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CN108129400B - 氘代噁拉戈利衍生物及其用途 - Google Patents

氘代噁拉戈利衍生物及其用途 Download PDF

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CN108129400B
CN108129400B CN201711499447.8A CN201711499447A CN108129400B CN 108129400 B CN108129400 B CN 108129400B CN 201711499447 A CN201711499447 A CN 201711499447A CN 108129400 B CN108129400 B CN 108129400B
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Abstract

本发明公开了一组氘代噁拉戈利衍生物的方法，作为GnRH受体拮抗剂，其具有治疗男性与女性的性激素相关疾病状态的用途。本发明还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明化合物的组合物，以及使用该组合物来拮抗个体内的促性腺激素释放激素的方法。

Description

氘代噁拉戈利衍生物及其用途
技术领域
本发明公开了一组氘代噁拉戈利衍生物的方法，作为GnRH受体拮抗剂，其具有治疗男性与女性的性激素相关疾病状本的用途。本发明还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明化合物的组合物，以及使用该组合物来拮抗个体内的促性腺激素释放激素的方法。
技术背景
促性腺激素释放激素(GnRH)也称为黄体生成素释放；激素(LHRH)，为十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其在人类的繁殖中发挥重要作用。GnRH从下丘脑释放并作用于垂体来刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的生物合成与释放。从垂体释放的LH负责男性与女性中性类固醇产生的调节，而FSH调节男性精子发生以及女性的卵泡发育。
GnRH拮抗剂能够抑制促性腺激素的作用，并因此受到极大的关注。目前，这种拮抗剂临床应用的主要障碍是其相对较低的生物利用度与组织胺释放产生的副作用。
CN200480019502.3公开了作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶-2，4-二酮衍生物，在该领域中进行了有意义的研究。但该领域仍需要有效的小分子GnRH受体拮抗剂。同时也需要含有此GnRH受体拮抗剂的药物组合物，以及利用其来治疗诸如性激素相关的疾病状态的方法。本发明满足了这些需要，并提供了其它相关的优点。
发明详述
简单的说，本发明涉及用作促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂的化合物。本发明化合物具有以下结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或为其立体异构体、前药或药物可接受的盐：
I、化合物
Figure BSA0000156715660000021
Figure BSA0000156715660000031
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
此外，前药也包括在本发明的范固之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯等等的酯类。
对于立体异构体，结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明之内，包括其混合物O。此外，结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。
II、使用方法
本发明的GnRH受体拮抗剂可应用于广泛的治疗用途，并可用来治疗男性和女性以及一般哺乳动物(本发明也称为″个体″)的各种性激素相关的疾病状态。例如，这种疾病状态包括，子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、多囊性卵巢病、多毛症、性早熟，诸如前列腺、乳腺和卵巢的性腺类固醇依赖的肿瘤形成、垂体促性腺细胞腺瘤、睡眠失调、肠易激综合征、月经前期综合征、良性前列腺肥大、不孕和不育症(例如，体外受精的辅助生殖治疗)。本发明的化合物也可用于生长激素缺乏和身材矮小的辅助治疗，并可用于治疗系统性红斑狼疮。所述化合物还可与雄激素、雌激素、黄体酮和抗雌激素与抗黄体酮组合用于治疗子宫内膜异位症、纤维瘤以及用于避孕，同时还可与血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II-受体拮抗剂或血管紧张肽酶(renin)抑制剂组合用于治疗子宫平滑肌瘤。此外，所述化合物还可与二磷酸脂以及其它试剂纽合用于治疗和/或预防钙、磷和骨代谢失调，以及与雌激素、黄体酮和/或雄激素组合用于预防或治疗GnRH拮抗剂治疗中出现的骨遗失(bone loss)或诸如热潮红的性机能减退症状。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物或其可药用的盐、前药、立体异构体或互变异构体用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防性腺激素相关的疾病，其中疾病状态为癌症、良性前列腺肥大、或子宫肌瘤。其中所述的癌症为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺细胞腺瘤，进一步优选为前列腺癌。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物或其可药用的盐、前药、立体异构体或互变异构体用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防性腺激素相关的疾病，其中疾病状态为子宫内膜异位症、多囊性卵巢病、子宫平滑肌瘤或性早熟，进一步优先为子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤。
治疗个体的不育症的方法，包括将有效剂量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的组合物对所述个体进行给药，其中所述个体需要此种治疗。
治疗个体的红斑狼疮、肠易激综合征、月经前期综合征、多毛症、身材矮小症或睡眠失调的方法，包括将有效剂量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的组合物对所述个体进行给药，其中所述个体需要此种治疗。
III、制剂
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药学组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药学组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药学组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药学组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员已知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
IV.药物组合物
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药学组合物，均可包括以下一种或多种佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer′s solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药学组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药学组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药学组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种：石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药学组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药学组合物可打算经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的边送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
应了解，在本发明中，所述化学式的取代基和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
V.实施例
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。
实施例1. 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure BSA0000156715660000081
步骤1 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
向反应瓶中加入20g 1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-5-碘-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，2-氟-3-甲氧苯基硼酸8.7g，60ml丙酮。反应液降温至15℃，加入氢氧化钾/水溶液(10.8g/64mL)，搅拌。脱气30min，然后加入0.142g四氟硼酸三叔丁基膦，45℃下搅拌混合20min。0.052g醋酸钯加入反应器中搅拌，至反应完全。加入5.6g乙酸搅拌1hr，55℃下搅拌30min。反应液在25℃下搅拌2hr。过滤得到固体，用水洗涤，甲醇洗涤，干燥得类白色固体，收率85％.ESI[M+H]+427.4.
步骤2 (S)-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯
N-Boc-D-苯甘氨醇17.5g，DIPEA 11.4g，四氢呋喃80ml加入反应瓶，降温至0℃。甲磺酰氯在10℃下滴加到反应器中。补加26ml THF。反应结束会后，计入0.5N盐酸(3.6g浓盐酸/67ml水)加入到反应器中，搅拌10℃，分液。有机层加入环己烷。得到白色固体，烘干，得到(S)-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯，收率91％。
步骤3 3-((2R)-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
19.7g(S)-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯，16.5g 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，碳酸钾13.4g，100ml DMF加入到反应瓶中。升温55℃，反应结束后，冷却至20℃，加入乙酸乙酯150ml分液，留酯层，水洗。有机层加入反应瓶，加入11.2g甲磺酸，反应液升温至60℃，搅拌2hr。反应液冷却至室温，加入碳酸钾水溶液，调节pH，静止分层。酯层旋至近干，1hr内加入环己烷，回流打浆。过滤得白色固体，收率88％.ESI[M+H]+546.2.
步骤4 3-[2(R)-{乙氧基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
30.7g 3-((2R)-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，30ml DMF，加入到反应釜中。加入4-溴丁酸乙酯11.8g，8.9g DIPEA，加热至52℃，搅拌至反应完全。反应瓶中，加入140ml乙酸乙酯，140ml水。分去水层，水洗酯层。加入磷酸水溶液(15g磷酸/30g水)水洗。加入15ml乙酸乙酯，缓慢加入35g碳酸钾/43g水溶液，搅拌。分出有机层，浓缩，快速柱层析，乙醇/二氯甲烷(1∶90)冲洗，浓缩收集液，直接用于下一步。
步骤5 (噁拉戈利)3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
上述浓缩液中，加入60g乙醇，蒸干。再加入60g乙醇，加入NaOH4.5g/水6g，加热35℃至反应完全。加热90g水减压浓缩，再加入150g水，冷却至15℃以下。滴加盐酸溶液，至PH至6.1，滴毕，维持温度在室温，搅拌15hr。过滤，滤饼水洗，干燥得类白色固体，收率86％.ESI[M+H]+632.2.
步骤6 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮钠盐
5g 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，15g碳酸钠，50mL重水(D2O)，回流15hr，冷却，加入150ml丙酮，过滤，干燥，得到3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮钠盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.71-1.79(m，2H)，2.11-2.20(t，2H)，2.50-2.54(t，2H)，3.90(s，3H)，4.16-4.35(m，3H)，5.38-5.55(m，2H)，6.61-7.66(m，11H)。
步骤7 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基)-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
5g 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，15g碳酸钠，50mL重水(D2O)，回流15hr，冷却，加入盐酸调节ph至6.1，搅拌3hr，过滤得3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基)-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮。ESI[M+H]+635.2.
实施例2. 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure BSA0000156715660000101
步骤1 2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基硼酸
将11.2g邻氟苯酚，100ml四氢呋喃降温至0℃，加4.8g NaH，搅拌，滴加21.3g氘代碘甲烷，反应1hr。加亚硫酸钠溶液淬灭，萃取旋干，得到2-氟-苯-(D3-甲基)醚，收率90％.
7.9g 2-氟-苯-(D3-甲基)醚和10.4ml PMDAT溶于60ml THF溶液中，冷却至-78℃.，34ml 1.6M正丁基锂缓慢加入到反应液中，反应2hr。16.8ml硼酸三甲酯在-78℃条件下，缓慢加入到反应液中，然后缓慢升至室温搅拌8小时。滴加50ml 1N盐酸酸化1hr，乙酸乙酯萃取，旋干得到2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基硼酸，收率71％.
步骤2 5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
向反应瓶中加入20g 1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-5-碘-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基硼酸8.7g，60ml丙酮。反应液降温至15℃，加入氢氧化钾/水溶液(10.8g/64mL)，搅拌。脱气30min，然后加入0.142g四氟硼酸三叔丁基膦，45℃下搅拌混合20min。0.052g醋酸钯加入反应器中搅拌，至反应完全。加入5.6g乙酸搅拌1hr，55℃下搅拌30min。反应液在25℃下搅拌2hr。过滤得到固体，用水洗涤，甲醇洗涤，干燥得类白色固体，收率85％.ESI[M+H]+430.4.
步骤3 3-((2R)-氨基-2-苯乙基)-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
19.7g(S)-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯，16.6g 5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，碳酸钾13.4g，100ml DMF加入到反应瓶中。升温55℃，反应结束后，冷却至20℃，加入乙酸乙酯150ml分液，留酯层，水洗。有机层加入反应瓶，加入11.2g甲磺酸，反应液升温至60℃，搅拌2hr。反应液冷却至室温，加入碳酸钾水溶液，调节pH，静止分层。酯层旋至近干，1hr内加入环己烷，回流打浆。过滤得白色固体，收率88％.ESI[M+H]+549.2.
步骤4 3-[2(R)-{乙氧基羰基丙基-氨基)-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
30.9g 3-((2R)-氨基-2-苯乙基)-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，30ml DMF，加入到反应釜中。加入4-溴丁酸乙酯11.8g，8.9g DIPEA，加热至52℃，搅拌至反应完全。反应瓶中，加入140ml乙酸乙酯，140ml水。分去水层，水洗酯层。加入磷酸水溶液(15g磷酸/30g水)水洗。加入15ml乙酸乙酯，缓慢加入35g碳酸钾/43g水溶液，搅拌。分出有机层，浓缩，快速柱层析，乙醇/二氯甲烷(1∶90)冲洗，浓缩收集液，直接用于下一步。
步骤5 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
上述浓缩液中，加入60g乙醇，蒸干。再加入60g乙醇，加入NaOH4.5g/水6g，加热35℃至反应完全。加热90g水减压浓缩，再加入150g水，冷却至15℃以下。滴加盐酸溶液，至PH至6.1，滴毕，维持温度在室温，搅拌15hr。过滤，滤饼水洗，干燥得类白色固体，收率86％.ESI[M+H]+635.2.
步骤6 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮钠盐
5g 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基)-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，15g碳酸钠，50mL水，回流5hr，冷却，加入150ml丙酮，干燥，得到3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮钠盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.71-1.79(m，2H)，2.09(s，3H)，2.12-2.21(t，2H)，2.49-2.55(t，2H)，4.15-4.33(m，3H)，5.36-5.54(m，2H)，6.58-7.65(m，11H)。
实施例3. 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure BSA0000156715660000121
步骤1 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮钠盐
5g 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，15g碳酸钠，50mL重水(D2O)，回流15hr，冷却，加入150ml丙酮，干燥，得到3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮钠盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.72-1.80(m，2H)，2.10-2.19(t，2H)，2.51-2.56(t，2H)，4.17-4.37(m，3H)，5.39-5.54(m，2H)，6.65-7.69(m，11H)。
步骤2 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
5g 3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基)-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，15g碳酸钠，50mL重水(D2O)，回流15hr，冷却，加入盐酸调节ph至6.1，搅拌3hr，过滤得到3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-(D3-甲基)-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮。ESI[M+H]+638.2.
表格化合物：
使用以上类似方案，制备以下表格化合物及其单一的对映异构体
表1：表格化合物结构.
Figure BSA0000156715660000131
实施例4 GnRH受体拮抗剂活性
通过测定化合物和[125I-Tyr5，DLeu6，NMeLeu7，Pro9-NEt]GnRH与hGnRHR竞争性的亲和作用来确定GnRH受体拮抗剂活性，参照文献(Struthers，R.S.；Xie，Q.；Sullivan，S.K.；Reinhart，G.J.；Kohout，T.A.Pharmacological.characterization of a novelnonpeptide antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor，NBI-42902.Endocrinology 2007，148，857-867.)。对于其它膜结合分析，通过在坚硬的表面上吹打组织培养瓶来收获稳定转染的HEK293细胞，并通过1000×g离心5分钟来收集细胞。将细胞沉淀重悬在5％蔗糖中，并用polytron研磨器进行两次15秒的研磨步骤来研磨。在3000xg离心5分钟来去除细胞匀浆中的胞核，随后将该上清液44000xg离心30分钟来收集胞膜组分。将该细胞膜沉淀重悬于GnRH结合缓冲液中(10mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl和0.1％BSA)并将等分立即在液氛中这冻并保存在-80℃。利用Bio-Rad蛋白分析试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CA)来测定所述胞膜悬浊液的蛋白含量。
在有滤膜的Millpore 96孔过滤培养板中用胞膜制剂进行竞争放20射配体结合分析，其中所述滤膜用200μl的0.1％聚氮丙碇预包被(Sigma，St.Louis.MO)。使用前，用磷酸盐缓冲液洗涤该培养板3次。将GnRH结合缓冲液中的胞膜组分与不同浓度的20μL竞争配体一同加入到孔中。通过加入放射性配体(在50μL GnRH结合缓冲液中0.1nM)来起始所述的结合反应。使所述反应在室温下在平台振荡器上进行90分钟，并通过将分析板放在Millipore真空岐管上，吸出溶剂，并用200μL冷磷酸缓冲液(PBS)洗涤2次来终止反应。移出孔中的滤膜并在伽马计数仪中计数。用非线性最小平方回归由每一竞争结合曲线计算Ki值，并用Cheng-Prusoff方程(Prism，GraphPad Software，San Diego，CA)修正放射配体浓度。从每一受体配体对的平均pKi值的反对数来计算平均的Ki值。测定结果(hGnRH-R Ki)如下表2。
实施例5 拮抗剂抑制GnRH刺激磷酸肌醇产生的活性
本实施例方案参照文献(Benjamin，E.R.；Haftl，S.L.；Xanthos，D.N.；Crumley，G.；Hachicha，M.A miniaturized column chromatography method for measuringreceptor-mediated inositol phosphate accumulation.J.Biomol.Screening 2004，9，343-353.)。选择能稳定表达人源GnRH受体的RBL-1细胞株，接种到96孔板，密度1500个细胞/孔，选用无肌醇的DMEM培养基，培养基含有10％透析型胎牛血清，10mM HEPES缓冲液，2mM L-谷氨酰胺，1mM丙酮酸钠，0.1mM非必须氨基酸，和50μg/mL青霉素-链霉素溶液。RBL-1细胞株用0.2μCi myo-2-[3H]肌醇在培养基中标记48小时。细胞株用PBS洗一次，用测定缓冲液37℃下预处理50min，测定缓冲液配比是4mM KCl，10mM LiCl，140mM NaCl，20mMHEPES，8.3mM葡萄糖，1mM MgCl2，1mM CaCl2，and 0.1％BSA.用GnRH(6nM)刺激细胞，加入待测化合物37℃下孵化60min，并设定空白对照组。用10mM甲酸4℃下萃取细胞30min，萃取液加到含有20μg AG1-X8树脂的Millipore(MAGVN0B50)板上，板用水洗一次，60mM甲酸铵/5mM三硼酸钠洗一次。用1M甲酸铵/0.1M甲酸洗脱磷酸肌醇。洗脱液转移到LUMA板上，用微孔板闪烁发光计数仪计数。测定结果(hGnRH-R IP IC50)如下表2。
实施例6 人肝微粒体酶CYP3A4抑制活性
参照文献(Zlokarnik，G.；Grootenhuis，P.D.；Watson，J.B.High throughputP450 inhibition screens in early drug discovery.Drug DiscoVery Today 2005，10，1443-1450.)，人肝微粒体的制备采用超速离心法，蛋白含量以小牛血清白蛋白为标准采样采用Lowy等法测定(文献：OMURA T，SATO R.The carbon monoxide-binding pigment ofliver microsome.II.Solubilization purifiation，and properties.J Biol Chem，1964，239：2379-2385)。采用文献OMURA法测定CYPs的含量。CYP3A4采用的探针底物为睾酮。阳性抑制剂为酮康唑1μmol/L。选取不同浓度的实施例化合物求出半数抑制浓度(IC50)，结果见表2.
表2 GnRH拮抗剂体外测试结果
Figure BSA0000156715660000151
GnRH拮抗剂体外测试结果显示：实施例化合物均与人GnRH亲和力较对照药品组比较，显示较强的亲和力，其中实施例2是噁拉戈利亲和力活性的2倍。实施例化合物抑制磷酸肌醇的产生的活性较对照组比较，也显示出不同程度的提高，其中实施例2约是噁拉戈利的2倍。实施例化合物对人肝微粒体CYP3A4酶的抑制活性极弱，以实施例3化合物为例，噁拉戈利对人CYP3A4酶活性是实施例3化合物的8-9倍。综上，实施例化合物1-3显示较优的GnRH拮抗剂体外拮抗活性，且对于体外肝微粒体酶更稳定。
实施例7 药代动力学参数测试
注射和口服剂量：10mg/kg；动物：大鼠；水做溶媒，15min注射完全，给药后静脉取血，时间点：0.25，0.33，0.5，1，1.5，4，8，24hr.水做溶媒，灌胃给药，给药后静脉取血，时间点：0.25，0.33，0.5，1，1.5，4，8，24hr.血样离心30min，收集血浆，血样-70℃保存。沉淀蛋白，进样，LC-MS/MS分析，仪器Waters 2790 HPLC，含有Micromass Quattro-LC模块。用WinNonlin program，version 3.2软件处理，计算药代动力学参数。结果见表3.
表3 GnRH拮抗剂大鼠体内药代参数
Figure BSA0000156715660000161
由表3数据可知，实施例化合物体内半衰期与对照组比较，明显延长，其中实施例3是对照组的2.5倍。实施例3化合物最大血药浓度是噁拉戈利的1.7倍，绝对生物利用度提高近2倍。因此，实施例化合物具有体内良好的代谢稳定性，具有较优的临床开发前景。
实施例8 GnRH拮抗剂对子宫肌瘤治疗效果评价
造模以雌、孕激素负荷法建立大鼠实验性子宫肌瘤模型，选用SD大鼠，随机分为子宫肌瘤造模组及空白对照组两组。造模方法参照文献报导[易明娟.宫宁口服液治疗子宫肌瘤的实验研究.中药药理与临床，1996，12(4)：41-43]。造模组给予肌肉注射苯甲酸雌二醇0.06mL/只(含药量0.12mg)，3次/周(周一、三、五)，共16周，第10周起加黄体酮0.05mL/只(含药量1mg)，2次/周(周二、四)，共7周。空白对照组给与肌肉注射高温灭菌花生油0.05mL/只，3次/周，共16周。与空白对照组相比，模型组大鼠的子宫平滑肌增生明显，两者有显着差异(P＜0.001)，说明该方案造模成功。
给药随机分组，每组12只大鼠。灌胃给药，选用实施例化合物2和实施例化合物3，噁拉戈利，剂量：1.7mg/kg(低剂量组)和2.5mg/kg(高剂量组).水做溶媒，1次/日(上午10：00)，共4周。末次给药后晚20点各组大鼠禁食14h，次日晨各组大鼠10％水合氯醛静脉麻醉后颈动脉取血，取血后采用颈椎脱臼方法处死大鼠并取子宫，10％磷酸缓冲福尔马林固定。
子宫组织形态学观察以10％福尔马林固定子宫，石蜡包埋切片，HE染色，显微镜下观察子宫组织学形态变化。平滑肌细胞增生程度评分标准：(-)：子宫肌层未见增厚，未见有炎性浸润，结构正常。(+)：子宫肌层增厚不明显，轻度炎性浸润。(++)：子宫肌层轻度增厚，炎细胞浸润较明显。(+++)：子宫肌层明显增厚，炎细胞浸润较重。显著有效率＝(n(-)+n(+))/13，测试结果见表4.
表4 GnRH拮抗剂对子宫肌瘤模型大鼠病理情况的影响
Figure BSA0000156715660000171
由表4结果可知，实施例2和实施例3高剂量组具有较高的显著有效率，实施例2和实施例3低剂量组的治疗效果和噁拉戈利高剂量组相当，噁拉戈利低剂量对子宫肌瘤模型大鼠病理改善情况很弱。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (5)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-（2-氟-3-甲氧苯基）-1-[2-氟-6-（三氟甲基）苯甲基]-6-（D3-甲基）-嘧啶-2,4-（1H, 3H）-二酮、
3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-（三氟甲基）苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2,4-（1H, 3H）-二酮、或
3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-[2-氟-3-(D3-甲氧基)苯基]-1-[2-氟-6-（三氟甲基）苯甲基]-6-（D3-甲基）-嘧啶-2,4-（1H, 3H）-二酮。
2.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求2所述的组合物用于制造治疗或预防性腺激素相关的疾病药物的用途，其中所述疾病为癌症、良性前列腺肥大或子宫肌瘤。
4.如权利要求3所述的组合物用于制造治疗或预防性腺激素相关的疾病药物的用途，其中所述的癌症为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺细胞腺瘤。
5.如权利要求2所述的组合物用于制造治疗或预防性腺激素相关疾病药物的用途，其中所述疾病为子宫内膜异位症、多囊性卵巢病、子宫平滑肌瘤、性早熟、不育症、红斑狼疮、肠易激综合征、月经前期综合征、多毛症、身材矮小症或睡眠失调。
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