CN108107120B - 采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法 - Google Patents
采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化工检测领域，具体的涉及一种采用高效液相法测定中间产物6,6‑二溴青霉烷酸的方法。本发明通过确定高效液相色谱检测条件，其中流动相为甲醇‑磷酸氢二钠缓冲溶液、乙腈‑磷酸氢二钠缓冲溶液、甲醇‑醋酸铵缓冲溶液或乙腈‑醋酸铵缓冲溶液中的一种；色谱柱为C18色谱柱；分别配制6,6‑二溴青霉烷酸的标准品溶液和供试品溶液；制作标准曲线；计算供试品的含量。结果表明6,6‑二溴青霉烷酸的含量在0.1～1.2mg/ml的浓度范围内具有良好的线性关系，且相关系数是0.9997，采用空白基质匹配标准溶液的方法进行标准校正，显示6,6‑二溴青霉烷酸平均回收率在90％以上，相对标准偏差小于2.0％。该检测方法操作简单便捷、色谱峰形好、数据准确可靠和重现性好。
Description
技术领域
本发明属于化工检测领域，具体的涉及一种采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法。
背景技术
舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，最先由美国Pfizer研究室开发，通常与青霉素类或头孢菌素类药物合用，使其避免被β-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活性，适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织等感染。β-内酰胺酶抑制剂在克服严重耐药菌感染方面把整个β-内酰胺类抗生素带入了一个新时代。
根据文献资料报道，合成舒巴坦钠是采用6-氨基青霉烷酸为原料，经重氮化、溴化、氧化、还原、成盐，制备舒巴坦钠。此法已经实现了工业化大生产，但关于舒巴坦钠合成过程中产生的中间产物的检测方法在国内外还没有现行的检测标准发布，国外由于其文化发展程度的差异，主要将目标放在成品临床医疗中的使用情况，而中间产物的相关检测方法的报道很少。
由于目前尚无良好有效的检测手段，因此建立一种检测以6-APA为起始原料合成舒巴坦钠时产生的中间产物6,6-二溴青霉烷酸的含量的方法非常重要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法。该方法具有操作简单便捷，色谱峰形好，数据准确可靠，重现性好的优点，不仅能够准确的测定6,6-二溴青霉烷酸的含量，而且能够控制产品中其余杂质的含量，对后续中间体产品及舒巴坦钠的生产起指导作用。
本发明所述的采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，具体包括以下步骤：
(1)确定高效液相色谱检测条件，其中流动相为甲醇-磷酸氢二钠缓冲溶液、乙腈-磷酸氢二钠缓冲溶液、甲醇-醋酸铵缓冲溶液或乙腈-醋酸铵缓冲溶液中的一种；色谱柱为C18色谱柱；
(2)分别配制6,6-二溴青霉烷酸的标准品溶液和供试品溶液；
(3)制作标准曲线；
(4)计算供试品的含量。
其中：
高效液相色谱检测条件为：色谱柱是250*4.6mm，5μm的C18色谱柱；流动相为乙腈-醋酸铵缓冲溶液；流速为0.8-1.3ml/min；检测器波长为225-235nm；柱温为25～35℃及其进样体积为20μL。
流动相乙腈-醋酸铵缓冲溶液中乙腈与醋酸铵的体积比为25～35:65～75。
流动相乙腈-醋酸铵缓冲溶液中乙腈与醋酸铵的体积比为30:70。
高效液相色谱的检测条件中洗脱方式是等度洗脱，洗脱时间为15min。
流动相中醋酸铵缓冲溶液的质量分数为0.07％～0.09％。
流动相中醋酸铵缓冲溶液的质量分数为0.08％。
色谱柱柱温为30℃；检测器波长为230nm；流速为1.0ml/min。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，具体包括以下步骤：
(1)按照如下色谱条件利用高效液相色谱进行测定，所述色谱条件为：色谱柱为250*4.6mm，5μm的C18色谱柱；检测波长为225-235nm；流动相为乙腈-醋酸铵缓冲溶液；流速为0.8-1.3ml/min；进样量为20μl；洗脱时间为20min。
(2)所述流动相乙腈与醋酸铵缓冲液体积比为30:70。
(3)缓冲液：质量分数为0.08％醋酸铵溶液。
(4)洗脱方式：等度洗脱。
通过试验，在最佳液相色谱条件下，6,6-二溴青霉烷酸的含量在0.1～1.2mg/ml的浓度范围内具有良好的线性关系，相关系数在0.999以上，采用空白基质匹配标准溶液的方法进行标准校正，显示6,6-二溴青霉烷酸平均回收率在90％以上，相对标准偏差小于2.0％。该方法适用于测定舒巴坦钠合成中间产物6,6-二溴青霉烷酸的含量。
本发明具有以下有益效果：
(1)该检测方法操作简单便捷、色谱峰形好、数据准确可靠和重现性好；
(2)不仅能够准确的测定6,6-二溴青霉烷酸的含量，而且能够控制产品中其余杂质的含量，对后续中间体产品及舒巴坦钠的生产起指导作用。
附图说明
图1是本发明实施例1的高效液相色谱图；
图2是本发明6,6-二溴青霉烷酸的浓度-峰面积标准曲线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
1、色谱检测条件为：
色谱柱为C18(250*4.6mm，5μm)色谱柱；检测波长为230nm，流动相为乙腈-醋酸铵缓冲液(乙腈与醋酸铵的体积比30:70)；醋酸铵缓冲液质量分数为0.08％；流速为1.0ml/min；进样量为20μl；洗脱时间为15min。
2、测试步骤：
(1)标准溶液的配制及标准曲线的绘制
精密称取6,6-二溴青霉烷酸标准品50.0mg置于50ml容量瓶中，加流动相稀释定容至刻度，摇匀，配成浓度为1mg/ml的标准液；分别精密称取上述标准液2ml、4ml、6ml、8ml和10ml置于10ml容量瓶中，用流动相定容至10ml，配成浓度为0.2mg/ml、0.4mg/ml、0.6mg/ml、0.8mg/ml和1.0mg/ml的6,6-二溴青霉烷酸标准溶液；在最佳色谱条件下进样测定。每个浓度平行测定5次，按所得峰面积平均值对6,6-二溴青霉烷酸浓度做标准曲线，得到回归方程与相关系数图。
Y＝750968X+5023；
R2＝0.9997。
(2)供试品溶液的配制
精密称取供试品50.0mg，置于50ml容量瓶中，加流动相溶解定容，静置，待测。
(3)6,6-二溴青霉烷酸的测定
按照所述高效液相色谱条件对6,6-二溴青霉烷酸进行测定，测得含量为80.743％。
结论：由附图1可以看出，峰型良好，溶剂对主峰和其他杂质峰没有影响，6,6-二溴青霉烷酸标准品在最佳色谱条件下的保留时间和舒巴坦钠中间产物的保留时间基本一致，因此最佳色谱条件适用于舒巴坦钠中间产物的检测；由附图2可以看出，6,6-二溴青霉烷酸标准曲线线性良好，R2＝0.9997。
实施例2-6
实施例2-6的检测方法与实施例1相同，不同点在于，缓冲溶液为醋酸铵，醋酸铵溶液的浓度不同，导致最终得到的保留时间不同，6,6-二溴青霉烷酸保留时间数据如下表1：
表1实施例2-6中6,6-二溴青霉烷酸保留时间数据表
结果显示，在一定浓度范围内，随着缓冲液浓度的增强，保留时间延长，本着保留时间不宜过长或过短，且保证分离效果的前提下应选择缓冲液浓度相对较低的流动相，本试验确定醋酸铵缓冲液最佳浓度是质量分数为0.08％。
实施例7-9
实施例7-9的检测方法与实施例1相同，不同点在于，所用检测器波长不同，导致最终得到的保留时间不同，6,6-二溴青霉烷酸保留时间数据如下表2：
表2实施例7-9中6,6-二溴青霉烷酸保留时间数据表
| 波长/nm | 6,6-二溴青霉烷酸保留时间/min |
| 225 | 5.426 |
| 230 | 3.348 |
| 235 | 2.054 |
结果表明，当紫外吸收波长在225-235nm时6,6-二溴青霉烷酸的紫外吸收强度较强，因此，本试验优选230nm作为6,6-二溴青霉烷酸检测波长。
实施例10-15
实施例10-15的检测方法与实施例1相同，不同点在于，采用高效液相色谱法检测时所用流速不同，导致最终得到的保留时间不同，6,6-二溴青霉烷酸保留时间数据如下表3：
表3实施例10-15中6,6-二溴青霉烷酸保留时间数据表
| 流速/(ml/min) | 6,6-二溴青霉烷酸保留时间/min |
| 0.2 | 8.738 |
| 0.3 | 6.937 |
| 0.7 | 4.429 |
| 1.0 | 3.348 |
| 1.3 | 2.264 |
| 2.0 | 1.108 |
结果表明，流速从0.2-2.0ml/min的变化过程中，流速低于0.7ml/min时保留时间会很长，而流速高于1.3ml/min时会影响待测物的分离效果，杂质和6,6-二溴青霉烷酸没有完全分开。因此，本试验优选的流速为1.0ml/min。
本试验采用空白加标的方法进行回收率和精密度测定。将0.2mg/ml、0.4mg/ml和0.6mg/ml 3个浓度的标准品添加到空白样品中，每个浓度样品测定5次，记录峰面积，分别带入回归方程，并依据公式分别计算回收率和RSD，结果见表4。
表4标准样回收率和RSD统计表
| 标准加入量(mg/ml) | 样品测定值(mg/ml) | 回收率(％) | RSD(％) |
| 0.2 | 0.1906 | 95.30 | 1.101 |
| 0.4 | 0.3712 | 92.80 | 0.987 |
| 0.6 | 0.5681 | 94.68 | 1.058 |
由表4可以看出，该方法回收率在90％以上，6,6-二溴青霉烷酸峰面积的RSD均小于2.0％，可见该方法的回收率和系统精密度良好。
Claims (5)
1.一种采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
1）确定高效液相色谱检测条件，色谱柱为C18色谱柱；
2）分别配制6,6-二溴青霉烷酸的标准品溶液和供试品溶液；
3）制作标准曲线；
4）计算供试品的含量；
其中：
高效液相色谱检测条件中流动相为乙腈-醋酸铵缓冲溶液；
高效液相色谱的检测条件中洗脱方式是等度洗脱，洗脱时间为15min；
流动相乙腈-醋酸铵缓冲溶液中乙腈与醋酸铵缓冲溶液的体积比为25~35:65~75；
流动相中醋酸铵缓冲溶液的质量分数为0.07%~0.09%。
2.根据权利要求1所述的采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，其特征在于：高效液相色谱检测条件为：色谱柱是250*4.6mm，5µm的C18色谱柱；流速为0.8-1.3ml/min；检测器波长为225-235nm；柱温为25～35℃及其进样体积为20μL。
3.根据权利要求1所述的采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，其特征在于：流动相乙腈-醋酸铵缓冲溶液中乙腈与醋酸铵缓冲溶液的体积比为30:70。
4.根据权利要求1所述的采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，其特征在于：流动相中醋酸铵缓冲溶液的质量分数为0.08%。
5.根据权利要求2所述的采用高效液相法测定中间产物6,6-二溴青霉烷酸的方法，其特征在于：色谱柱柱温为30℃；检测器波长为230nm；流速为1.0 ml/min。
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| WO2003087105A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-23 | Alamx, L.L.C. | INHIBITORS OF SERINE AND METALLO-ß-LACTAMASES |
| CN104215697A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 湘北威尔曼制药股份有限公司 | 一种检测注射用哌拉西林钠舒巴坦钠中有关物质的方法 |
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2017
- 2017-12-12 CN CN201711314978.5A patent/CN108107120B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0061313A2 (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-29 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
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