斜顶壁、抛物线弯曲的顶壁或者内摆线弯曲的顶壁从声室的所述第一端和第二端通向至少一个流体出口。在其他实施例中，至少一个流体出口连接到声室的中央区域。

所述多维声学驻波可以包括具有相同数量级的轴向力分量和横向力分量。

所述超声换能器可以包括：具有顶端、底端和内部空间的壳体；以及位于壳体底端的晶体，该晶体具有暴露的外表面和内表面，该晶体在被电压信号驱动时能够产生声波。在一些实施例中，背衬层接触晶体的内表面，背衬层由基本上透声材料制成。基本上透声材料可以是轻木、软木或泡沫。基本上透声材料可以具有高达1英寸的厚度。基本上透声材料可以是格子形式。在其他实施例中，晶体的外表面被厚度为半波长或更小的耐磨表面材料覆盖，耐磨表面材料为聚氨酯、环氧树脂或硅树脂涂层。晶体的外表面还可具有耐磨表面，所述耐磨表面由粘附到晶体外表面的材料的匹配层或耐磨板形成。匹配层或耐磨板可以由氧化铝构成。在其他实施例中，晶体不具有背衬层或耐磨层，即，晶体无背衬层或耐磨层。

所述多维声学驻波可以是三维驻波。

在各种实施例中还公开了一种声泳装置，包括：声室，其包括在其第一端处的至少一个入口；在声泳装置的顶端处的至少一个流体出口；在声泳装置的底端处的至少一个浓缩物出口；至少一个超声换能器，其耦合到所述声室，所述至少一个超声换能器包括压电材料，所述压电材料被配置为由电压信号驱动以在所述声室中产生多维声学驻波；以及相对于所述至少一个超声换能器位于所述声室另一侧的反射器；其中，所述至少一个入口呈转储扩散器的形式，所述转储扩散器包括在增压室的前下端处的流动出口，在所述增压室的上侧端处的第一入口流动端口以及在所述增压器的后上端处的第二入口流动端口。

经过声室的流动速度可以从大约每分钟1毫升到大约每分钟800毫升。本公开的装置对于细胞浓度从每毫升流体低至50,000个细胞至每毫升流体80,000,000个细胞，可以具有90％以上的分离效率。

在特定实施例中，所述多维驻波产生声学辐射力，该声学辐射力具有相同数量级的轴向力分量和横向力分量。在特定实施例中，声学驻波可以是多维声学驻波(例如，三维声学驻波)。这种多维声学驻波的例子可以在共同拥有的美国专利号9,228,183中找到，其全部内容通过引用完全并入。

以下更具体地描述这些和其他非限制性的特征。

附图说明

以下是对附图的简要描述，用于说明本文公开的示例性实施例，而不是为了限制本发明。

图1是根据本公开的第一示例性声泳装置的外部立体图。该装置具有水平横截面积大于其垂直横截面积的声室。

图2是图12的声泳装置的横截面图。

图3A-3D图示了形成流体路径的顶壁的四个示例性实施例，所述流体路径从声泳装置的声室通往装置顶部的流体出口。图3A示出了其平坦外表面与平坦内表面具有不同角度的顶壁。图3B示出了其平坦外表面与平坦内表面具有相同角度的顶壁(即，具有恒定厚度的顶壁)。图3C示出了具有内摆线弯曲的外部表面和内部表面(即，流体路径非常快速地变窄)的顶壁。图3D示出了形成流体路径的顶壁，所述流体路径仅连接到声室的中央区域。

图4A-4D示出了具有一个或多个浓缩物出口的声泳装置的示例性布置。在具有多个浓缩物出口的装置中，出口彼此均匀间隔开。图4A示出带有具有一个浓缩物出口的基部的装置。图4B示出了带有具有一个浓缩物出口的基部的装置。图4C示出了带有具有三个浓缩物出口的基部的装置。图4D示出具有四个浓缩物出口的基部的装置。

图5A-5C示出了根据本公开的声泳装置的换能器组件的示例性实施例。图5A示出了压电换能器组件，该压电换能器组件包括总共六个以两排三个换能器布置的矩形换能器。图5B示出了压电换能器组件，该压电换能器组件包括总共六个以单排并排布置的方形换能器。图5C示出压电换能器组件，该压电换能器组件包括总共五个布置成两排的矩形换能器，其中上排包括两个换能器，而下排包括三个换能器。

图6示出了对声学驻波捕获颗粒簇团的模拟，所述声学驻波由图5C的换能器组件的换能器产生。

图7A和图7B示出了根据本公开的声泳装置的压电换能器组件的更多示例性实施例。图7A示出了包括总共三个以单排并排布置的矩阵换能器的压电换能器组件。图7B示出了包括总共八个以单排并排布置的方形换能器的压电换能器组件。

图8是示例性转储扩散器的立体图。

图9是图10的示例性转储扩散器的侧视图。

图10是根据本公开的第二示例性声泳装置的前剖视图。该装置还具有水平横截面积大于其垂直横截面积的声室。

图11是图10的装置的前部外部立体图。

图12是图10的装置的后部外部立体图。

图13是显示1.5％酵母混合物以810毫升/分钟(mL/minute)流动经过根据本公开的9英寸乘3英寸乘2英寸(长度乘宽度乘高度)声泳装置时随时间的降低/澄清百分比(上面的线)和相差显微术(下面的线)的曲线图，所述声泳装置不具有转储扩散器并且在60伏、80伏和100伏下工作。带圆点的较浅线表示装置使用膜，而带有方点的较深线表示装置不使用膜。

图14是显示3％酵母混合物以810毫升/分钟流动经过根据本公开的9英寸乘3英寸乘2英寸(长度乘宽度乘高度)声泳装置时随时间的降低/澄清百分比(上面的线)和相差显微术(下面的线)的曲线图，所述声泳装置不具有转储扩散器、具有五个交替的切向流动(alternating tangential flow，ATF)膜并且在60伏、80伏和100伏下工作。

图15是显示3％酵母混合物以810毫升/分钟流动经过根据本公开的9英寸乘3英寸乘2英寸(长度乘宽度乘高度)声泳装置时随时间的降低/澄清百分比的曲线图，所述声泳装置具有五个交替的切向流动(ATF)膜并且在80伏和100伏下工作。较浅的线表示装置使用根据本公开的具有双排孔角色的转储扩散器，而较深的线表示装置使用根据本公开的半板转储扩散器。

图16是显示3％酵母混合物以810毫升/分钟流动经过根据本公开的9英寸乘3英寸乘2英寸(长度乘宽度乘高度)声泳装置时随时间的降低/澄清百分比(上面的线)和相差显微术(下面的线)的曲线图，，所述声泳装置使用半板转储扩散器、五个交替切向流动(ATF)膜以及使用具有两排换能器的换能器组件，其中顶排关闭并且底排在100伏下工作。

图17是根据本公开的第三示例性声泳装置的外部立体图。该实施例特别地使用转储扩散器，其中流体沿着两个不同的轴而不是仅一个轴(如图1中)进入转储扩散器增压室。

图18是图17的装置的侧面横截面的立体图。

图19是图19的声泳装置的侧面剖视图，与图18一起示出另外方面。

图20是图17的声泳装置的正视图，具有透明壁以显示附加特征。

图21是图17的装置的流动室的放大图。

图22是图17的声泳装置的换能器组件的放大横截面图。

图23是传统超声换能器的横截面图。

图24是本公开的超声换能器的横截面图。换能器内存在气隙，并且不存在背衬层或耐磨板。

图25是本公开的超声换能器的横截面图。换能器内存在气隙，并且存在背衬层和耐磨板。

图26是示出声学辐射力、重力/浮力和斯托克斯阻力与颗粒尺寸之间的关系的图。横轴以微米(μm)为单位，纵轴以牛顿(N)为单位。

图27是以不同频率驱动的方形换能器的电阻抗幅度与频率的关系图。

图28A图示本公开的超声换能器的七个峰值幅度的捕获线配置。图28B是示出本公开的分离器的立体图。显示了流体流动方向和捕获线。图28C是沿着图28B的流体流动方向(箭头814)看流体入口时的视图，示出了捕获颗粒的驻波的捕获节点。图28D是沿如图28B中所示的箭头816沿捕获线结构穿过换能器面所取的视图。

具体实施方式

通过参考以下对期望的实施例和其中包括的示例的详细描述，可以更容易地理解本公开。下面的说明书和权利要求书将参考许多术语，其应被定义为具有以下含义。

尽管为了清楚起见在以下描述中使用了特定的术语，但是这些术语旨在仅指代在附图中选择的用于说明实施例的特定结构，而非旨在限定或限制本公开。在下面的附图和下面的描述中，应当注意相同的数字标记表示具有相似功能的组件。

除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”和“所述”包括复数指示物。

术语“包括”在本文中用于要求所述组分存在并允许其他组分存在。术语“包括”应解释为包括术语“由......组成”，其仅允许所述组分以及可能由制造所述组分而产生的任何杂质存在。

数值应该理解为包括当减少到相同数量的有效数字时数值相同的数值，和与所述值的差小于本申请中用于确定该值的常规测量技术的实验误差的数值。

本文公开的所有范围包括所提到的端点并且可独立组合(例如，“2克至10克”的范围包括端点2克和10克以及所有中间值)。本文公开的范围的端点和任何值不限于精确的范围或值；它们可以是不够精确的，以包括接近这些范围和/或值的值。

与数量一起使用的修饰语“约”包括所述值并且具有由上下文所指示的含义。当与范围一起使用时，修饰语“约”也应该被认为是公开了由两个端点的绝对值定义的范围。例如，“从大约2到大约10”的范围也公开了“从2到10”的范围。术语“大约”可以表示所指数字的正负10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，“约1”可以表示0.9到1.1。

应该注意，这里使用的许多术语是相对术语。例如，术语“上”和“下”在位置上是彼此相对的，即，在给定方向上，上部部件位于比下部部件更高的位置，但是如果装置翻转，则这些术语可以改变。对于给定的结构，术语“入口”和“出口”是相对于流过它们的流体，例如流体通过所述入口流入所述结构并通过所述出口流出所述结构。术语“上游”和“下游”是相对于流体流过各个部件的方向，即流动流体先流动经过上游部件再流动经过下游部件之。应该注意的是，在回路中，第一部件可以被描述为在第二部件的上游和下游。

术语“水平”和“垂直”用于指示相对于绝对参考的方向，即地平面。然而，这些术语不应被解释为要求结构彼此绝对平行或绝对垂直。例如，第一垂直结构和第二垂直结构不一定彼此平行。术语“顶部”和“底部”用于指代相对于绝对参考(即地球表面)，顶部总是高于底部的表面。术语“向上”和“向下”也是相对于绝对参考而言的；往上往往是对抗地球的重力。

术语“平行”应该被解释为层次感上两个表面之间保持大致恒定的距离，而不是严格的数学意义上的这些表面当延伸到无穷远时将不会相交。

本申请涉及“相同数量级”。如果较大数除以较小数的商是至少1且小于10的值，则两个数具有相同的数量级。

术语“病毒”是指仅能够在另一个活细胞内复制的感染剂，并且另外以病毒颗粒的形式存在，所述病毒颗粒由包围且含有DNA或RNA的衣壳形成，并且在一些情况下，有包围衣壳的脂质包膜。

术语“晶体”是指用作压电材料的单晶或多晶材料。

声泳是用于从流体分散体中去除颗粒的低功率、无压降、无阻塞固态方法：即，其被用于实现更通常用多孔过滤器进行的分离，但是其没有过滤器的缺点。特别地，本公开的声泳装置适合与生物反应器一起使用并且在宏观尺度上操作用于高流速流动系统中的分离。声泳装置被设计成产生高强度多维超声驻波，高强度多维超声驻波导致大于流体阻力和浮力或重力的组合效应的声学辐射力，并且因此能够捕获(即保持静止)悬浮相(即，细胞)使声波有更多的时间来增加颗粒的浓缩、凝聚和/或聚结。这与以前的方法有很重要的区别，在以前的方法中，颗粒轨迹仅仅由声学辐射力的作用而改变。因此，在本装置中，辐射力是用作防止目标颗粒(例如生物细胞)横越过驻波平面的过滤器。驻波的捕获能力可以根据需要改变，例如通过改变流体的流速、声学辐射力和声泳装置的形状，以通过捕获和沉降最大化细胞截留。该技术为分离次生相提供了一种绿色且可持续的替代方案，并显著降低了能源成本。对于小至1微米的颗粒尺寸，已经证明了出色的颗粒分离效率。本发明的声泳装置具有产生超声波驻波场的能力，该超声波驻波场能够捕获流场中流速大于1毫升/分钟(mL/minute)的颗粒。

从颗粒散射出来的声场形成三维声学辐射力，起到三维捕获场的作用。当颗粒相对于波长较小时，声学辐射力与颗粒体积(例如半径的立方)成比例。它与频率和声学对比因子成正比。它也随着声能(例如声压幅度的平方)而变化。对于谐波激励，力的正弦空间变化是将颗粒驱动到驻波内的稳定位置的原因。当施加在颗粒上的声学辐射力强于流体阻力和浮力/重力的组合效应时，颗粒被捕获在声学驻波场内。声学力(即横向和轴向声学力)对被捕获颗粒的作用通过颗粒的浓缩、团聚、聚集、凝聚和/或聚结形成紧密堆积的簇团，当达到临界尺寸时，对于比主流体更重的颗粒通过增强的重力连续沉降，或者对于比主流体更轻的颗粒通过增强的浮力上升。此外，次生颗粒间力，如Bjerkness力，有助于颗粒凝聚。

大多数生物细胞类型比悬浮它们的培养基呈现更高的密度和更低的可压缩性，使得细胞和培养基之间的声学对比因子具有正值。因此，轴向声学辐射力(acousticradiation force，ARF)将细胞朝向驻波压力节点驱动。声学辐射力的轴向分量将具有正对比因子的细胞驱动至压力节点平面，而具有负对比因子的细胞或其他颗粒被驱动至压力反节点平面。声学辐射力的径向或横向分量是将细胞捕获的力。ARF的径向或横向分量大于流体阻力和重力的组合效应。对于小型细胞或乳液，阻力FD可以表示为：

其中U_f和U_p是流体和细胞速度，R_p是颗粒半径，μ_f和μ_p是流体和细胞的动态粘度，并且是动态粘度的比率。浮力F_B表示为：

对于待捕获在多维超声驻波中的细胞，可以假定细胞上的力平衡或力矢量的和为零，因此可以求得横向声学辐射力FLRF的表达式，由下式给出：

F_LRF＝F_D+F_B。

对于已知尺寸和材料属性的细胞以及对于给定流速，可以使用该等式来估计横向声学辐射力的大小。

用于计算声学辐射力的一个理论模型是基于由Gor'kov开发的公式。初级声学辐射力FA被定义为场电位U的函数，F_A＝-▽(U)，

其中场电位U被定义为

并且f₁和f₂是由下式定义的单极和双极贡献

其中p是声压，u是流体颗粒速度，Λ是细胞密度ρ_p与流体密度ρ_f的比值，σ是细胞声速c_p与流体声速c_f的比值，V_o是细胞体积，而<>表示随着波的周期进行平均化的时间。

Gork'ov的模型是针对驻波中的单个颗粒，并且限于相对于流体和颗粒中的声场的波长小的颗粒尺寸。它也没有考虑流体和颗粒的粘度对辐射力的影响。因而，该模型不能用于本文讨论的宏观超声波分离器，因为颗粒簇团可能增长得相当大。因此要使用不受颗粒尺寸限制的声学辐射力的更复杂和完整的模型。所实施的模型基于Yurii Ilinskii和Evgenia Zabolotskaya的理论工作，如AIP会议记录(Conference Proceedings)，卷1474-1，第255-258页(2012)中所描述的。这些模型还包括流体和颗粒粘度的影响，并因此更准确地计算声学辐射力。用来计算圆柱形物体的声捕获力的额外的内部模型已经被开发出来了，例如驻波中被捕获颗粒的“曲棍球圆盘”，其非常类似于圆柱体。

由本公开的超声换能器产生的总声学辐射力(ARF)的横向力是显著的并且足以克服流体阻力。因此，这种横向ARF可用于在流体流过驻波时将细胞留在声学驻波内。另外，如上所述，声学力(即，横向和轴向声学力)对被捕获颗粒的这种作用通过颗粒的浓缩、凝聚和/或聚结而导致形成紧密堆积的簇团，所述簇团由于增强的重力(比主流体更重的颗粒)或浮力(比主流体更轻的颗粒)而沉降。因此，可以通过增强的重力分离，将一种材料的相对较大的固体与不同材料、相同材料和/或主流体的较小颗粒分离。

多维驻波在轴向方向上(即，在驻波的方向上，在换能器和反射器之间，垂直于流动方向)和横向方向(即，在流动方向)产生声学辐射力。当混合物流过声室时，悬浮颗粒在驻波方向上受到强烈的轴向力分量。由于这个声学力垂直于流动方向和阻力，因此它会根据颗粒的对比因子快速将颗粒移动到压力节点平面或反节点平面。然后，横向声学辐射力起着将浓缩的颗粒朝向每个平面节点的中心移动的作用，从而导致聚结或聚集。横向声学辐射力分量克服流体阻力，这允许颗粒团块不断增长，然后由于重力而从混合物中沉降。每个颗粒的阻力随着颗粒簇团的尺寸增大而下降，以及每个颗粒的声学辐射力随着颗粒簇团尺寸增长而下降，可以在声学分离器装置的操作中一起考虑或单独地考虑。在本公开的至少一些示例中，多维声学驻波的横向力分量和轴向力分量具有相同的数量级。就这一点而言，注意到在多维声学驻波中，轴向力可以具有与横向力不同的值，例如，较弱或较强，或者可以相等或等同，但多维声波驻波的横向力大于平面驻波的横向力，有时大两个数量级或更多。

声泳过滤装置可以以至少两种不同的方式使用。首先，驻波可用于捕获特定的生物分子(例如植物化学物质，重组蛋白或单克隆抗体)，并将这些所需产物与细胞、细胞碎片和培养基分离。特定的生物分子然后可以被转移并收集用于进一步处理。其次，驻波可用于捕获细胞培养基中存在的细胞和细胞碎片。具有正对比因子的细胞和细胞碎片移动到驻波的节点(而不是反节点)。由于细胞和细胞碎片在驻波的节点处凝聚，因此还会发生细胞培养基的物理擦洗，由此更多细胞因与已经保持在驻波内的细胞接触而被捕获。这通常将细胞和细胞碎片从细胞培养基中分离出来。当驻波中的细胞凝聚到质量不再能够被声波保持的程度时，已经被捕获的聚集的细胞和细胞碎片可以通过重力从流体流中沉降，并且可以被单独收集。为了帮助细胞和细胞碎片的这种重力沉降，驻波可以被中断以允许所有细胞从被过滤的流体流中沉降。这个过程对于脱水很有用。特定的生物分子可能已经预先移除，或保留在流体流(即，细胞培养基)中。

在本公开中，灌注式生物反应器也可用于产生随后可用于各种应用(包括细胞疗法)的细胞。在这种类型的方法中，细胞疗法中使用的生物细胞在生物反应器中进行培养并扩增(即，通过细胞繁殖增加生物反应器中细胞的数量)。这些细胞可以是淋巴细胞，如T细胞(例如调节性T细胞(Tregs)、Jurkat T细胞)、B细胞或NK细胞；它们的前体，如外周血单核细胞(PBMC)；等等。在灌注式生物反应器中，含有一些细胞的细胞培养基(又称主流体)从生物反应器送到产生声学驻波的过滤装置。大部分细胞被捕获并保持在声学驻波中，而剩余的主流体和主流体中的其他细胞返回到生物反应器。随着捕获的细胞数量的增加，它们形成更大的簇团，这些簇团在临界尺寸下会由于重力作用从声学驻波中沉降。簇团可落入声学驻波区域外例如低于声学驻波，的浓缩物出口，可从此浓缩物出口回收细胞用于细胞疗法。只有一小部分细胞被捕获并通过浓缩物出口从生物反应器中除去，其余部分继续在生物反应器中繁殖，允许连续生产和回收所需细胞。

在这些应用中，本公开的声泳装置可以充当细胞保持装置。本文描述的系统在一定范围的细胞再循环率下操作，有效地将细胞保持在灌注(或培养基去除)速率范围内，并且可以被调整为通过流体流速、换能器功率或频率操纵完全保留或选择性地通过一定百分比的细胞。功率和流速都可以被监控并用作自动化控制系统的反馈。

目标细胞还可以通过使用声学驻波，保持在外部过滤装置的流动室中，使得其他部分可以紧密靠近并为了改变目标细胞的目的而被引入。这样的操作将包括捕获T细胞和随后引入具有特定基因剪接的修饰的慢病毒材料，使得具有特定基因剪接的慢病毒将转染T细胞并产生也称为CAR-T细胞的嵌合抗原受体T细胞。

本公开的声学过滤装置被设计成保持高强度三维声学驻波。该装置由函数发生器和放大器(未示出)驱动。装置性能受计算机监测和控制。有时可能由于声流作用而需要调制驻波的频率或电压幅度。该调制可以通过幅度调制和/或通过频率调制来完成。驻波传播的占空比也可以用于实现材料捕获的某些结果。换句话说，可以以不同的频率开启和关闭声束以获得期望的结果。

与常规装置相比，本公开的声泳装置可以处理更高的流速和更大的流量。用于将次生流体或颗粒与初级/主流体分离的声泳装置100的第一示例性实施例在图1和图2中示出。图1是外部立体图，图2是该装置的正面横截面图。该装置的设计提供了垂直平面或流动对称线，使得流体经过该装置时出现更均匀的流动。

首先参考图1，声泳装置100由侧壁110形成。如这里所示，侧壁110具有矩形形状，使得该装置具有第一侧端122；与第一侧端122间隔开并与第一侧端122相对的第二侧端124；前侧126；与前侧126间隔开并且与前侧126相对的后侧128；顶端130；以及与顶端130间隔开并与顶端130相对的底端132。这里还示出了用于该装置的支撑框架160。支腿162被显示为从支撑框架延伸。支撑框架可以与装置100成一体或者是与装置100分离的结构。

现在参考图2，顶壁140位于侧壁110的顶部，并且基部150位于侧壁110下方。侧壁110、顶壁140和基部150一起封闭内部空间107。至少一个浓缩物出口116位于装置100的底端。如本文将进一步解释的，浓缩的颗粒将通过浓缩物出口离开内部空间107。基部被示为具有两个斜壁152，壁152向下倾斜到浓缩物出口116。注意到，由于截面图，这些壁152呈现为直线，而在三维中，壁是圆锥形的。

在第一侧端122处存在至少一个流体入口112，其允许流体从装置100的外部进入内部空间107。如此处所示，存在两个流体入口112，侧端122、124中的每一个上各一个流体入口。在装置100的顶端处存在至少一个流体出口114。如本文将进一步解释的，流体将通过流体出口离开内部空间107。流体入口112和流体出口114在图1中也是可见的。

现在一起参考图1和图2，至少一个超声换能器106和至少一个反射器108位于内部空间的相对侧上，并且在它们之间存在声室120。如这里所示，三个超声换能器106位于装置的后侧128上，并且反射器108位于装置的前侧126上。

应该注意的是，声室120的容积和内部空间107不是共同延伸的。声室的容积由侧壁110限定。相反，内部空间107还包括来自顶壁140和基部150的空间。还应注意的是，斜壁152具有相对于水平面(在此由声学的底部121限定)测量的内角A，其中角度A在实施例中为约10°至约60°，包括约30°至约45°。

仍然一起参考图1和图2，声室120具有在第一侧端和第二侧端之间的长度101；在前侧和后侧之间的宽度103；以及由超声换能器的高度限定的高度105。因此，长度101和宽度103限定了平面横截面积(即水平横截面积)，而宽度103和高度105限定了侧面横截面积(即垂直横截面积)。如这里所见，平面横截面积大于侧面横截面积。

在特定实施例中，声室120可具有至少40立方英寸的容积，使得可在声室内处理大体积的流体。就这一点而言，装置的流体入口112可构造成允许流体以至少800毫升每分钟(mL/min)的流速进入声室。

图3A-3D是可以在声泳装置中使用的四个不同顶壁140的正视图。顶壁形成从声泳装置的声室120通向装置顶部的流体出口114的流体路径。在这些图中，每个顶壁140具有内表面142和外表面144。应当注意，也可以使用其他顶壁形状和构造，如将在本文中稍后看到的。在特定实施例中，流体出口可以被配置为允许流体以至少25mL/min的流速流出声室。

图3A示出了具有平坦外表面144的顶壁140，其具有与平坦内表面142不同的角度，使得顶壁在流体出口114附近更厚。内表面142从流体出口114延伸至大约与图2的声室107的长度101相同的长度141。

图3B示出了平坦外表面144具有与平坦内表面142相同角度的顶壁140，即顶壁具有恒定厚度。同样，内表面142从流体出口114延伸到与图2的声室107的长度101大致相同的长度141。

图3C示出了具有内摆线弯曲的内表面142和外表面144的顶壁140。同样，内表面142从流体出口114延伸到与图2的声室107的长度101大致相同的长度141。内表面的内摆线形状导致流体路径非常快速地变窄往上直到流体出口114。

图3D示出了具有内表面142的顶壁140，内表面142仅延伸至短的长度141。在该实施例中，长度141比声室的长度101短得多，使得流体仅从声室的中央区域排出到流体出口114。

图4A-4D是可以在声泳装置中使用的四个不同基部150的正视图。基部形成从声泳装置的声室120通向装置底部的浓缩物出口116的流体路径。应注意的是，其他形状和构造也可以用于基部，如将在本文中稍后看到的。支腿162也可以在这里看到，尽管它们也不需要与基部成为一体。

图4A示出了具有一个浓缩物出口116的基部。两个斜壁152从声室的侧面通向浓缩物出口116。

图4B还示出了具有一个浓缩物出口116的基部。这里的斜壁152比图4A中的斜壁更浅。

图4C示出了具有三个浓缩物出口116的基部。出口116彼此均匀间隔开。斜壁152通向每个浓缩物出口。

图4D示出了具有四个浓缩物出口的基部。出口116彼此均匀间隔开。斜壁152通向每个浓缩物出口。

图5A-5C示出了由多个超声换能器形成的换能器组件的三个不同实施例，换能器组件可用于本公开的声泳装置。多个换能器允许更大的颗粒捕获效率，尤其是当换能器具有不同的谐振频率时，从而捕获更大范围的颗粒(例如细胞)尺寸。这些换能器组件170沿着声室的长度定向，并且在每幅图中标出了侧端122,124和顶端130，用于组件的定向。

图5A示出压电换能器组件170，其包括总共六个矩形换能器106，它们布置为两排172,174，每排三个换能器。可以设想，在这种布置中，换能器共同跨越声室的整个宽度和高度。

图5B示出压电换能器组件170，该压电换能器组件170包括总共六个以单排172并排布置的方形换能器106。换能器共同跨越换能器组件的整个宽度，但不是换能器组件的整个高度。

图5C示出压电换能器组件170，该压电换能器组件170包括布置成两排的总共五个矩形换能器106，其中上排174包括两个换能器，而下排172包括三个换能器。应该指出的是，上排174中的换能器相对于下排172中的换能器交错/偏移。这种布置的一个益处在图6中示出，其指示将由换能器产生的多维声学驻波176的位置。从这里可以看出，换能器的交错使得声学驻波176也是交错的，从而由上排174产生的驻波与下排172中的驻波交错。如前所述，被捕获在多维声学驻波中的颗粒/细胞将凝聚并形成簇团，所述簇团最终从驻波中沉降并向下流向浓缩物出口。这种交错使得从上排174向下落的簇团避免穿过在下排172中产生的声学驻波，使得在下排172中形成的簇团不被干扰或中断。

还可以设想的是，多个换能器可以串联布置成单排，例如在图7A和图7B中那样。图7A示出了包括以单排并排布置的总共三个矩形换能器106的换能器组件170。图7B示出了具有以单排并排布置的总共八个方形换能器106的换能器组件170。

现在回到图1和图2，装置100具有布置在声室的相对侧上的对称流体入口112。在特定的实施例中，这些入口是转储扩散器(dump diffusers)的形式，转储扩散器提供主流体和颗粒的混合物更均匀地流入声室。

简而言之，每个转储扩散器包括入口，主流体/次生流体或颗粒的混合物通过该入口流入中空腔室。该混合物填满了转储扩散器中的腔室，这减少/消除了在重力影响占主导地位的情况下由泵、软管和水平输入流引起的流动脉动和流动不均匀性。然后，混合物水平地从转储扩散器流出并进入声室107。转储扩散器将较重的混合物带入的声室(黑箭头)，位于腔室底部之上且在超声换能器106以及在声学驻波中形成的节点簇团之下。这可以最大限度地减少流入材料对簇团产生的任何干扰。

图8和图9中示出了转储扩散器的结构和操作。图8是去掉前板的转储扩散器530的立体图，示出了转储扩散器的内部和外部。图9是转储扩散器的前板的立体图。

从图9开始，转储扩散器530包括具有上端532、相对的下端534、两个侧面538、前表面536和后表面539的壳体531。中空腔室540存在于壳体531内。转储扩散器还包括接收混合物并通向腔室540的入口端口542。入口端口542存在于壳体的上端和侧面538上；这里有两个入口端口可见。图11是安装在壳体的前表面536上的前板546的图片。如这里所示，扩散器出口544位于下端534上并且呈两排孔的形式，尽管这些也可以是狭槽的形式。

现在参照图2和图8，在使用中，主流体/次生流体或颗粒的混合物通过入口端口542进入转储扩散器530并填充腔室540。然后，压力将混合物通过扩散器出口544均匀地推出。这些扩散器出口544也穿过装置100的侧壁110，并且也可以被认为是进入内部空间107的流体入口112。扩散器出口放置在声室的底部121上方。在实施例中，扩散器出口位于腔室底部121上方的、处于声室的高度105的0％与100％之间，并且更具体地在声室的高度的5％与25％之间，的高度515。扩散器出口544提供平行于由超声换能器产生的声学驻波的轴向方向的流动方向。多个扩散器出口也布置成使得它们处于相对的位置，使得流体的水平速度在声室的中央处将减小到零。

经过声室的流动流线理想地是对称的，因为这最小化了落下到浓缩物出口116以被收集的簇团的不均匀性、涡流扰动、循环以及扰动。对称性还可以使入口流量分布和颗粒收集过程中的重力最大化。因为它比在装置顶部排出的渗透物更重，(相对)重的进入混合物进入声室底部附近。对称入口还确保进入的混合物由于重力作用而在腔室底部扩散，并且从底部到顶部提供接近均匀的速度分布。由于两个相对的入口流量，混合物的水平速度随着其接近声室的中心而朝向零减小并且可以等于零。在这个示例中，均匀的速度有助于分离和收集结果。均匀的速度避免了峰值速度，峰值速度可能会阻止声学驻波克服颗粒阻力，颗粒阻力可能阻碍簇团增大并且通过重力或浮力持续地离开声学驻波。

随着颗粒簇团沉降，与驻波相关联的轴向声学力保持簇团完整。这种效应确保了具有高终端速度的簇团的快速下落，大约1厘米/秒的数量级。与腔室流速相比，该速率非常快，腔室流速为0.1厘米/秒至0.3厘米/秒的数量级。基部的浅壁角意味着圆柱形颗粒簇团在离开声室之前下降的距离可以很短，从而几乎不会发生簇团的分散。理想情况下，系统以每平方英寸换能器使用3至12条捕获线来工作。对称性、中央收集区域的最小流动扰动和浅的收集器壁提供了良好的颗粒收集。

在图10-12中示出声泳装置600的第二示例性实施例。图10是正面横截面图。图11是该装置正面的外部立体图。图12是装置后部的外部立体图。在该装置中，声室的平面横截面面积也大于声室的侧面横截面面积。

从图10开始，声泳装置600与图1的装置100具有许多相似之处。装置600具有第一侧端122和相对的第二侧端124。存在侧壁110、顶壁140和基部150以限定内部空间107。转储扩散器530存在于每个侧端122,124上，其充当装置的内部空间107的流体入口112。这里，顶壁140包括通向顶端130处的流体出口114的抛物线内表面142。两个浓缩物出口116存在于基部152中，斜壁152通向底端132处的每个出口。示出五个超声换能器106，矩形指示用于产生多维声学驻波的压电材料。

该装置的一个值得注意的方面(在图10中更明显)是转储扩散器530/流体入口112相对超声换能器106的放置关系。如这里所见，流体入口112具有约为压电材料高度176的60％的高度113。而且，流体入口112的基部111沿压电材料的基部177定位，即与之对齐。在实施例中，流体入口的高度可以是压电材料高度的约5％至约75％。

现在参考图11，反射器108在装置600的前侧126上可见。此外，可以看出，流体出口114和浓缩物出口116从内部空间的顶端/底端通向装置的后侧128。

在图11中也可见的是转储扩散器530的替代构造。图8中的转储扩散器具有两个位于侧面538上的入口流动端口542。对比而言，图8所示的转储扩散器具有三个入口流动端口542。两个入口流动端口542位于侧面538上。第三入口流动端口542位于扩散器的上端532上的后表面539上。

现在参考图12，看到超声换能器组件170。五个连接器171是可见的，一个连接器171对应图10中可见的一个换能器106。

使用图1的声泳装置进行实验。声室的尺寸为9英寸乘3英寸乘2英寸(长度乘宽度乘高度)。如图5A所示，该装置具有布置成两排的六个换能器。实验测量进水/酵母混合物随时间的降低/澄清百分比和压实细胞质量(packed cell mass，PCM)。

在图13中的曲线图中，酵母混合物为1.5％酵母并以810毫升/分钟(mL/minute)的流速流过装置。装置的入口不是转储扩散器的一部分(即，没有如图9所示的前板)。装置的超声换能器在60伏，80伏和100伏下运行。装置使用透声膜(acoustically transparentfilms，ATF)进行操作，也在不使用任何这种ATF的情况进行操作。从图28中可以看出，在有以及没有ATF的情况下，在60伏下测量到的PCM(下面的线)约为20％-28％，在80伏下约为28％-35％并且在100伏下约为35％-38％。有以及没有ATF的情况下，混合物的减少/澄清百分比(上面的线)在在60伏下为约75％-80％，在80伏下为约80％-90％并且在100伏下为约85％-90％，尽管这些装置在没有ATF的情况下似乎具有稍微更好的分离/澄清效率。降低百分比和PCM值都表明，在较高电压下操作导致水和酵母更好的分离。

在图14的曲线图中，酵母混合物为3.0％酵母，并以810毫升/分钟的流速流过装置。同样，装置的入口不是转储扩散器的一部分。装置的超声换能器在60伏、80伏和100伏下运行。使用五个透声膜(ATF)操作这些装置。这里，测量的PCM(下面的线)在60伏下为约18％-25％，在80伏下为约25％-29％并且100伏下为约29％-30％。混合物的减少/澄清百分比(上面的线)在60伏下为约55％-75％，在80伏下为约75％-82％，在100伏下为约75％-82％。

在图15的曲线图中，酵母混合物为3.0％酵母，并以810毫升/分钟的流速流过装置。该装置的入口是具有前板的转储扩散器的一部分。较深的线代表转储扩散器，其中前板被配置为半板(即前板底部的一个大槽)，以及较浅的线代表前板具有两排孔的转储扩散器。装置的超声换能器在80伏和100伏下运行。这些装置使用五个ATF进行操作。对于两排孔前板，PCM(下面的线)在80伏特下测量为约20％-30％，在100伏特下测量为约30％-35％。用于半板前板的PCM在80伏特下为约20％-30％，在100伏特下为约30％-35％。值得注意的是，一旦超声传感器的顶排关闭，用于半板前板的PCM没有显著变化。用于两排孔前板的混合物的减少/澄清百分比(上面的线)在80伏下为约68％-80％，而在顶排开启时在100伏下为约85％-90％。用于半板前板的混合物的减少/澄清百分比在80伏时为约68％-80％，在顶排开启时在100伏特下为约85％-90％，然后在顶排关闭的情况下，在100伏下为约65％-75％。

在图16中的曲线图中，酵母混合物为3.0％酵母，并以810毫升/分钟的流速流过装置。该装置的入口是转储扩散器的一部分，使用半板前板。仅使用最下面一排换能器，并且装置的超声换能器在100伏下工作。测得的PCM(下面的线)为约18％-32％，混合物的减少/澄清百分比(上面的线)为约60％-78％。

在图17-22中示出声泳装置700的第三示例性实施例。图17是外部立体图。图18是该装置的透视侧面剖视图。图19是该装置的侧面剖视图。图20是该装置的正面横截面图。图21是声室的放大透视侧面横截面图。图22是超声换能器的放大透视侧面横截面图。这个特定实施例也由多个部件以模块化方式构建。

从图17开始，声泳装置700与图1和图10所示的装置具有一些相似之处。装置700具有第一侧端122和相对的第二侧端124。存在侧壁110、顶壁140和基部150以限定内部空间107。转储扩散器530存在于每个侧端122、124上，其充当装置的内部空间107的流体入口112。此处的转储扩散器具有三个入口流动端口542，类似于图10的装置中所述的那样。顶壁140包括通向顶端130处的流体出口114的圆锥形内表面142。浓缩物出口116存在于基部150中，锥形表面通向底端132处的浓缩物出口。超声换能器106存在于后侧，反射器108存在于与换能器相对的前侧上。

现在参考图18，可以看出，流体出口114和浓缩物出口116从内部空间107的顶端/底端通向装置的一个侧端124，即存在流体入口112的公共侧。如上所述，流体出口112通常允许从内部空间107中回收澄清的流体。浓缩物出口116通常允许回收或收集颗粒、细胞。

现在参考图19，可以看到通向流体出口114的顶壁140的内表面142，斜壁152通向浓缩物出口116也是如此。声室的底部用虚线121表示，声室的顶部用虚线119表示。内表面142具有相对于虚线119测量的内角B，其中角B在实施例中为约11°至约60°，包括约30°至约45°。类似地，斜壁152相对于虚线121具有角A，其中角A在实施例中为约11°至约60°，包括约30°至约45°。O形环180可以布置在顶壁/基部和声室之间，以在其间提供流体密封。

现在参考图20，再次看到，流体出口114和浓缩物出口116从内部空间107的顶端/底端通向装置的侧端124之一，即存在流体入口112的公共侧。

可以看到超声换能器的压电材料178以及从转储扩散器530进入声室107的流体入口112。还可以看到中空腔室540。压电材料178具有高度176。流体入口112也具有高度113。流体入口112的高度113为压电材料178的高度176的约60％。在实施例中，流体入口的高度可以是压电材料高度的约5％至约75％。再次，流体入口112的底部边缘111与压电材料的底部边缘177对齐。

现在转到图21，可以看到装置700的声室107的放大图，声室107被夹在超声换能器106和反射器108之间。在流体入口112和换能器106之间存在非常小的间隙(例如，0.010英寸)。该间隙可以填充例如O形环，如图19所示。在换能器的压电材料的底部边缘177和基部的斜壁152之间也存在非常短的间隙(例如，<0.025英寸)。

图22提供了超声换能器106的放大横截面图。如在图18和图19中所示，超声换能器106通常位于装置的侧壁中。如这里所示，超声换能器包括壳体190。换能器的壳体内存在气隙194。连接器191存在并且与晶体形式的压电材料178间隔开。使用诸如环氧树脂的灌封材料192来将压电材料178附着到壳体。然后，将例如由聚醚醚酮(PEEK)制成的粘合剂背衬膜193附着到压电材料178和壳体的外表面。该膜可以充当耐磨层。耐磨层通常具有半波长或更小(例如，0.050英寸)的厚度。这里将更详细地解释用在本装置中的超声换能器的附加特征。

本文公开的用于声泳装置的一个具体应用是处理生物反应器材料。进入这些装置的流体流是主/初级流体(例如水、细胞培养基)和次生颗粒的混合物。次生颗粒可以包括细胞和特定材料，如生物分子(例如重组蛋白或单克隆抗体或病毒)。这些装置可以用来聚集混合物中的较大颗粒，例如细胞，从而有两种不同的流离开装置。首先，聚集的细胞和一些流体的流可以通过浓缩物出口排出。其次，含有特定物质(如生物分子)的澄清流体流可通过流体出口排出。取决于希望回收的物质，离开装置的这两个流中的任一个都可以再循环到生物反应器中。

本公开的使用三维声学驻波的声泳装置还可以根据需要与上游或下游的标准过滤工艺耦合，诸如使用硅藻土的深度过滤、切向流过滤(tangential flow filtration，TFF)或其他物理过滤过程。

理想地，通过本公开的装置的流速可以是最小1毫升/分钟(mL/min)，或最小约800mL/min，并且更理想的是，更高的流速也可以实现。在替代的单元中，这些流速可以是声室的横截面面积的每平方厘米约0.005mL/min，或约4.5mL/min/cm2。分批式反应器、分批补料式生物反应器和灌注式生物反应器都是如此。

现在来解释关于如何生成多维声学驻波(特别是三维声学驻波)可能是有帮助的。通过以一频率驱动超声换能器来获得颗粒收集所需的多维声学驻波，所述频率产生声学驻波并激发换能器晶体的基本3D振动模式(vibration mode)。以多模式方式对超声换能器中的压电晶体进行扰动允许产生多维声学驻波。压电晶体可以被专门设计成在设计频率下以多模式方式变形，从而允许产生多维声学驻波。多维声学驻波可由压电晶体的不同模式产生，诸如将产生多维声学驻波的3×3模式。通过允许压电晶体以许多不同的振型(modeshapes)振动，也可以产生多个多维声学驻波。因此，晶体会激发多种模式，如0x0模式(即，活塞模式)到1x1、2x2、1x3、3x1、3x3和其他更高阶模式，然后通过晶体的较低模式循环返回(不一定按直接的顺序)。晶体在模式之间的这种切换或抖动允许在指定时间内产生各种多维波形以及单个活塞振型。

一些对本公开的装置、系统和方法中使用的超声换能器的进一步解释也可以是有帮助的。在这方面，换能器使用压电晶体，通常由PZT-8(锆钛酸铅)制成。这种晶体可以具有1英寸的直径和2MHz的标称谐振频率，并且也可以具有更大的尺寸。每个超声换能器模块可以仅具有一个晶体，或者可以具有多个晶体，每个晶体用作独立的超声换能器并且可以由一个或多个放大器控制。晶体可以是正方形、长方形、不规则多边形或者通常任意形状。换能器用于产生压力场，该压力场在与驻波方向正交(横向)的方向以及在驻波方向上(轴向)产生相同数量级的力。

图23是常规的超声换能器的横截面图。该换能器具有在底端的耐磨板50、环氧树脂层52、陶瓷晶体54(由例如PZT制成)、环氧树脂层56和背衬层58。在陶瓷晶体的任一侧上都有电极：正电极61和负电极63。环氧树脂层56将背衬层58附着到晶体54。整个组件被容纳在壳体60中，壳体60可以由例如铝制成。电气适配器62为导线提供连接以穿过壳体并连接到附着于晶体54的引线(未示出)。通常，背衬层被设计为增加阻尼并且产生在宽频率范围均匀位移的宽带换能器，并被设计用来抑制特定振动本征模式下的激发。耐磨板通常设计为阻抗变压器，以更好地匹配换能器所辐射进入的培养基的特征阻抗。

图24是本公开的超声换能器81的横截面图。换能器81被成形为盘或板，并且具有铝壳体82。压电晶体是钙钛矿陶瓷晶体块，每个钙钛矿陶瓷晶体由较大的二价金属离子(通常是铅或钡)和O2-离子的晶格中的小四价金属离子(通常为钛或锆)构成。作为例子，PZT(锆钛酸铅)晶体86限定了换能器的底端，并从壳体的外部露出。该晶体在其周边由位于晶体和壳体之间的小的弹性层98(例如，硅树脂或类似材料)支撑。换句话说，不存在耐磨层。在特定实施例中，晶体是不规则多边形，并且在进一步的实施例中是不对称的不规则多边形。

螺钉88通过螺纹将壳体的铝顶板82a附接到壳体的主体82b。顶板包括用于为换能器供电的连接器84。PZT晶体86的顶表面连接到由绝缘材料94分开的正电极90和负电极92。电极可以由任何导电材料(例如银或镍)制成。电力通过晶体上的电极提供给PZT晶体86。请注意，晶体86没有背衬层或环氧树脂层。换言之，在换能器中在铝顶板82a和晶体86之间存在气隙87(即，气隙是完全空的)。如图5所示，在一些实施例中可以设置最小的背衬58和/或耐磨板50。

换能器设计可以影响系统的性能。一个典型的换能器是一种分层结构，其中陶瓷晶体粘结在背衬层和耐磨板上。由于换能器具有由驻波呈现的高机械阻抗，传统的耐磨板设计准则(例如半波长厚度用于驻波应用，或四分之一波长厚度用于辐射应用)以及制造方法可能并不合适。相反，在本公开的一个换能器实施例中，不存在耐磨板或背衬，允许晶体以高Q因数在其一个本征模式(即，本征频率附近)下振动。振动陶瓷晶体/盘直接暴露于流动经过流动室的流体。

去除背衬(例如，使晶体背面通气)也允许陶瓷晶体以更高阶振动模式振动，而几乎无阻尼(例如更高阶模态位移)。在包含具有背衬的晶体的换能器中，晶体像活塞一样以更均匀的位移振动。去除背衬可以使晶体以非均匀位移模式振动。晶体的振型的阶数越高，晶体可能具有的节点线越多。晶体的高阶模态位移会产生更多的捕获线，尽管捕获线与节点的相关性不一定是一对一的，但是以更高的频率驱动晶体不一定会产生更多的捕获线。

在一些实施方案中，晶体可具有最小影响晶体的Q因子(例如小于5％)的背衬。背衬可以由基本上透声的材料制成，例如轻木、泡沫或软木，其允许晶体以更高阶振型振动并且保持高Q因子，同时仍然为晶体提供一些机械支撑。背衬层可以是实心的，或者可以是具有穿过层的孔的晶格，使得晶格以特定的更高阶振动模式跟随振动晶体的节点，在节点位置处提供支撑，同时允许晶体的其余部分自由振动。晶格工作或透声材料的目标是提供支撑，而不降低晶体的Q因子或干扰特定振型的激发。

通过避免环氧树脂层和耐磨板的阻尼和能量吸收效应，使晶体与流体直接接触也有助于高Q因子。其他实施例可具有耐磨板或耐磨表面以防止包含铅的PZT接触主流体。例如，在分离血液等生物应用中，这可能是需要的。这种应用可能使用耐磨层，如铬、电解镍或无电镀镍。化学气相沉积也可用于施加聚(对苯撑二甲基)(例如聚对二甲苯)或其他聚合物或聚合物膜的层。有机和生物相容涂层如硅树脂或聚氨酯也可用作耐磨表面。

图26是示出声学辐射力、流体阻力和浮力随颗粒半径的变化的对数-对数图(对数y轴，对数x轴)，并且提供了利用声学辐射力分离颗粒的解释。浮力是一种依赖于颗粒体积的力，因此对于微米级的颗粒尺寸可以忽略不计，但是会增长，并且对于数百微米量级的颗粒尺寸而言变得显著。流体阻力(斯托克斯阻力)随着流体速度线性变化，因此通常超过微米级颗粒的浮力，但对于数百微米级的较大尺寸的颗粒而言可忽略不计。声学辐射力缩放比例是不同的。当颗粒尺寸较小时，Gor'kov方程是准确的，声捕获力与颗粒的体积成比例。最终，当颗粒尺寸增大时，声学辐射力不再随着颗粒半径的立方而增加，并且将在某个临界颗粒尺寸下迅速消失。对于进一步增加颗粒尺寸，辐射力的大小再次增加，但相位相反(图中未显示)。对于增加颗粒尺寸，这种模式重复。

首先，当悬浮物主要以小微米尺寸的颗粒流过系统时，声学辐射力需要平衡流体阻力和浮力的组合效应，以使颗粒被捕获在驻波中。在图26中，这发生在标记为Rc1的颗粒尺寸。该图表明，所有较大的颗粒也将被捕获。因此，当驻波中捕获小颗粒时，发生颗粒聚结/成团/聚集/凝聚，导致有效颗粒尺寸的连续增大。当颗粒聚集成簇团时，簇团上的总阻力远低于各个颗粒上的阻力总和。本质上，随着颗粒聚集成簇团，它们彼此之间免受流体流动并减少簇团的整体阻力。随着颗粒簇团尺寸增大，声学辐射力反射离开簇团，使得每单位体积的净声学辐射力降低。颗粒上的声学横向力可能不同于阻力，以使簇团保持静止并且尺寸增大。例如，声横向力可以大于阻力，以允许颗粒被捕获、聚集成簇团并且尺寸增大。

继续颗粒尺寸增大直到浮力成为主导，这由第二临界颗粒尺寸Rc2表示。簇团每单位体积的浮力随簇团尺寸保持恒定，因为它是颗粒密度、簇团浓度和重力常数的函数。因此，随着簇团尺寸增加，簇团上的浮力比声学辐射力增加得更快。在尺寸Rc2时，颗粒将上升或沉下，这取决于它们相对于主流体的相对密度。在这个尺寸下，声学力是次要的，重力/浮力成为主导，并且颗粒自然地从主流体中沉降或上升。并非所有的颗粒都会脱出，剩下的颗粒和进入声室的新颗粒将继续移动到三维节点位置，重复增大和沉降过程。这种现象解释了在超出尺寸Rc2之后声学辐射力的快速下降和上升。这样，图6解释了小颗粒如何能够在驻波中连续捕获，长成更大的颗粒或团块，然后由于浮力增加而最终上升或沉降。

换能器的尺寸、形状和厚度决定换能器在不同的激发频率下的位移，这又影响颗粒分离效率。更高阶模态位移产生在声场中的所有方向上具有强梯度的三维声学驻波，由此在所有方向上产生同样强的声学辐射力，导致多个捕获线，其中捕获线的数量与换能器的特定振型相关。

图27示出了换能器的测量的电阻抗幅度，其作为在2.2MHz换能器谐振附近的频率的函数。换能器电阻抗中的最小值对应于水柱的声学谐振，并且代表潜在的工作频率。数值建模表明，在这些声谐振频率下，换能器位移曲线显著变化，从而直接影响声学驻波和由此产生的捕获力。由于换能器在其厚度谐振附近工作，电极表面的位移基本上不同相。换能器电极的典型位移不均匀并且基于激发频率而变化。更高阶的换能器位移模式导致，更高的捕获力和多个稳定的捕获线用于捕获的颗粒。

为了研究换能器位移曲线对声学捕捉力和颗粒分离效率的影响，将实验重复十次，除了激发频率以外，所有条件都相同。由图27中圆圈数字1-9和字母A表示的十个连续声学谐振频率被用作激发频率。条件为30分钟的实验持续时间，约5微米SAE-30油滴的1000ppm油浓度，500ml/min的流速和20W的施加功率。

当乳液通过换能器时，观察和表征油滴的捕获线。表征涉及对于图27中标识的十个谐振频率中的七个，观察和图案化穿过流体通道的捕获线的数量，如图28A所示。

图28B示出系统的等距视图，其中捕获线位置正被确定。图28C是当沿着箭头814向下看入口时出现的系统的视图。图28D是当沿着箭头816直接看换能器面时所出现的系统的视图。

激发频率的效果清楚地决定了捕获线的数量，捕获线的数目从声学谐振5和9的激发频率处的单个捕获线变化到用于声学谐振频率4的九个捕获线。在其他激发频率下观察到四条或五条捕获线。换能器的不同位移分布可以在驻波中产生不同的(更多)捕获线，位移分布中更多的梯度通常产生更高的捕获力和更多的捕获线。要注意的是，尽管图28A中所示的不同的捕获线分布是在图27所示的频率下获得的，这些捕获线分布也可以在不同的频率下获得。

图28A示出了通过驱动晶体在不同的振动基频下振动而可能的不同晶体振动模式。晶体振动的3D模式由声学驻波穿过腔室中的流体一路向反射器传播并返回。所产生的多维驻波可被认为包含两个分量。第一分量是产生驻波的晶体的平坦的平面外运动分量(在晶体表面上均匀位移)，第二分量是在晶体表面的两个横向方向上出现峰值和谷值的位移幅度变化。三维力梯度由驻波产生。这些三维力梯度导致横向辐射力，横向辐射力相对于流动通过克服粘滞阻力使颗粒停止和捕获颗粒。另外，横向辐射力负责产生紧密堆积的颗粒簇团。因此，颗粒分离和受重力驱动的收集视产生多维驻波而定，产生的多维驻波可以在混合物流动经过声学驻波时克服颗粒阻力。如图28A中示意性所示，沿着驻波轴向方向上的捕获线形成多个颗粒簇团。

本公开参照示例性实施例进行了描述。在阅读和理解了前面的详细描述之后，可做相应的修改和变更。本公开允许所有落入所附权利要求或其等同物范围内的修改和变更。

Claims (21)

1.一种声泳装置，包括：

声室，包括在其第一端处的至少一个入口；

在所述声泳装置的顶端处的至少一个流体出口；

在所述声泳装置的底端处的至少一个浓缩物出口；

至少一个超声换能器，其耦合到所述声室，所述至少一个超声换能器包括压电材料，所述压电材料被配置为由电压信号驱动以在所述声室中产生多维声学驻波；以及

相对于所述至少一个超声换能器位于所述声室另一侧的反射器；

其中，所述声室包括由长度和宽度限定的平面横截面积以及由所述宽度和高度限定的侧面横截面积，其中所述长度大于或等于所述宽度，并且其中所述平面横截面积大于所述侧面横截面积。

2.根据权利要求1所述的声泳装置，其中所述至少一个入口是转储扩散器的一部分。

3.根据权利要求2所述的声泳装置，其中所述至少一个入口包括跨越所述压电材料的高度的大约60％的高度。

4.根据权利要求2所述的声泳装置，其中所述至少一个入口的基部沿着所述压电材料的基部定位。

5.根据权利要求2所述的声泳装置，其中，所述转储扩散器包括在增压室的上端处的至少一个入口流动端口以及在所述增压室的下端处的流动出口，所述流动出口具有提供一流动方向的形状，所述流动方向垂直于由所述至少一个超声换能器产生的所述多维声学驻波的轴向方向。

6.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述至少一个入口包括在所述声室的所述第一端处的第一入口和在所述声室的与其第一端相对的第二端处的第二入口，使得流体流入所述声室是均匀和对称的。

7.根据权利要求1所述的声泳装置，还包括位于所述至少一个入口下方并且通向所述至少一个浓缩物出口的第一斜壁，其中，所述第一斜壁包括相对于第一水平面成约11°至约60°的角度。

8.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述至少一个换能器是跨越所述声室的长度的多个换能器。

9.根据权利要求8所述的声泳装置，其中，所述多个换能器串联布置成单排。

10.根据权利要求8所述的声泳装置，其中，所述多个换能器包括第一排，所述第一排包含至少两个换能器，位于包含至少两个换能器的第二排上方。

11.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述至少一个浓缩物出口是多个浓缩物出口。

12.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述声室包括至少40立方英寸的体积。

13.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，倾斜顶壁、抛物线弯曲顶壁或者内摆线弯曲顶壁从所述声室的所述第一端和第二端通向所述至少一个流体出口。

14.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述至少一个流体出口连接到所述声室的中央区域。

15.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述多维声学驻波包括具有相同数量级的轴向力分量和横向力分量。

16.根据权利要求1所述的声泳装置，其中所述至少一个超声换能器包括：

壳体，包括顶端、底端和内部空间；以及

位于所述壳体的所述底端的晶体，所述晶体具有暴露的外表面和内表面，所述晶体在由电压信号驱动时能够振动。

17.根据权利要求16所述的声泳装置，其中背衬层接触所述晶体的所述内表面，所述背衬层由基本上透声材料制成。

18.根据权利要求1所述的声泳装置，其中，所述多维声学驻波是三维驻波。

19.一种声泳装置，包括：

声室，包括在其第一端处的至少一个入口；

在所述声泳装置的顶端处的至少一个流体出口；

在所述声泳装置的底端处的至少一个浓缩物出口；

至少一个超声换能器，其耦合到所述声室，所述至少一个超声换能器包括压电材料，所述压电材料被配置为由电压信号驱动以在所述声室中产生多维声学驻波；以及

相对于所述至少一个超声换能器位于所述声室另一侧的反射器；

其中，所述至少一个入口呈转储扩散器的形式，所述转储扩散器包括在增压室的前下端处的流动端口、在所述增压室的上侧端处的第一入口流动端口以及在所述增压器的后上端侧处的第二入口流动端口。

20.一种用于从混合物中分离次生流体或颗粒的方法，包括：

使初级流体和所述次生流体或颗粒的混合物以至少25毫升/分钟的速率流过声泳装置，所述声泳装置包括：

声室，包括在其第一端处的至少一个入口；

在所述声泳装置的顶端处的至少一个流体出口；

在所述声泳装置的底端处的至少一个浓缩物出口；

至少一个超声换能器，所述至少一个超声换能器耦合到所述声室，所述至少一个超声换能器包括压电材料，所述压电材料由电压信号驱动以在所述声室中产生多维声学驻波；以及

相对于所述至少一个超声换能器位于所述声室另一侧的反射器；

其中，所述多维声学驻波捕获所述次生流体或颗粒，并将所述次生流体或颗粒与所述初级流体分离。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述声室包括至少40立方英寸的体积。