CN108126203A - 一种药物组合物及其药物递送系统与用途 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量比为0.1：1～10。那非类药物为盐酸伐地那非或者枸橼酸西地那非或者他达那非。本发明还提供了前述药物组合物的药物递送系统和用途。本发明在已有药物活性成分基础上，新筛选得到一种药物活性成分组合物，以及适合该组合的药物制剂，为开发改善早泄伴随勃起功能障碍的药物奠定基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其药物递送系统，本发明还涉及该药物组合物的用途。
背景技术
性功能障碍患者中，部分患者存在早泄伴随勃起功能障碍问题，单独使用抗早泄药物或者治疗勃起功能障碍药物，均难以提升性生活质量。
盐酸氯米帕明（Clomipramine Hydrochloride）为一种已上市的安全可靠抗抑郁药，已有研究人员发现本品可以通过抑制5-HT的再摄取而具有延缓男性早泄功效，并启动了氯米帕明等的抗早泄药物开发。枸橼酸西地那非（Sildenafil Citrate ）、盐酸伐地那非（Vardenafil hydrochloride）、他达那非（Calais ）为已上市的，用于治疗阴茎勃起功能障碍的那非类药物。
目前尚未有盐酸氯米帕明与枸橼酸西地那非或者盐酸氯米帕明与盐酸伐地那非或者盐酸氯米帕明与他达那非两个单种药物联合或者成复方进行使用的研究报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的针对性功能障碍患者早泄伴随勃起功能不良问题的活性成分复方药物组合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供以上的复方药物组合物完成活性成分递送所采取的适用制剂。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供了前述药物组合物的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种药物组合物，其特点是：其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。本发明的主要有效成份采用复方组合物，有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量比为0.1：1～10。所述的那非类药物优选为盐酸伐地那非或者枸橼酸西地那非或者他达那非。
本发明组合物中，除2种主要成份的原料外，还可以添加药学或者临床许可的任何一种药用辅料。
本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下的技术方案来进一步实现的。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的药物组合物的药物递送系统，其特点是：该药物递送系统可以为药学上可接受的制剂，优选口腔溶解膜剂，或者软胶囊，或者控缓释制剂。
本发明所述的药物递送系统，其进一步优选的技术方案是：所述的口腔溶解膜剂中，盐酸氯米帕明原料和那非类原料粉碎过400目筛，即原料粒径≤38μm，以羟丙基甲基纤维素或者低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、透明质酸、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷、乙酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、仲胺环氧树脂、甲基丙烯酸三甲铵乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或两种成分，共同制备膜载体。
本发明所述的药物递送系统，其进一步优选的技术方案是：盐酸氯米帕明原料和那非类药物原料粉碎过200目筛,即原料粒径≤75μm，以植物油为分散体，灌装于以明胶、甘油和水为主要材料制成软胶囊中，制成软胶囊剂。
本发明所述的药物递送系统，其进一步优选的技术方案是：每一制剂单位中含盐酸氯米帕明5mg～25mg，西地那非25～50mg；或者含盐酸氯米帕明5mg～25mg，他达那非5mg～10mg；或者含酸氯米帕明5mg～25mg，盐酸伐地那非5mg～10mg。
本发明所述的药物递送系统，其进一步优选的技术方案是：控缓释制剂是以盐酸氯米帕明A与那非类B原料分别或者混合制成的速释递送体，与/或由盐酸氯米帕明A与那非类B分别或者混合制成的缓释递送体组成；盐酸氯米帕明、那非类原料的粒径范围150μm~38μm；
包括：（1）A制成速释颗粒，B制成速释颗粒，然后压制成双层片；或者，取A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分B制备成缓释片，将二者装入同一硬胶囊；或者，取部分A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分A、B分别制备缓释片并压制成A+B缓释双层片，将二者装入同一硬胶囊中；或者取A制成速释颗粒，压制成A速释片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并压制成B双层片，然后将A速释片与B双层片装入同一硬胶囊中；或者，取A分别制成速释颗粒和缓释颗粒，压制成A双层片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并研制成B双层片，然后将A双层片与B双层片装入同一硬胶囊中；
（2）A、B混合制成的控缓释胶囊，或者A、B分别制成控缓释微丸，然后混合装硬胶囊；
（3）以部分B制备B缓释片，以B缓释片为片心，取A和部分B混合，制成包衣材料或压制包衣层颗粒，对B缓释片进行包衣，制成片剂，或将片心与压制包衣层颗粒一起压制成片；或者，以部分A与部分B混合制备AB缓释片，以AB缓释片为片心，取部分A和部分B混合，制成包衣材料或压制包衣层颗粒，对AB缓释片进行包衣，制成片剂，或将片心与压制包衣层颗粒一起压制成片。
本发明所述的药物递送系统，其进一步优选的技术方案是：每一制剂单位其速释部分盐酸氯米帕明含量5mg～25mg，缓释部分盐酸氯米帕明含量15 mg～50mg，每一制剂单位盐酸氯米帕明含量≤75 mg；每一制剂单位其速释部分那非含量25～50mg，缓释部分枸橼酸西地那非含量25～50mg，每一制剂单位枸橼酸西地那非含量≤100 mg；或者，速释部分盐酸伐地那非含量5～10mg，缓释部分盐酸伐地那非含量5～10mg，每一制剂单位盐酸伐地那非含量≤20 mg；或者，速释部分他达那非含量5～10mg，缓释部分他达那非含量5～10mg，每一制剂单位他达那非含量≤20 mg。
本发明所述的药物组合物可在制备用于延长男性性生活时间药物。
与现有技术相比，本发明在已有药物活性成分基础上，新筛选得到一种药物活性成分组合物，以及适合该组合的药物制剂，为开发改善早泄伴随勃起功能障碍的药物奠定基础。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量为1：1。那非类药物为盐酸伐地那非或者枸橼酸西地那非或者他达那非。该药物递送系统为口腔速溶膜剂，所述的口腔溶解膜剂中，盐酸氯米帕明原料和那非类原料粉碎过400目筛，即原料粒径≤38μm，以羟丙基甲基纤维素或者低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、透明质酸、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷、乙酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、仲胺环氧树脂、甲基丙烯酸三甲铵乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或两种成分，共同制备膜载体。
实施例2，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量为0.1：10。其它与实施例1相同。
实施例3，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量为 1：10。那非类药物为盐酸伐地那非或者枸橼酸西地那非或者他达那非。该药物递送系统为软胶囊，其制法是取盐酸氯米帕明原料和那非类药物原料粉碎过200目筛,即原料粒径≤75μm，以植物油为分散体，灌装于以明胶、甘油和水为主要材料制成软胶囊中，制成软胶囊剂。
实施例4，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量为 5：10。其它与实施例3相同。
实施例5，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。该药物递送系统为控缓释制剂。每一制剂单位中含盐酸氯米帕明5mg～25mg，西地那非25～50mg；控缓释制剂是以盐酸氯米帕明A与那非类B原料分别或者混合制成的速释递送体，与/或由盐酸氯米帕明A与那非类B分别或者混合制成的缓释递送体组成；盐酸氯米帕明、那非类原料的粒径范围150μm~38μm；
其步骤是：（1）A制成速释颗粒，B制成速释颗粒，然后压制成双层片；或者，取A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分B制备成缓释片，将二者装入同一硬胶囊；或者，取部分A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分A、B分别制备缓释片并压制成A+B缓释双层片，将二者装入同一硬胶囊中；或者取A制成速释颗粒，压制成A速释片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并压制成B双层片，然后将A速释片与B双层片装入同一硬胶囊中；或者，取A分别制成速释颗粒和缓释颗粒，压制成A双层片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并研制成B双层片，然后将A双层片与B双层片装入同一硬胶囊中。
实施例6，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。该药物递送系统为控缓释制剂。每一制剂单位中含盐酸氯米帕明5mg～25mg，他达那非5mg～10mg。
控缓释制剂是以盐酸氯米帕明A与那非类B原料分别或者混合制成的速释递送体，与/或由盐酸氯米帕明A与那非类B分别或者混合制成的缓释递送体组成；盐酸氯米帕明、那非类原料的粒径范围150μm~38μm；
A、B混合制成的控缓释胶囊，或者A、B分别制成控缓释微丸，然后混合装硬胶囊。
实施例7，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。该药物递送系统为控缓释制剂。每一制剂单位中含酸氯米帕明5mg～25mg，盐酸伐地那非5mg～10mg。
控缓释制剂是以盐酸氯米帕明A与那非类B原料分别或者混合制成的速释递送体，与/或由盐酸氯米帕明A与那非类B分别或者混合制成的缓释递送体组成；盐酸氯米帕明、那非类原料的粒径范围150μm~38μm；
以部分B制备B缓释片，以B缓释片为片心，取A和部分B混合，制成包衣材料或压制包衣层颗粒，对B缓释片进行包衣，制成片剂，或将片心与压制包衣层颗粒一起压制成片；或者，以部分A与部分B混合制备AB缓释片，以AB缓释片为片心，取部分A和部分B混合，制成包衣材料或压制包衣层颗粒，对AB缓释片进行包衣，制成片剂，或将片心与压制包衣层颗粒一起压制成片。
实施例8，一种药物组合物，其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。该药物递送系统为控缓释制剂。每一制剂单位其速释部分盐酸氯米帕明含量5mg～25mg，缓释部分盐酸氯米帕明含量15 mg～50mg，每一制剂单位盐酸氯米帕明含量≤75 mg；每一制剂单位其速释部分那非含量25～50mg，缓释部分枸橼酸西地那非含量25～50mg，每一制剂单位枸橼酸西地那非含量≤100 mg；或者，速释部分盐酸伐地那非含量5～10mg，缓释部分盐酸伐地那非含量5～10mg，每一制剂单位盐酸伐地那非含量≤20 mg；或者，速释部分他达那非含量5～10mg，缓释部分他达那非含量5～10mg，每一制剂单位他达那非含量≤20 mg。
实施例9，盐酸氯米帕明、盐酸伐地那非口腔速溶膜
将 100 g羟丙基甲基纤维素在 1000 m L 重蒸水中 60 ℃充分溶胀后，迅速放入冰浴搅拌至溶解，备用。取盐酸氯米帕明原料和盐酸伐地那非原料粉碎过400目筛，备用。将上述溶液与药物的无水乙醇溶液充分搅拌混匀，并加入增塑剂，矫味剂等搅拌混匀，静置脱气泡后，涂膜，50 ℃ 干燥，脱膜，分割成 4 cm2大小的膜片( 每片含盐酸氯米帕明20mg，盐酸伐地那非20mg) 。使用时服用半片或者1片。
实施例10，盐酸氯米帕明、枸橼酸西地那非口腔溶解膜剂
取羟丙基甲基纤维素，加入过400目筛的盐酸氯米帕明原料和枸橼酸西地那非原料粉末，并加入增塑剂、润滑剂和抗氧剂等，充分混匀，于200℃～220℃热熔挤压成膜。分割成 4cm2大小的膜片( 每片含盐酸氯米帕明10mg，枸橼酸西地那非50mg) 。使用时每天服用一次，每次服用半片或者1片。
实施例11， 盐酸氯米帕明、他达那非口腔速溶膜
将 100 g羟丙基甲基纤维素在 1000 m L 重蒸水中 60 ℃充分溶胀后，迅速放入冰浴搅拌至溶解，备用。取盐酸氯米帕明原料和盐酸伐地那非原料粉碎过400目筛，备用。将上述溶液与药物的无水乙醇混悬液充分搅拌混匀，并加入增塑剂，矫味剂等搅拌混匀，静置脱气泡后，涂膜，50 ℃ 干燥，脱膜，分割成 4 cm2大小的膜片( 每片含盐酸氯米帕明25mg，他达那非10mg) 。使用时每天服用一次，每次服用半片或者1片。
实施例12，盐酸氯米帕明复方软胶囊
取盐酸氯米帕明原料和那非类药物原料，粉碎过200目筛,即原料粒径≤75μm，加入大豆油中充分混匀，灌封于由明胶、甘油、水、抗氧剂等制成的软胶囊囊壳中。即得。
本品每粒含盐酸氯米帕明5mg，盐酸伐地那非5mg，使用时每天服用一次，每次服用1～4粒。或者每粒含盐酸氯米帕明5mg，枸橼酸西地那非25mg，用时每天服用一次，每次服用1～4粒。。或者每粒含盐酸氯米帕明5mg，他达那非5mg，用时每天服用一次，每次服用1～4粒。
实施例13， 盐酸氯米帕明、枸橼酸西地那非双层片
分别称取盐酸氯米帕明、枸橼酸西地那非细粉，过150目筛，分别按下面工序操作：与适量淀粉混匀，再加入淀粉浆适量，混匀，制成软材，过筛制湿粒，干燥，过筛整粒。取两种颗粒研制成双层片。每粒含盐酸氯米帕明12.5mg，枸橼酸西地那非25mg，使用时每天一次，服用1～2粒。或者每粒含盐酸氯米帕明6mg，枸橼酸西地那非25mg，使用时每天一次，服用1～4粒。
实施例14，盐酸氯米帕明、盐酸伐地那非控缓释胶囊
取乙基纤维素和丙烯酸树脂的细粉混匀，用适量浓度的乙醇溶解后，加入盐酸伐地那非细粉（过200目筛），制成软材，过筛，制湿颗粒，干燥，过筛整粒，压片，制成B缓释片。
分别称取盐酸氯米帕明、盐酸伐地那非细粉，过150目筛，分别按下面工序操作：与适量淀粉混匀，再加入淀粉浆适量，混匀，制成软材，过筛制湿粒，干燥，过筛整粒。取两种颗粒压制成双层片。得A+B速释双层片。
取B缓释片和A+B速释双层片，将二者装入同一硬胶囊。即得
本品每粒胶囊速释部分含盐酸氯米帕明12.5mg，枸橼酸西地那非25mg，缓释部分含枸橼酸西地那非50mg，使用时两日服用一次，每次1～2粒。或者每粒胶囊速释部分含盐酸氯米帕明6mg，枸橼酸西地那非25mg，缓释部分含枸橼酸西地那非25mg，使用时两日服用一次，每次2～4粒。
实施例15，盐酸氯米帕明（A）、他达那非（B）控缓释胶囊
按照实施例14的工艺步骤，取部分A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分A、B分别制备缓释片并压制成A+B缓释双层片，将二者装入同一硬胶囊中。即得。
本品每粒速释部分含盐酸氯米帕明12.5mg，他达那非5mg，缓释部分含盐酸氯米帕明12.5mg，他达那非10mg，使用时两日服用一次，每次1～2粒。
实施例16，盐酸氯米帕明（A）、枸橼酸西地那非（B）控缓释胶囊
按照实施例14的工艺步骤，取A制成速释颗粒，压制成A速释片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并压制成B双层片，然后将A速释片与B双层片装入同一硬胶囊中。即得。
每粒胶囊含盐酸氯米帕明12.5mg，速释枸橼酸西地那非25mg，缓释部分含枸橼酸西地那非25mg，使用时两日服用一次，每次1～2粒。
实施例17，盐酸氯米帕明（A）、枸橼酸西地那非（B）控缓释胶囊
按照实施例14的工艺步骤，分别取部分A，制成速释颗粒和缓释颗粒，压制成A双层片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并研制成B双层片，然后将A双层片与B双层片装入同一硬胶囊中。即得。每粒胶囊含速释盐酸氯米帕明12.5mg，缓释盐酸氯米帕明12.5mg，含速释枸橼酸西地那非25mg，缓释部分含枸橼酸西地那非25mg，使用时两日服用一次，每次1～2粒。
实施例18，盐酸氯米帕明（A）、盐酸伐地那非（B）控缓释胶囊
在离心式包衣造粒机中，以PVP醇溶液为黏合剂，在空白丸心上包上盐酸氯米帕明和盐酸伐地那非活性药物层，60℃干燥，得药物微丸；在离心式包衣造粒机中，在药物微丸上包上缓释衣层包衣液，根据释放速度控制包衣液的用量，经40-50℃干燥，即得药物小丸。按规定量装入胶囊，即得盐酸氯米帕明、盐酸伐地那非复方控缓释胶囊。本控缓释胶囊3～24小时内释放盐酸氯米帕明15mg，盐酸伐地那非10mg；24～48小时释放盐酸氯米帕明15mg，盐酸伐地那非5mg。本品隔天服用，每次1粒。
实施例19，盐酸氯米帕明（A）、他达那非（B）控缓释胶囊
在离心式包衣造粒机中，以PVP醇溶液为黏合剂，在空白丸心上包上盐酸氯米帕明活性药物层，60℃干燥，得药物微丸；在离心式包衣造粒机中，在药物微丸上包上缓释衣层包衣液，根据释放速度控制包衣液的用量，经40-50℃干燥，即得盐酸氯米帕明药物小丸。
按上述工艺制得他达那非药物小丸。
将两种药物小丸装入胶囊即得。
本控缓释胶囊3～24小时内释放盐酸氯米帕明25mg，他达那非10mg；24～48小时释放盐酸氯米帕明15mg，盐酸伐地那非5mg。本品隔天服用，每次1粒。
实施例20，盐酸氯米帕明（A）、他达那非（B）缓释片
将盐酸氯米帕明和他达那非细粉过400目筛，按比例混合，将Cabosil M5（一种二氧化硅凝胶）加于熔化的硬脂醇中，再加入上列两种药物的部分细粉，充分搅拌，将近凝固时，过筛制粒，压成片心(缓释部分)。最后将上列两种药物的剩余细粉按包衣法包于片心表面作为速释部分。制成片剂。
每粒胶囊含速释盐酸氯米帕明20mg，缓释盐酸氯米帕明10mg，含速释他达那非10mg，缓释部分他达那非5mg，使用时两日服用一次，每次1粒。
实施例21，盐酸氯米帕明（A）、盐酸伐地那非（B）缓释片
将部分盐酸氯米帕明微粉、盐酸伐地那非微粉与乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠混合水溶液为粘合剂制粒。加硬脂酸镁和剩余交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，压成片心。
将剩余部分盐酸氯米帕明微粉、盐酸伐地那非、微晶纤维素以低浓度羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂制粒，干燥后加硬脂酸镁，混匀。将片心与压制包衣层颗粒一起压片。即得。
每粒胶囊含速释盐酸氯米帕明10mg，缓释盐酸氯米帕明10mg，含速释盐酸伐地那非10mg，缓释部分他达那非5mg，使用时两日服用一次，每次1～2粒。
实施例22，以下通过实验直接观察复方氯米帕明对大鼠离体输精管收缩功能的影响，该研究显示复方氯米帕明具有舒张大鼠离体输精管功能，提示了复方氯米帕明具有延迟雄性大鼠射精的药理基础。
1．材料与方法
1.1 材料与仪器
1.1.1 实验动物 雄性成年 Wistar 大鼠（250g-350g）,
1.1.2 药品与主要试剂
（1）枸橼酸西地那非，盐酸氯米帕明；其中：
枸橼酸西地那非浓度范围：10-7mol/L~10-4 mol/L；
复方氯米帕明1浓度范围：（1mol枸橼酸西地那非+1mol盐酸氯米帕明）*10-7/L~（1mol枸橼酸西地那非+1mol盐酸氯米帕明）*10-4/L;
复方氯米帕明1浓度范围：（1mol枸橼酸西地那非+2mol盐酸氯米帕明）*10-7/L~（1mol枸橼酸西地那非+2mol盐酸氯米帕明）*10-4/L;
（2）Krebs-Henseint 液成分(mmol•L-1): NaCl 118，KCl 5.6，CaCl2 2.5，Mg SO41.2，KH2PO4 0.9，Na HCO3 25，Glucose 11；
（3） 其它试剂为国产分析纯。
1.1.3 仪器
台式自动平衡记录仪，LMS-2B 二道生理记录仪，肌张力换能器，超级恒温水浴锅，程控电刺激器。
1.2 方法
1.2.1 大鼠离体输精管平滑肌张力的影响
标 本 制 备 ： 成年雄性大鼠颈椎脱臼处死，迅速剖取输精管，置于盛有Krebs-Henseint 液的培养皿中，通入混合气体（95％O2，5%CO2），将标本从中间一分为二，将输精管固定于标本板上，浸入盛有 Krebs-Henseint 液的 10ml 器官浴槽中，通入混合气体，37℃水浴恒温。连接肌张力换能器，通过台式平衡记录仪记录标本舒缩
变化。前负荷 1g 力，平衡 1h，期间每 15 分钟更换营养液一次。标本以 80 mmol•L－ 1KCl 刺激收缩。 电场刺激利用 YC-2 型程控电刺激器产生，将标本置于平行相对的铂金电极之间。刺激电压 40V，0.05Hz，3ms。1/2lg 摩尔浓度累积给药，记录每次给药或电刺激后标本的舒张程度。所有舒张反应（Relaxation）表示为相当于抑制 80mmol•L－1 KCl 或电刺激引起收缩的百分比。
2. 结果
2．1 复方氯米帕明 对 KCl 刺激收缩的大鼠输精管的作用
在用 80 mmol•L－1的高浓度 KCl 诱导收缩的大鼠输精管标本上，枸橼酸西地那非、复方氯米帕明1与复方氯米帕明2 均可可浓度依赖性地引起输精管的舒张效应，复方氯米帕明1、复方氯米帕明2与枸橼酸西地那非相比，具有显著性差异（p<0.05）。
注：*系指复方氯米帕明1（Relaxation2）、复方氯米帕明2（Relaxation3）与西地那非（Relaxation1）比较，具有显著性差异（p<0.05）
2．2 复方氯米帕明对电刺激收缩的大鼠输精管的作用
在用 0.05Hz，3ms，40V 电刺激诱导收缩的大鼠输精管标本上，枸橼酸西地那非、复方氯米帕明1与复方氯米帕明2 均可可浓度依赖性地引起输精管的舒张效应，复方氯米帕明1、复方氯米帕明2与枸橼酸西地那非相比，具有显著性差异（p<0.05）。
注：*系指复方氯米帕明1（Relaxation2）、复方氯米帕明2（Relaxation3）与西地那非（Relaxation1）比较，具有显著性差异（p<0.05）。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于：其有效成份主要由盐酸氯米帕明和那非类药物组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：有效成份中，盐酸氯米帕明占二者的质量比为0.1：1～10。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：那非类药物为盐酸伐地那非或者枸橼酸西地那非或者他达那非。
4.一种如权利要求1或2或3所述的药物组合物的药物递送系统，其特征在于：该药物递送系统为药学上可接受的制剂，优选口腔溶解膜剂，或者软胶囊，或者控缓释制剂。
5.如权利要求4所述的药物递送系统，其特征在于：所述的口腔溶解膜剂中，盐酸氯米帕明原料和那非类原料粉碎过400目筛，即原料粒径≤38μm，以羟丙基甲基纤维素或者低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、透明质酸、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷、乙酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、仲胺环氧树脂、甲基丙烯酸三甲铵乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或两种成分，共同制备膜载体。
6.如权利要求4所述的药物递送系统，其特征在于：盐酸氯米帕明原料和那非类药物原料粉碎过200目筛,即原料粒径≤75μm，以植物油为分散体，灌装于以明胶、甘油和水为主要材料制成软胶囊中，制成软胶囊剂。
7.如权利要求4－6中任何一项所述的药物递送系统，其特征在于：每一制剂单位中含盐酸氯米帕明5mg～25mg，西地那非25～50mg；或者含盐酸氯米帕明5mg～25mg，他达那非5mg～10mg；或者含酸氯米帕明5mg～25mg，盐酸伐地那非5mg～10mg。
8.如权利要求4所述的药物递送系统，其特征在于：控缓释制剂是以盐酸氯米帕明A与那非类B原料分别或者混合制成的速释递送体，与/或由盐酸氯米帕明A与那非类B分别或者混合制成的缓释递送体组成；盐酸氯米帕明、那非类原料的粒径范围150μm~38μm；
包括：（1）A制成速释颗粒，B制成速释颗粒，然后压制成双层片；或者，取A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分B制备成缓释片，将二者装入同一硬胶囊；或者，取部分A制成速释颗粒，部分B制成速释颗粒，压制成A+B速释双层片，同时取部分A、B分别制备缓释片并压制成A+B缓释双层片，将二者装入同一硬胶囊中；或者取A制成速释颗粒，压制成A速释片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并压制成B双层片，然后将A速释片与B双层片装入同一硬胶囊中；或者，取A分别制成速释颗粒和缓释颗粒，压制成A双层片，同时取B分别制成速释颗粒和缓释颗粒，并研制成B双层片，然后将A双层片与B双层片装入同一硬胶囊中；
（2）A、B混合制成的控缓释胶囊，或者A、B分别制成控缓释微丸，然后混合装硬胶囊；
（3）以部分B制备B缓释片，以B缓释片为片心，取A和部分B混合，制成包衣材料或压制包衣层颗粒，对B缓释片进行包衣，制成片剂，或将片心与压制包衣层颗粒一起压制成片；或者，以部分A与部分B混合制备AB缓释片，以AB缓释片为片心，取部分A和部分B混合，制成包衣材料或压制包衣层颗粒，对AB缓释片进行包衣，制成片剂，或将片心与压制包衣层颗粒一起压制成片。
9.如权利要求8所述的药物递送系统，其特征在于：每一制剂单位其速释部分盐酸氯米帕明含量5mg～25mg，缓释部分盐酸氯米帕明含量15 mg～50mg，每一制剂单位盐酸氯米帕明含量≤75 mg；每一制剂单位其速释部分那非含量25～50mg，缓释部分枸橼酸西地那非含量25～50mg，每一制剂单位枸橼酸西地那非含量≤100 mg；或者，速释部分盐酸伐地那非含量5～10mg，缓释部分盐酸伐地那非含量5～10mg，每一制剂单位盐酸伐地那非含量≤20mg；或者，速释部分他达那非含量5～10mg，缓释部分他达那非含量5～10mg，每一制剂单位他达那非含量≤20 mg。
10.权利要求1或2或3所述的药物组合物在制备用于延长男性性生活时间药物中的用途。
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Citations (3)
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| WO2007000764A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Daniel Drai | Compositions and methods for enhancement of sexual function |
| KR20150105496A (ko) * | 2014-03-06 | 2015-09-17 | (주) 에프엔지리서치 | 다폭세틴 및 염산클로미프라민으로부터 선택되는 조루치료제 및 pde5 억제제가 분리된 형태로 존재하는 경구투여 약제학적 제형 |
| CN105899193A (zh) * | 2013-12-31 | 2016-08-24 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 包含氯丙咪嗪的药物组合物以及其制备方法 |
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2018
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