CN108096206A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，该片剂原辅料为：富马酸替诺福韦二吡呋酯，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，预交化淀粉，硬酯酸镁，缓释材料为甲基丙烯酸‑丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖；该片剂是以复合缓控释辅料为基础，加入填充剂、崩解剂、润滑剂制备得到，其中复合缓控释原料是由甲基丙烯酸‑丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖组成，与填充剂、崩解剂、润滑剂制备成制剂后，在达到匀速控制释放的要求基础上，同时保证该片剂杂质含量稳定。

Description

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。

背景技术

替诺福韦片主要成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯。富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV-1感染。

富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物，富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。

在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离HIV-1病毒株的活性。替诺福韦的EC50(50％有效浓度)值在0.04μM–8.5μM之间。在替诺福韦与核苷逆转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷逆转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的研究中，发现有增效或协同作用。在细胞培养中替诺福韦对HIV-1的亚型A、B、C、D、E、F、G、O也有抗病毒活性(EC50值在0.5μM–2.2μM之间)，对HIV-2有因病毒株而异的活性(EC50值在1.6μM–4.9μM之间)。

在试验方案规定的分析中，携带有与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的M184V突变HIV-1的患者，对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。在有与齐多夫定耐药相关突变的情况下，M184V并不影响HIV-1RNA对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的平均应答。这些患者中HIV-1RNA反应在48周期间持续存在。

因此，研究开发以富马酸替诺福韦二吡呋酯为活性成分的新制剂，具有重要临床意义。

发明内容

基于上述原因，申请人经过多次创造性试验，研究获得一种新型的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，该片剂是以复合缓控释辅料为基础，加入填充剂、崩解剂、润滑剂制备得到，其中复合缓控释原料是由甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖组成，与填充剂、崩解剂、润滑剂制备成制剂后，在达到匀速控制释放的要求基础上，保证该片剂杂质含量稳定。

本发明通过技术方案如下。

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，该片剂原辅料为：富马酸替诺福韦二吡呋酯，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，预交化淀粉，硬酯酸镁，缓释材料为甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖。

所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中：富马酸替诺福韦二吡呋酯300重量份，交联羧甲基纤维素75-85重量份，微晶纤维素115-125重量份，预交化淀粉48-52重量份，硬酯酸镁25-27重量份，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖115-125重量份。

所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中：富马酸替诺福韦二吡呋酯300重量份，交联羧甲基纤维素80重量份，微晶纤维素120重量份，预交化淀粉50重量份，硬酯酸镁26重量份，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖120重量份。

所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物与脱乙酰壳聚糖的重量比为：11：1。

所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物与脱乙酰壳聚糖的重量比为：23：1。

所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法为：

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。

本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。

试验1

崩解时限、脆碎度试验

试验1组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，乳糖120g，淀粉50g，硬酯酸镁26g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物120g。

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、乳糖、淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；

(2)淀粉，加水，制备成浓度10％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物投入制粒机中，混合均匀，加入淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

试验2组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，甘露醇120g，淀粉50g，硬酯酸镁26g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物120g。

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、甘露醇、淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；

(2)淀粉，加水，制备成浓度10％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物投入制粒机中，混合均匀，加入淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

试验3组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，甘露醇120g，羟丙纤维素50g，硬酯酸镁26g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物120g。

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、甘露醇、羟丙纤维素，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；

(2)羟丙纤维素，加水，制备成浓度10％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物投入制粒机中，混合均匀，加入羟丙纤维素的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

对上述片剂进行脆碎度、崩解时限检测(按照中国药典2015版)，检测结果见表1：

表1不同片剂检测结果

试验结果：上述试验表明，调整片剂中填充剂和粘合剂等的种类，该片剂的脆碎度和崩解时限均不符合药典规定，申请人继续试验。

试验2

溶出度试验

试验1组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，微晶纤维素120g，预胶化淀粉50g，硬酯酸镁26g，聚氯乙烯120g。

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、聚氯乙烯过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、聚氯乙烯投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

试验2组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，微晶纤维素120g，预胶化淀粉50g，硬酯酸镁26g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯120g。

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

试验3组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，微晶纤维素120g，预交化淀粉50g，硬酯酸镁26g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物110g和脱乙酰壳聚糖10g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

对上述片剂进行脆碎度、崩解时限检测(按照中国药典2015版)，检测结果见表2：

表2不同片剂检测结果

试验结论：上述试验表明，在制剂处方中调整填充剂和粘合剂后，其脆碎度和崩解时限均符合要求。

将上述片剂进行溶出度检测试验：

取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟后，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置50mL容量瓶，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品33.0mg，置100ml容量瓶，用0.1mol/L盐酸溶解并稀释至刻度。精密量取5ml，置50mL容量瓶，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在260nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。

试验结果见表3：

表3不同片剂溶出度检查结果(％)

试验结论：采用聚氯乙烯为缓释材料的片剂，在4h时出现突释现象，因此，无法采用聚氯乙烯作为本发明缓控释片剂的辅料使用。

试验3

影响因素试验

取试验2的试验2组和试验3组；

试验4组：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素80g，微晶纤维素120g，预交化淀粉50g，硬酯酸镁26g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物115g和脱乙酰壳聚糖5g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂1000片。

取试验2中试验2组和试验3组制剂，进行影响因素试验；

含量和杂质检测方法按照美国药典方法检测，由海口市药检所检验。

结果见表4、表5、表6。

表4不同制剂高温试验结果(60℃)

表5不同制剂强光试验结果

表6不同制剂强光试验结果

试验结论：通过影响因素试验表明，试验2组制剂经过10天高温和高湿试验后，单酯含量、二聚体含量、总杂质含量均增加明显，而试验3组和试验4组(本发明片剂)的杂质含量变化量很小，显然加入一定量的脱乙酰壳聚糖具有稳定性的作用，因此，为了保证制剂产品的质量的优异性，申请人选择一定比例的甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖作为缓释材料。

通过上述试验表明，本发明片剂中脱乙酰壳聚糖、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物与崩解剂、填充剂、润滑剂在保证溶出度的基础上，同时，也保证活性成分的稳定性等，因此，本发明制剂辅料的组成具有重要科学意义。

制备实施例

实施例1

富马酸替诺福韦二吡呋酯3000g，交联羧甲基纤维素800g，微晶纤维素1200g，预交化淀粉500g，硬酯酸镁260g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物1150g和脱乙酰壳聚糖50g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂10000片。

实施例2

富马酸替诺福韦二吡呋酯3000g，交联羧甲基纤维素800g，微晶纤维素1200g，预交化淀粉500g，硬酯酸镁260g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物1100g和脱乙酰壳聚糖100g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂片10000片。

实施例3

富马酸替诺福韦二吡呋酯15000g，交联羧甲基纤维素4000g，微晶纤维素6000g，预交化淀粉2500g，硬酯酸镁1300g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物5500g和脱乙酰壳聚糖500g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂50000片。

实施例4

富马酸替诺福韦二吡呋酯6000g，交联羧甲基纤维素1600g，微晶纤维素2400g，预交化淀粉1000g，硬酯酸镁520g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物2300g和脱乙酰壳聚糖100g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂20000片。

实施例5

富马酸替诺福韦二吡呋酯150g，交联羧甲基纤维素40g，微晶纤维素60g，预交化淀粉25g，硬酯酸镁13g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物55g和脱乙酰壳聚糖5g；

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂500片。

本发明所述原辅料来源如下：

表7原辅料来源

所述实施例包括但不限于上述。

Claims (6)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于该片剂原辅料为：富马酸替诺福韦二吡呋酯，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，预交化淀粉，硬酯酸镁，缓释材料为甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖。

2.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中：富马酸替诺福韦二吡呋酯300重量份，交联羧甲基纤维素75-85重量份，微晶纤维素115-125重量份，预交化淀粉48-52重量份，硬酯酸镁25-27重量份，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖115-125重量份。

3.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中：富马酸替诺福韦二吡呋酯300重量份，交联羧甲基纤维素80重量份，微晶纤维素120重量份，预交化淀粉50重量份，硬酯酸镁26重量份，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和脱乙酰壳聚糖120重量份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物与脱乙酰壳聚糖的重量比为：11：1。

5.根据权利要求1-3任一项所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其中甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物与脱乙酰壳聚糖的重量比为：23：1。

6.根据权利要求1-5任一项所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于该片剂的制备方法为：

(1)富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛网，备用；交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、预交化淀粉，粒径控制在100目，硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖过60目筛；

(2)预交化淀粉，加水，制备成浓度12％混悬液，备用；

(3)取富马酸替诺福韦二吡呋酯、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬酯酸镁、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、脱乙酰壳聚糖投入制粒机中，混合均匀，加入预胶化淀粉的水混悬液，制粒，干燥，压片，得到片剂。