CN108057036B

CN108057036B - 一种egfr抑制剂的固体药物组合物

Info

Publication number: CN108057036B
Application number: CN201610976881.XA
Authority: CN
Inventors: 鲁锡峰; 张伟; 何雄雄; 董平; 沈永铭; 刘崇皓
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-11-07
Filing date: 2016-11-07
Publication date: 2023-06-13
Anticipated expiration: 2036-11-07
Also published as: CN108057036A

Abstract

本申请属于药剂学技术领域，涉及一种EGFR抑制剂的固体药物组合物，具体而言，涉及一种式(I)化合物或其可药用盐为原料制备的固体药物组合物及制备方法。所述固体药物组合物一方面包括稀释剂、崩解剂和润滑剂；另一方面是载体材料选自纤维素类化合物的固体分散体。本申请的固体药物组合物明显改善该类化合物的水溶性和稳定性，释放速率更快，有助于提高生物利用度。

Description

一种EGFR抑制剂的固体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种EGFR抑制剂的固体药物组合物，具体涉及一种以式(I)化合物或其可药用盐为原料制备的固体药物组合物及制备方法，属于药剂学技术领域。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。表皮细胞生长因子受体(EGFR)广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：非小细胞肺癌、乳腺癌结直肠癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤。

口服给药是药物最常见的给药方式。口服给药后，药物可以沿着胃肠道(包括经由胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)在许多不同位点被吸收。胃肠道的不同的化学环境会影响药剂的溶剂释放，以影响药剂中活性物质的吸收。其中，胃的环境pH为1～3.5，小肠的环境pH为4～8，存在显著的pH依赖的溶解性质和渗透性质。本申请所述化合物在酸性条件下的溶解度高于碱性条件，但是其可药用盐在碱性条件下的溶解度与在酸性条件下的溶解度相近或略高。因此，需要开发药物制剂以满足临床使用对有效性和安全性的要求，既满足药剂对溶解度和生物利用度的要求，又可对药物的释放进行控制。

WO2016070816A1公开了一类EGFR抑制剂，该类化合物水溶性低，不利于药物口服后在胃肠道的溶出和吸收过程，导致生物利用度低，影响该类化合物的治疗效果。本申请提供了该类EGFR抑制剂的固体药物组合物，该固体药物组合物具有良好的稳定性、更快的溶出速度和较高的生物利用度，适合临床使用。

发明内容

本申请提供一种式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物，所述式I所示化合物如下所示：

其中，A选自

R选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、

甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基或环丙磺酰基。

在部分方案中，所述式I所示化合物选自：

本申请所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐或醋酸盐，优选盐酸盐或甲磺酸盐。本申请所述的式I所示化合物的可药用盐中，式I所示化合物与形成药用盐的酸根离子的摩尔比例可选自2:1、1:1、1:2或1:3，具体比例根据具体的式I所示化合物与酸根离子能否形成稳定的盐为依据。

在部分方案中，优选地，本申请所述的式I所示化合物的可药用盐选自式2化合物的盐酸盐、式2化合物的甲磺酸盐、式9化合物的盐酸盐、式9化合物的甲磺酸盐、式13化合物的盐酸盐或式13化合物的甲磺酸盐；更优选地，选自式2化合物的一盐酸盐、式2化合物的二盐酸盐、式2化合物的三盐酸盐、式2化合物的一甲磺酸盐、式2化合物的二甲磺酸盐、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物的一盐酸盐、式9化合物的二盐酸盐、式9化合物的三盐酸盐、式9化合物的一甲磺酸盐、式9化合物的二甲磺酸盐、式9化合物的三甲磺酸盐、式13化合物的一盐酸盐、式13化合物的二盐酸盐、式13化合物的三盐酸盐、式13化合物的一甲磺酸盐、式13化合物的二甲磺酸盐或式13化合物的三甲磺酸盐。

在本申请的一个技术方案中，所述式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物的辅料包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。

在部分方案中，所述稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或任意二种以上的混合物；优选自微晶纤维素或微晶纤维素与上述其他稀释剂的混合物；更优选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物。所述稀释剂占药物组合物的范围选自60～95wt％，优选自65～95wt％、70～95wt％、75～95wt％、80～95wt％、85～95wt％或90～95wt％。当稀释剂选自微晶纤维素与其他种稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自10～90wt％，优选自20～85wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、50～75wt％、55～75wt、60～75wt％。

在部分方案中，所述崩解剂可选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、胶体二氧化硅、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸镁铝或聚维酮；优选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙；更优选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。所述崩解剂占药物组合物的范围选自1～10wt％；优选自2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％或9wt％。

在部分方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酰富马酸钠或滑石粉；优选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、单硬脂酸甘油酯或硬脂酰富马酸钠；更优选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠。所述润滑剂占药物组合物的范围选自0.5～5wt％；优选自0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％。

在部分方案中，本申请的药物组合物包括：式I所示化合物或其可药用盐10～20wt％、稀释剂70～90wt％、崩解剂4wt～6wt％、润滑剂1wt～3wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐选自式2化合物、式2化合物的一盐酸盐、式2化合物的二盐酸盐、式2化合物的三盐酸盐、式2化合物的一甲磺酸盐、式2化合物的二甲磺酸盐、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式9化合物的二盐酸盐、式9化合物的三盐酸盐、式9化合物的一甲磺酸盐、式9化合物的二甲磺酸盐、式9化合物的三甲磺酸盐、式13化合物、式13化合物的一盐酸盐、式13化合物的二盐酸盐、式13化合物的三盐酸盐、式13化合物的一甲磺酸盐、式13化合物的二甲磺酸盐或式13化合物的三甲磺酸盐；所述稀释剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠。

在部分方案中，本申请的药物组合物包括：式I所示化合物或其可药用盐10～20wt％、稀释剂70～90wt％、崩解剂4wt～6wt％、润滑剂1wt～3wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐优选自式2化合物、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式13化合物或式13化合物的二甲磺酸盐；所述稀释剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠。

在部分方案中，所述药物组合物可进一步地包括增溶剂，所述增溶剂选自：羟丙甲纤维素、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚羟基十五硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、脱水山梨糖醇酯、辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、聚氧甘油酯、聚维酮、吡咯烷酮、泊洛沙姆、磷脂或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，优选自月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁。所述增溶剂占药物组合物的范围选自0.5～5wt％；优选自0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％。

在部分方案中，本申请的药物组合物包括：式I所示化合物或其可药用盐10～20wt％、稀释剂70～90wt％、崩解剂4wt～6wt％、润滑剂1wt～3wt％、增溶剂1wt～3wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐选自式2化合物、式2化合物的一盐酸盐、式2化合物的二盐酸盐、式2化合物的三盐酸盐、式2化合物的一甲磺酸盐、式2化合物的二甲磺酸盐、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式9化合物的二盐酸盐、式9化合物的三盐酸盐、式9化合物的一甲磺酸盐、式9化合物的二甲磺酸盐、式9化合物的三甲磺酸盐、式13化合物、式13化合物的一盐酸盐、式13化合物的二盐酸盐、式13化合物的三盐酸盐、式13化合物的一甲磺酸盐、式13化合物的二甲磺酸盐或式13化合物的三甲磺酸盐；所述稀释剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；所述增溶剂选自月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁。

在部分方案中，本申请的药物组合物包括：式I所示化合物或其可药用盐10～20wt％、稀释剂70～90wt％、崩解剂4wt～6wt％、润滑剂1wt～3wt％、增溶剂1wt～3wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐优选自式2化合物、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式13化合物或式13化合物的二甲磺酸盐；所述稀释剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；所述增溶剂选自月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁。

本申请的固体药用组合物可以通过多种旨在形成为适合于口服给药至人的制剂形式，例如包括片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等等。在部分方案中，本申请提供了一种片剂，所述片剂包括片芯，所述片芯包括如前所述的药物组合物。该片剂可以具有包衣层或不具有包衣层。

所述包衣层可以选自薄膜包衣。所述薄膜包衣的成膜材料根据制剂实现的功能进行选择，例如达到胃溶功能、肠溶功能、缓控释放功能、特殊稳定性功能等。所述成膜材料可选自普通型薄膜包衣材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、成膜丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、成膜乙烯基聚合物、聚乙烯醇或聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯等；可选自缓释型包衣材料，例如甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素或醋酸纤维素等；可选自肠溶包衣材料，例如醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇肽酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素钛酸酯或羟丙基纤维素琥珀酸酯等。成膜材料的使用量根据薄膜包衣可实现的功能进行选择。可选地，该成膜材料将以按重量计薄膜包衣的选择自30％至90％，例如30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。可选地，该成膜材料典型地以按重量计根据本发明的药物组合物的选择自0.5％至5％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或5.0％。

任选地，该薄膜包衣包含另外的组分，例如增塑剂、着色剂、助分散剂或遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。适合的增塑剂包括，例如甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇)、三醋精(甘油三乙酸酯)、三酸甘油脂(例如篦麻油)或邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯)。通常，增塑剂当使用时是基于薄膜包衣的重量以按重量计从1％至20％例如5％至15％的量存在。适合的遮光剂和着色剂是众所周知的并且包括例如二氧化钛、三氧化二铁(例如氧化铁)。适合的助分散剂包括例如滑石。

在部分方案中，适合的薄膜包衣可来自于商业销售的浓缩液，所述浓缩液可以在施加至组合物之前用水稀释，浓缩液中可包括纤维素醚和增塑剂，例如卡乐康公司(Colorcon)的Opaspray^TM包衣材料系列产品。

在本申请另一个技术方案中，所述式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物为固体分散体，所述固体分散体组合物的载体材料选自纤维素类化合物。

在部分方案中，所述作为载体材料的纤维素类化合物是肠溶性的，选自纤维素法酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或羧甲乙纤维素(CMEC)；优选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。所述载体材料在固体分散体中按重量计以40～90％的量存在；合适地，可选按重量计以40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％存在；优选地，按重量计以60～80％的量存在；更优选地，按重量计以70％的量存在。

在部分方案中，本申请所述固体分散体可以进一步包括稳定剂，所述稳定剂包括维生素E、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、大豆磷脂、抗坏血酸、柠檬酸或盐酸半胱氨酸，优选自丁基羟基茴香醚。合适地，所述稳定剂在固体分散体中按重量计以0.05～0.5％的量存在；合适地，可选按重量计以0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％或0.50％存在；优选地，按重量计以0.10％～0.30％的量存在；更优选地，按重量计以0.20％的量存在。

在部分方案中，本申请所述固体分散体包括式I所示化合物或其可药用盐30～40wt％、载体材料60～80wt％、稳定剂0.10～0.30wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐选自式2化合物、式2化合物的一盐酸盐、式2化合物的二盐酸盐、式2化合物的三盐酸盐、式2化合物的一甲磺酸盐、式2化合物的二甲磺酸盐、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式9化合物的二盐酸盐、式9化合物的三盐酸盐、式9化合物的一甲磺酸盐、式9化合物的二甲磺酸盐、式9化合物的三甲磺酸盐、式13化合物、式13化合物的一盐酸盐、式13化合物的二盐酸盐、式13化合物的三盐酸盐、式13化合物的一甲磺酸盐、式13化合物的二甲磺酸盐或式13化合物的三甲磺酸盐；所述载体材料选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；所述稳定剂选自丁基羟基茴香醚。

在部分方案中，本申请所述固体分散体包括式I所示化合物或其可药用盐30～40wt％、载体材料60～80wt％、稳定剂0.10～0.30wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐优选自式2化合物、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式13化合物或式13化合物的二甲磺酸盐；所述载体材料选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；所述稳定剂选自丁基羟基茴香醚。

本申请的固体分散体可以通过已知的方法，根据需要利用辅料例如稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、着色剂、悬浮剂、甜味剂和表面活性剂等制成一般的药物制剂，药物制剂的形式例如但不仅限于粉末、片剂、丸剂或胶囊等。

稀释剂的例子包括淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或任意二种以上的混合物。

崩解剂的例子包括干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、胶体二氧化硅、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸镁铝或聚维酮。

粘合剂的例子包括羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、糖浆或淀粉糖浆。

润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酰富马酸钠或滑石粉。

着色剂的例子包括黄色氧化铁、褐色氧化铁、红色氧化铁、氧化钛、食用色素蓝、食用色素红或食用色素黄。

悬浮剂的例子包括聚山梨酸酯、聚乙二醇、阿拉伯树胶、甘油或凝胶。

甜味剂的例子包括天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精、糖精钠、淀粉糖浆或果糖。

表面活性剂的例子包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯或聚氧化乙烯氢化蓖麻油。

胶囊可根据已知的方法，通过将前述的式I所示化合物或其可药用盐的固体分散体和任何上述辅料混合，将混合物装入凝胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等制得的硬胶囊中，或装入基于凝胶的软胶囊中。

本申请的式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物明显改善该类化合物的水溶性和稳定性，有助于提高生物利用度。当制备成固体分散时，释放速率更快；尤其当载体材料选自羟丙甲纤维素酞酸酯或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯时，水溶性更优于其他载体材料。固体分散体的稳定性可以通过进一步加入丁基羟基茴香醚而得到显著改善。

具体实施方式

下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。

实施例1

将式2化合物的三甲磺酸盐经气流粉碎，过筛；将微晶纤维素经气流粉碎，过筛；将过筛后的式2化合物的三甲磺酸盐与微晶纤维素以及羧甲基淀粉纳、硬脂酸镁加入混合器料斗中，混合30分钟，压片机进行干法压片，以形成片剂。物料投料量为1000片，每片相当于含有20mg式2化合物，处方组成如下所示：

表1式2化合物的三甲磺酸盐片剂A的处方组成

实施例2～实施例9

参照实施例1的制备方法，制备如下实施例2～实施例9的片剂：

实施例2

表2式2化合物的三甲磺酸盐片剂B的处方组成

实施例3

表3式2化合物的三甲磺酸盐片剂C的处方组成

实施例4

表4式2化合物的三甲磺酸盐片剂D的处方组成

实施例5

表5式9化合物的一盐酸盐片剂E的处方组成

实施例6

表6式9化合物的一盐酸盐片剂E的处方组成

实施例7

表7式13化合物的二甲磺酸盐片剂F的处方组成

实施例8

表8式13化合物的二甲磺酸盐片剂G的处方组成

实施例9

表9式13化合物的二甲磺酸盐片剂H的处方组成

实施例10

将式2化合物的三甲磺酸盐和羧甲乙纤维素以重量计按3:7的比例溶解于二氯甲烷/乙醇混合溶液中。混合物溶液随后通过喷雾干燥器喷雾干燥。所得干燥产物进一步利用真空干燥器在60℃下干燥10小时，得到粉末状的式2化合物的三甲磺酸盐固体分散体I。

参照实施例10的制备方法，按照如下实施例11～实施例17的片剂：

实施例11～实施例17

参照实施例10的制备方法，制备如下实施例11～实施例17的固体分散体：

表10实施例11～实施例17的固体分散体的组成

实施例18

将式13化合物的二甲磺酸盐、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和丁基羟基茴香醚以重量计按30:69.8:0.2的比例溶解于二氯甲烷/乙醇混合溶液中。混合物溶液随后通过喷雾干燥器喷雾干燥。所得干燥产物进一步利用真空干燥器在60℃下干燥10小时，得到粉末状的式13化合物的二甲磺酸盐固体分散体Q。

实验例1稳定性实验

依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察本申请所述固体药物组合物在加速试验(60℃±2℃、RH75％±5％)条件下的稳定性。结果如下所示：

表11稳定性实验结果

实验例2固体分散体无定型稳定实验

将实施例10～18所得固体分散体放置于25±2℃，RH60％±5％的环境中，分别于初始时、2周时和4周时取样，样品经粉末XRD检测。发现，初始时，实施例10～18样品呈无定型。2周时实施例10样品粉末XRD图谱显示出现小峰；其余样品粉末XRD图谱未见峰。4周时，实施例10样品粉末XRD图谱显示出现较明显的特征峰，并且峰数量和强度大于2周时实施例10样品粉末XRD图谱；其余样品粉末XRD图谱未见峰。现象说明，实施例10所得固体分散体在放置过程中呈现结晶现象。

实验例3溶出度测定实验

取经脱气处理的纯化水900mL，加入到每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37±0.5℃，调整转速使其稳定。

取上述实施例所得固体药物组合物加入转篮中，降入容器中，立即开始计时，至15min、30min、45min、60min、4h、8h、12h时，分别在规定取样点吸取溶液适量，经0.45μm的微孔滤膜过滤，自取样至过滤应该在60秒内完成。取过滤液，采用紫外可见分光光度法测定溶出量，结果如下所示：

表12溶出度实验结果

Claims

1.一种式2所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物：

所述固体药物组合物的辅料包括稀释剂、崩解剂和润滑剂；

所述稀释剂选自微晶纤维素或微晶纤维素与乳糖的混合物，所述稀释剂占药物组合物的范围选自70～95wt％，当稀释剂选自微晶纤维素与其他种稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自55～75wt％；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，所述崩解剂占药物组合物的范围选自2～8wt％；

所述润滑剂选自硬脂酸镁，所述润滑剂占药物组合物的范围选自0.5～4wt％。

2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述可药用盐选自盐酸盐或甲磺酸盐。

3.根据权利要求2所述的固体药物组合物，其特征在于，所述可药用盐选自甲磺酸盐。

4.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述稀释剂占药物组合物的范围选自75～95wt％，当稀释剂选自微晶纤维素与其他种稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自60～75wt％。

5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述稀释剂占药物组合物的范围选自80～95wt％，当稀释剂选自微晶纤维素与其他种稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自60～75wt％

6.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述崩解剂占药物组合物的范围选自3～8wt％。

7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其特征在于，所述崩解剂占药物组合物的范围选自4～6wt％。

8.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁；所述润滑剂占药物组合物的范围选自1.0～3.0wt％。

9.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述辅料还包括增溶剂，所述增溶剂选自月桂基硫酸钠；所述增溶剂占药物组合物的范围选自0.5～4wt％。

10.根据权利要求9所述的固体药物组合物，其特征在于，所述增溶剂占药物组合物的范围选自1.0～2.0wt％。

11.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述固体药物组合物具有包衣层，包衣层选自薄膜包衣。

12.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述固体药物组合物为固体分散体，所用载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或羧甲乙纤维素，所述载体材料在固体分散体中按重量计以60～80％的量存在。

13.根据权利要求12所述的固体药物组合物，其特征在于，所述载体材料在固体分散体中按重量计以70％的量存在。

14.根据权利要求12所述的固体药物组合物，其特征在于，进一步包括稳定剂，所述稳定剂选自丁基羟基茴香醚；所述稳定剂在固体分散体中按重量计以0.10％～0.30％的量存在。

15.根据权利要求12所述的固体药物组合物，其特征在于，所述稳定剂在固体分散体中按重量计以0.20％的量存在。