CN108066769A - 一种抗生素微球 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗生素微球。该微球由聚合物的单体与抗生素偶联后，再经聚合成而，或由已聚合高分子表面修饰偶联而成；一方面，微球表面正电荷吸附带负电的病菌、病毒，抑制细菌、病毒的新陈代谢；又一方面，微球表面抗生素将各病菌、病毒杀灭，可用于畜牧养殖、水产养殖等领域各种病菌、病毒所引起的疾病的防止与治疗；又一方面，微球散于水面，可以起到净化水环境作用；又一方面，当该微球与饲料喂食后，微球被排至体外，易回收，可控制抗生素不扩散于水环境或土壤中，防止抗生素污染水环境和土壤等自然环境和危及人类。
Description
技术领域
本发明属于医药、兽药合成技术及其应用领域。
背景技术
抗生素（Antibiotics）是一类对细菌、病毒、寄生虫等具有抑制和杀灭作用的药物，并在畜牧饲料行业中得到广泛应用，在动物疫病防治、提高饲料转化效率、促进畜禽生长方面发挥重要作用。
中国养殖业是抗生素使用量最大的领域，超过国内抗生素消费总量的一半。2006年国内抗生素总产量为21万吨，国内消费量约18万吨，其中，用于畜牧及饲料行业的抗生素就高达9.7万吨，约占54%。
养殖业中抗生素的使用主要分为两大部分。一部分为饲料企业在生产全价、浓缩、预混料的过程中添加，主要用于预防疫病及促进生长。另一部分为养殖户在养殖过程中使用，采用拌料、饮水、注射、灌服以及环境喷洒等多种方式，使用目的多为预防和治疗畜禽疫病。
在中国，由于养殖密度大、畜禽疫病复杂多样再加上监管不力等多种原因，普遍存在抗生素过量使用甚至滥用等问题，这导致食品安全问题日益严峻，且细菌耐药性的逐渐提高也为养殖业的持续健康发展埋下隐患。
我国养殖（虾、鱼、蟹、鸡、猪、羊...）产业的市场容量几十年高速增长，目前已达15亿级规模，但养殖过程中大量使用抗生素。此类抗生素化学药物虽然可以达到有效控制宿主养殖菌群、预防疾病, 但后果是产生越来越严重的耐药性，并且在肉类食品中日益造成药物残留的问题，甚至随食物链蔓延流失至大自然，产生我国十分普遍的动物源环境污染，触目惊心。因此，怎样控制或杀灭病菌或病毒，以及怎样控制抗生素等药物滥用与残留，成为了业界及社会关注的刻不容缓的重要问题。
该发明的一种抗生素微球，具有抗病菌、抗病毒和抗外毒素等多种活性，可高效、快速提高客户养殖产品免疫力、预防动物各种常见急慢性疾病（如：传染性胃肠炎引起的病毒性疾病、瘟病、流感等），具有广泛的应用前景。尤其是，使用该产品可以大大避免养殖过程由大量盲目滥用各种抗生素、抗病毒类化学药物所导致肉及其制品中的药物残留以及生态环境污染，有利于解决我国人民与社会十分关心的食品安全、生命健康、环境保护等课题，意义重大、深远。
发明内容
本发明涉及一种抗生素微球。该偶合物化学有机高分子聚合物或其单体N，N可以是聚六亚甲基双胍盐酸盐（PHMB）或其单体己二胺盐酸盐、羟丙基甲基纤维素（HPMC）或其单体丙烯酰胺、聚二甲基二烯丙基氯化铵（PDADMAC）或其单体二甲基二烯丙基氯化铵等中的一种或一种以上的组合，优选聚六亚甲基双胍盐酸盐（PHMB）或其单体己二胺盐酸盐，与抗生素A偶联而获得，A代表：β-内酰胺类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类、多肽类抗生素、硝基咪唑类、四环素类，以上的一种或一种以上的组合，其中优选环丙沙星、土霉素。
本发明涉及一种抗生素微球。该微球由聚合物的单体与抗生素偶联后，再经聚合成而，或由已聚合高分子表面修饰偶联而成；一方面，微球表面正电荷吸附带负电的的病菌、病毒，抑制细菌、病毒的新陈代谢；又一方面，微球表面抗生素将各病菌、病毒杀灭，可用于畜牧养殖、水产养殖等领域各种病菌、病毒所引起的疾病的防止与治疗；又一方面，微球散于水面，可以起到净化水环境作用；又一方面，当该微球与饲料喂食后，微球被排至体外，易回收，可控制抗生素不扩散于水环境或土壤中，防止抗生素污染水环境和土壤等自然环境和危及人类。
本发明的技术方案是这样实现的：
Ⅰ该抗生素微球由有机聚合高分子或其单体N ，N可以是聚六亚甲基双胍盐酸盐（PHMB）或其单体己二胺盐酸盐、羟丙基甲基纤维素（HPMC）或其单体丙烯酰胺、聚二甲基二烯丙基氯化铵（PDADMAC）或其单体二甲基二烯丙基氯化铵等中的一种或一种以上的组合，优选聚六亚甲基双胍盐酸盐（PHMB）或其单体己二胺盐酸盐，与抗生素A，A代表：β-内酰胺类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类、多肽类抗生素、硝基咪唑类、四环素类，以上的一种或一种以上的组合，其中优选环丙沙星、土霉素，通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物、聚丙烯酸酯、聚烷基丙烯酸酯、丙烯酸、苯乙烯型离子交换树脂、PEG，以上的一种或一种以上的组合，优选以1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）为偶联剂偶联而成；
Ⅱ本发明以该抗生素微球与其相适宜的辅料可溶性淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，制备成片剂、胶囊、颗粒、散剂等固体制剂。
具体制备步骤是：
Ⅰ方法一：聚合物高分子单体与抗生素偶联后聚合方法
1)第一步反应
(其中N代表阳离子高分子聚合物单体,R代表不同偶联剂，A代表不同抗生素。)
1)第二步反应
(其中N代表阳离子高分子聚合物单体,R代表不同偶联剂，A代表不同抗生素。)
方法二：聚合高分子直接与抗生素偶联方法（一步反应）
(其中N代表阳离子高分子聚合物单体,R代表不同偶联剂，A代表不同抗生素。)
Ⅱ 该抗生素微球与适宜辅料制备成的固体制剂，所述的片剂是由淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经制粒、压片而成；所述的胶囊由一种抗生素微球与适宜的辅料可溶性淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经制粒、干燥、分装于胶囊而成；所述的颗粒由一种抗生素微球与适宜的辅料淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经制粒、干燥包装而成；所述的散剂由一种抗生素微球与适宜的辅料淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经粉碎至40目~80目，充分混合、干燥包装而成。
本发明的优点：
1、通过以上技术研制所得原料，原料本身带有正电子能有效抑制、杀灭病菌或病毒，同时偶联的抗生素等药物也起到抑制、杀灭病菌或病毒作用；
2、偶联在高分子聚合物上的抗生素等药物不进入动物血液中，避免了动物血液中的抗生素等药物残留，实现动物体内血液外或水环境中抑制、杀灭病菌或病毒作用；
3、采用生物药物制剂技术，将高分子聚合物与抗生素等药物偶联成微球后吸附表面积增加，杀菌能力增强，研制成更稳定、更高效的抑制、杀灭病菌或病毒产品。
本发明有益效果：
1、 该抗生素微球的杀菌效力比偶联前的杀菌效力增强，见附表1；
2、 该抗生素微球动物口服后不进入血液中，只在体内或体外吸附病菌、病毒将其杀灭或抑制，口服血药浓度变化，见附图1、2对比图;
3、该抗生素微球酸性pH值溶液介质中未检测到脱落的抗生素，说明抗生素偶联牢固，在pH值大于10时有极微少量脱落，表明该抗生素微球在动物体内及大部分水环境中极其稳定，不会使抗生素脱落污染环境，见附表2。
附图说明
图1是小白鼠口服环丙沙星和聚六严甲基双胍环丙沙星24小时内血药浓度曲线图；
图2是小白鼠口服土霉素和聚六严甲基双胍土霉素24小时内血药浓度曲线图。
具体实施方式
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不限于此。
Ⅰ聚合高分子抗生素偶联物获得实施例
实施例1：聚六亚甲基双胍与土霉素通过（CH2CH2COO）3偶联剂，在乙酸乙酯加热至70~80℃反应后，再经降温至40~50℃，冷却，用氨水调节pH值至6.5~8.5，得聚六亚甲基双胍土霉素微球。
实施例2：聚六亚甲基双胍与环丙沙星通过（CH2CH2COO）3偶联剂，在乙酸乙酯加热至70~80℃反应后，再经降温至40~50℃，冷却，用氨水调节pH值至6.5~8.5，得聚六亚甲基双胍环丙沙星微球。
实施例3：
己二胺盐酸盐与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联后再聚合，得聚六亚甲基双胍环丙沙星微球。
1)第一步反应
2)第二步反应
实施例4：己二胺盐酸盐与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联后再聚合，得聚六亚甲基双胍土霉素微球。
1）第一步反应
2）第二步反应
实施例5：二甲基二烯丙基氯化铵与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-30℃下偶联后再聚合，得聚二甲基二烯丙基氯化铵环丙沙星微球。
1）第一步反应
2）第二步反应
实施例6：二甲基二烯丙基氯化铵与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-30℃下偶联后再聚合，得聚二甲基二烯丙基氯化铵土霉素微球。
1）第一步反应
2）第二步反应
实施例7：丙烯酰胺与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-40℃下偶联后再聚合，得聚丙烯酰胺环丙沙星微球。
1）第一步反应
2）第二步反应
实施例8：丙烯酰胺与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-40℃下偶联后再聚合，得聚丙烯酰胺土霉素微球。
1）第一步反应
2）第二步反应
实施例9：聚六亚甲基双胍与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联后再聚合，得聚六亚甲基双胍环丙沙星微球。
实施例10：聚六亚甲基双胍与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联聚合，得聚六亚甲基双胍土霉素微球。
实施例11：聚二甲基二烯丙基氯化铵与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联聚合，得聚二甲基二烯丙基氯化铵环丙沙星微球。
实施例12：聚二甲基二烯丙基氯化铵与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联聚合，得聚二甲基二烯丙基氯化铵土霉素微球。
实施例13：聚丙烯酰胺与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联聚合，得聚丙烯酰胺环丙沙星微球。
实施例14：聚丙烯酰胺与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液低温-20℃下偶联聚合，得聚丙烯酰胺土霉素微球。
实施例15：聚六亚甲基双胍与土霉素通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液加热80℃下偶联聚合，得聚六亚甲基双胍土霉素微球。
实施例16：聚六亚甲基双胍与环丙沙星通过1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物（EDC或EDAC）偶联剂在盐酸溶液加热90℃下偶联聚合，得聚六亚甲基双胍环丙沙星微球。
Ⅱ聚合高分子抗生素偶联物制剂应用实施例
实施例1：片剂制剂应用
处方组成
按处方量称取经65℃干燥控制水分小于1%后的聚六亚甲基双胍环丙沙星微球、可溶性淀粉、微晶纤维、羟甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合，通过共制100g，直接压片，每片5g，即得片剂消毒剂。
实施例3：胶囊制剂应用
处方组成
按处方量称取聚六亚甲基双胍环丙沙星微球、可溶性淀粉、微晶纤维、羟甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合，通过纯化水湿法或喷雾或干法制粒后，经40目过筛，于80℃干燥控制水分小于1%后，再经30目整粒，共制100g，2g/粒，直接包装即成颗粒消毒剂。
实施例4：颗粒制剂应用
处方组成
| 组份 | 含量 |
| 聚六亚甲基双胍环丙沙星微球 | 4g |
| 可溶性淀粉 | 62g |
| 羟丙甲基纤维素钠 | 18g |
| 微晶纤维 | 26g |
| 硬脂酸镁 | 0.1g |
| 60%乙醇溶液 | 适量 |
按处方量称取聚六亚甲基双胍环丙沙星微球、可溶性淀粉、微晶纤维、羟甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合，通过60%乙醇溶液喷雾干燥制粒后，经40目过筛，于65℃干燥控制水分小于1%后，再经30目整粒，共制100g，5g/袋，直接包装即成颗粒消毒剂。
实施例5：散剂应用
处方组成
聚六亚甲基双胍环丙沙星微球 5g
可溶性淀粉 60.0g
羟丙甲基纤维素钠 26.0g
滑石粉 0.2g
60%乙醇溶液 适量
按处方量称取聚六亚甲基双胍环丙沙星微球、可溶性淀粉、微晶纤维、羟甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别粉碎至60目后充分混合，于65℃干燥控制水分小于1%后，直接包装即成散剂。
附：
1、各产品杀菌效果试验检测结果表
表1 各产品杀菌效果试验检测结果
2、不同pH值溶液中抗生素微球的脱落残留率（%）
表2 不同pH值溶液中抗生素微球的脱落残留率（%）。
Claims (10)
1.一种抗生素微球，其特征在于：所述的抗生素微球由有机聚合高分子阳离子N通过偶联剂R与抗生素A，在无机酸溶液或有机酸溶液中，通过控制溶液温度和pH值偶联后自成微球，或有机聚合高分子阳离子单体N通过偶联剂R与抗生素A偶联后再聚合自成微球，并将其与相适宜的辅料制备成固体制剂，该抗生素微球获得方法如下：
方法一：聚合物高分子单体与抗生素偶联后聚合方法
第一步反应
(其中N代表阳离子高分子聚合物单体,R代表不同偶联剂，A代表不同抗生素；
第二步反应
(其中N代表阳离子高分子聚合物单体,R代表不同偶联剂，A代表不同抗生素；
方法二：聚合高分子直接与抗生素偶联方法（一步反应）
(其中N代表阳离子高分子聚合物单体,R代表不同偶联剂，A代表不同抗生素。
2.按权利要求1所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的有机聚合高分子阳离子或其单体N，N可以是聚六亚甲基双胍或其盐酸盐（PHMB）或其单体己二胺盐酸盐、羟丙基甲基纤维素（HPMC）或其单体丙烯酰胺、聚二甲基二烯丙基氯化铵（PDADMAC）或其单体二甲基二烯丙基氯化铵等中的一种或一种以上的组合，优选聚六亚甲基双胍或其盐酸盐（PHMB）或其单体己二胺盐酸盐；所述的该抗生素A，A代表：β-内酰胺类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类、多肽类抗生素、硝基咪唑类、四环素类，以上的一种或一种以上的组合，其中优选环丙沙星、土霉素、罗红霉素。
3.按权利要求1所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的偶联剂R可以是、-（CH2CH2COO）m-结构有机物（m=2-30）、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物、聚丙烯酸酯、聚烷基丙烯酸酯、丙烯酸、苯乙烯型离子交换树脂、聚乙二醇、KH560，以上的一种或一种以上的组合，优选-（CH2CH2COO）m-结构有机物（m= 3-5）、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物，所述的酸溶液可以是盐酸、磷酸、冰醋酸、甲酸、乙酸乙酯、乳酸，优选乙酸乙酯、盐酸。
4.按权利要求1所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的低温为-60~0℃，所述的加热温度为40~220℃，所述的pH为1.0~8.5。
5.按权利要求1所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的固体制剂，可以是片剂、胶囊、颗粒、散剂等，所述的适宜的辅料，包括淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合。
6.按权利要求5所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的片剂，是由淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经制粒、压片而成。
7.按权利要求5所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的胶囊由一种抗生素微球0.2%~20%与适宜的辅料可溶性淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经制粒、干燥、分装于胶囊而成。
8.按权利要求4、5所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的颗粒由一种抗生素微球0.2%~20%与适宜的辅料淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经制粒、干燥包装而成。
9.按权利要求5所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的散剂由一种抗生素微球0.2%~20%与适宜的辅料淀粉或微晶纤维或羟甲基纤维素钠或硬脂酸镁或滑石粉一种或一种以上的组合，经粉碎至40目~80目，充分混合、干燥包装而成。
10.按权利要求1所述的一种抗生素微球，其特征在于：所述的一种抗生素微球，适用于畜牧养殖、水产养殖等领域各种病菌、病毒所引起的疾病的防止与治疗。
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