CN108026113A

CN108026113A - 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的咪唑并吡啶大环类化合物

Info

Publication number: CN108026113A
Application number: CN201680050389.8A
Authority: CN
Inventors: J.F.卡多; B.N.奈杜; M.帕特尔; K.皮斯; Z.王
Original assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
Current assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
Priority date: 2015-08-10
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2018-05-11
Also published as: JP2018522924A; IL257155A; CA2994517A1; US20180230165A1; US10138253B2; EP3334741A1; BR112018002681A2; AU2016305338A1; RU2018106494A; ZA201800657B; WO2017025913A1; KR20180035908A

Abstract

公开了式（I）的化合物，包括药学上可接受的盐、包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法和它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的那些疾病中的用途。

Description

作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的咪唑并吡啶大环类化合物

相关发明的交叉引用

本申请要求2015年8月10日提交的美国临时申请序列号62/202,973的权益。

发明领域

本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本发明提供新型HIV抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和在治疗HIV感染中使用这些化合物的方法。本发明还涉及用于制备在下文中描述的化合物的方法。

发明背景

人免疫缺陷病毒(HIV)已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征(AIDS)(一种以免疫系统的破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的致命性疾病)的病原体。最近的统计数据表明全球估计三千五百三十万人感染该病毒(UNAIDS: Report on the GlobalHIV/AIDS Epidemic, 2013)。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自2013年的估算指出仅该年就有接近三百四十万新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约一百六十万起。

目前用于HIV感染个体的疗法由批准的抗逆转录病毒药剂的组合组成。超过两打药物目前被批准用于HIV感染，作为单一药剂或作为固定剂量组合或单一片剂方案，后两种含有2-4种批准的药剂。这些药剂属于多种不同类别，其靶向病毒酶或病毒复制周期期间的病毒蛋白的功能。因此，药剂被分类为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INIs)或进入抑制剂(一种，马拉韦罗，靶向宿主CCR5蛋白，而另一种，恩夫韦地，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。此外，不具有抗病毒活性的药代动力学增强剂(即，cobicistat，可以商品名TYBOST™(cobicistat)片剂得自Gilead Sciences, Inc.)近来已经批准与可受益于加强(boosting)的某些抗逆转录病毒剂(ARV)组合使用。

在联合治疗广泛普及的美国，HIV相关死亡的数量已急剧下降(Palella, F. J.；Delany, K. M.；Moorman, A. C.；Loveless, M. O.；Furher, J.；Satten, G. A.；Aschman, D. J.；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。

不幸的是，并非所有患者都有响应并且这种治疗对许多患者无效。实际上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性反之又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已对抗目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。

已经公开了抑制HIV复制的化合物。例如，参见以下专利申请：WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。

本领域现在需要的是新型且可用于治疗HIV的额外的化合物。此外，这些化合物可期望地为药物用途提供例如关于其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解性、安全性概况或生物利用度中的一种或多种的优点。还需要利用这些化合物的新制剂和治疗方法。

发明概述

本发明涵盖式I的化合物，包括其药学上可接受的盐以及药物组合物；和其在抑制HIV和治疗感染有HIV或AIDS的那些疾病中的用途。

凭借本发明，目前能够提供新型并可用于治疗HIV的化合物。另外，所述化合物可以提供例如关于它们的作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全概况或生物利用度中的一种或多种的药物用途的优点。

本发明还提供药物组合物，其包含本发明的化合物，包括其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

此外，本发明提供治疗HIV感染的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。

此外，本发明提供抑制HIV整合酶的方法。

根据本发明还提供制备本发明的化合物的方法。

本发明涉及这些以及下文中描述的其它重要目的。

发明描述

除非另有规定，否则这些术语具有下列含义。

“烷基”意指包含1至10个碳、且优选1至6个碳的直链或支链饱和烃。

“烯基”意指具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳的直链或支链烷基基团。

“炔基”意指包含2至10个碳、优选2至6个碳，含有至少一个三键且任选被0-3个卤素或烷氧基取代的直链或支链烷基基团。

“芳基”意指包含稠合和/或键合的1-3个环并且其中至少一个或其组合是芳族的碳环基团。非芳族碳环部分当存在时将包含C₃至C₇烷基基团。芳族基团的实例包括但不限于二氢化茚基、茚基、萘基、苯基、四氢化萘基和环丙基苯基。该芳基基团可以通过该基团中的任何可取代的碳原子连接至母体结构上。

“芳基烷基”是连接至1至2个芳基基团上并通过烷基部分连接至母体结构上的C₁-C₅烷基基团。实例包括但不限于-(CH₂)_nPh(n = 1-5)、-CH(CH₃)Ph、-CH(Ph)₂。

“芳氧基”是通过氧连接至母体结构上的芳基基团。

“环烷基”意指包含3至7个碳的单环环体系。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。

“杂芳基”是如下定义的杂环基团的子集且包含1-3个环，其中至少一个或其组合是芳族的且芳族基团含有至少一个选自氧、氮或硫的原子。

“杂环基或杂环的”意指包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子的1-3个环的环状基团。所述环可以是桥接的、稠合的和/或键合的，通过直接或螺连接，并任选其中的一个或其组合是芳族的。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和其位置异构变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮杂环丁烷、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和其位置异构变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和其位置异构变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑或三唑酮。除非另外具体说明，否则杂环基团可通过基团中的任何合适的原子连接至母体结构上，其导致产生稳定的化合物。

应理解所示杂环实例的子集涵盖位置异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任一下列位置异构体：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。此外，所述“位置异构变体”注释，如例如“5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体”中还涵盖7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地，6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体会涵盖6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还应理解缺乏“位置异构变体”注释并非以任何方式将权利要求范围仅限定至所述实例。

“杂环基烷基”是通过C₁-C₅烷基基团连接至母体结构上的杂环基部分。实例包括，但不限于，-(CH₂)_n-R^Z或-CH(CH₃)-(R^Z)，其中n = 1-5并且R^Z选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。

具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括烃部分具有指定数目的碳原子的直链和支链异构体。

键合和位置键合关系为有机化学从业者所理解的稳定的那些。

括号和多括号术语意欲向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语例如((R)烷基)意指进一步被取代基R取代的烷基取代基。

通过化学绘图显示为在多环体系(例如双环环体系)上的可变位置处键合的取代基意在键合至其中它们被绘制为附着的环上。括号和多括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语诸如((R)烷基)意指进一步被取代基R取代的烷基取代基。

涉及式I化合物与至少一种抗HIV药剂的给药的“组合”、“联合给药”、“同时”和类似术语意味着该组分是如AIDS和HIV感染领域中的从业者所理解的组合抗逆转录病毒疗法或高活性抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的一部分。

“治疗有效的”意指如AIDS和HIV感染领域中的从业者所理解的对患者提供益处所需要的药剂的量。一般而言，治疗的目的是使病毒载量的抑制、免疫功能的恢复和保留、改善的生命质量和HIV相关的发病率和死亡率的降低。

“患者”意指被HIV病毒感染的人。

“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语如AIDS和HIV感染领域中的从业者所理解的那样进行使用。

本文中未具体描述的那些术语应具有本领域中通常理解和接受的含义。

本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子不会显著促成该化合物的生理学活性或毒性的那些，并因此充当药理学等效物。这些盐可以采用市售试剂根据常见有机技术来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇(tromethamine)和锌。

一些本发明的化合物以立体异构体形式存在。本发明包括所述化合物的所有立体异构体形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法在本领域中是已知的。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。

本发明意在包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。通过一般实例的方式且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文中描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂取代原本使用的未标记的试剂来制备。此类化合物可具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定的同位素的情况下，此类化合物可能具有有利地修改生物学、药理学或药代动力学性质的潜力。

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物：

其中：

R¹选自氢或烷基；

R²选自氢或烷基；

R³选自氢、氰基、卤素、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(Ar¹)烷基或烯基；

R⁴选自氢、卤素或烷基；

R⁵选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，其被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

Ar¹选自吡唑基或三唑基；

X¹是苯基，其被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

X²是苯基，其被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

X³是-O-；

X⁴是亚烷基氧基亚烷基；且

X⁵是-O-；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个方面，R¹是烷基。

在本发明的一个方面，R²是烷基。

在本发明的一个方面，R³选自氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、(Ar¹)烷基或烯基。

在本发明的一个方面，R⁴选自氢或卤素。

在本发明的一个方面，R⁵是哌啶基，其被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

在本发明的一个方面，R¹和R²是烷基；且

R⁵是哌啶基，其被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物：

其中：

R¹是烷基；

R²是烷基；

R⁴选自氢、卤素或烷基；

Ar¹选自吡唑基或三唑基；

X³是-O-；

X⁴是亚烷基氧基亚烷基；且

X⁵是-O-；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物：

其中：

R¹选自氢或烷基；

R²选自氢或烷基；

R³选自氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、(Ar¹)烷基或烯基；

R⁴选自氢、卤素或烷基；

Ar¹选自吡唑基或三唑基；

X³是-O-；

X⁴是亚烷基氧基亚烷基；且

X⁵是-O-；

或其药学上可接受的盐。

对于特定的式I的化合物，可变取代基(包括R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ar¹、X¹、X² 、X³ 、X⁴和X⁵)的任何情况的范围都可以与可变取代基的任何其它情况的范围相互独立地使用。因此，本发明包括不同方面的组合。

在本发明的一个方面，提供可用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体。在本发明的一个方面，所述组合物还包含治疗有效量的可用于治疗AIDS或HIV感染的至少一种其它药剂和药学上可接受的载体，所述其它药剂选自核苷类HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂(HIV attachment inhibitors)、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，其它药剂为度鲁特韦(dolutegravir)。

在本发明的一个方面，提供用于治疗HIV感染的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一个方面，所述方法还包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自核苷类HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，所述其它药剂为度鲁特韦。在本发明的一个方面，所述其它药剂在式I化合物之前、与其同时或之后向患者给药。

根据本发明的优选化合物包括下列化合物：

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；

(2R)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-44,45-二氟-14,27,6-三甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃(dibenzenacycloundecaphane)-26-基)乙酸；

(2S)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]‐2‐[(2‐甲基丁‐2‐基)氧基]乙酸；

(2S)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]-2-羟基乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-(羟基甲基)-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,5,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐5‐(羟基甲基)‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(1H‐吡唑‐1‐基甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐5‐(甲氧基甲基)‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(1H‐1,2,3‐三唑‐1‐基甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(2H‐1,2,3‐三唑‐2‐基甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(丙‐1‐烯‐2‐基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,8,22,28‐五甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐5‐(1‐羟基乙基)‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐5‐氰基‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯-3‐基]乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐16‐氟‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-28-(羟基甲基)-14,27,44,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐4,17,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸；和其药学上可接受的盐。

在本文中描述的本发明的化合物可以通常作为药物组合物提供。这些组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并且可以含有常规的赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性概况的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉末以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液。使用可用的配制技术和通常用于组合物的赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇类)制备组合物。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, MackPublishing Company, Easton, PA (1985)。

通常以剂量单位配制的固体组合物和每剂量提供约1至1000毫克(“mg”)的活性成分的组合物是典型的。剂量的一些实例是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它抗逆转录病毒剂以类似于临床使用的那类药剂的单位范围存在。通常，其为约0.25-1000mg/单位。

液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，该液体组合物在约1-100毫克/毫升(“mg/mL”)的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其它抗逆转录病毒剂以类似于临床使用的那类药剂的单位范围存在。通常，其为约1-100mg/mL。

本发明涵盖所有常规给药模式；口服和肠胃外方法是优选的。通常，给药方案类似于临床使用的其它抗逆转录病毒剂。通常，每日剂量为每天约1-100毫克/千克(“mg/kg”)体重。通常，口服方式需要较多化合物，肠胃外方式需要较少化合物。然而，具体的给药方案将由医师采用合理的医疗判断来决定。

本发明的化合物期望地具有针对HIV的活性。因此，本发明的另一方面是治疗人类患者中的HIV感染的方法，包括给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

本发明还涵盖其中在组合疗法中提供该化合物的方法。也就是说，所述化合物可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其它药剂结合但彼此分离地使用。该化合物还可用于组合疗法，其中该化合物与一种或多种其它药剂以固定剂量组合(FDC)物理结合在一起。这些药剂中的一部分包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷类逆转录酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂，诸如例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗体等。在这些组合方法中，式I的化合物通常以每天约1-100mg/kg体重的每日剂量与其它药剂结合提供。其它药剂通常以治疗上所使用的量提供。然而，具体的给药方案将由医师采用合理的医疗判断来决定。

核苷类HIV逆转录酶抑制剂的实例包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。

非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林(etrivirine)、奈韦拉平和利匹韦林。

HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。

HIV融合抑制剂的实例为恩夫韦地或T-1249。

HIV进入抑制剂的实例为马拉维诺。

HIV整合酶抑制剂的实例包括度鲁特韦、埃替拉韦或雷特格韦。

HIV附着抑制剂的实例为fostemsavir。

HIV成熟抑制剂的实例为具有以下结构的BMS-955176：

因此，如上所述，本文中预期的是式I的化合物与一种或多种可用于治疗AIDS的药剂的组合。例如，无论在暴露前和/或暴露后的时段，本发明的化合物可以有效地与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗(诸如下列非限制性表中的那些)组合给药：

抗病毒药物

药物名称制造商适应症

利匹韦林 Tibotec HIV感染，AIDS，ARC

(非核苷类逆转录酶抑制剂)

COMPLERA® Gilead HIV感染，AIDS，

ARC；与恩曲他滨、

利匹韦林和富马酸替诺福韦酯组合

097 Hoechst/Bayer HIV感染，

AIDS，ARC

(非核苷类逆转录酶

(RT)抑制剂)

安瑞那韦 Glaxo Wellcome HIV感染，

141 W94 AIDS，ARC

GW 141 (蛋白酶抑制剂)

阿巴卡韦 (1592U89) Glaxo Wellcome HIV感染，

GW 1592 AIDS，ARC

(RT抑制剂)

乙酰吗喃 Carrington Labs ARC

(Irving, TX)

阿昔洛韦 Burroughs Wellcome HIV感染，AIDS，

ARC

AD-439 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，

ARC

AD-519 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，

ARC

阿德福韦酯 Gilead Sciences HIV感染

AL-721 Ethigen ARC，PGL

(Los Angeles, CA) HIV阳性，AIDS

α-干扰素 Glaxo Wellcome 卡波西肉瘤，

HIV，与叠氮胸苷组合

安沙霉素 Adria Laboratories ARC

LM 427 (Dublin, OH)

Erbamont

(Stamford, CT)

中和pH不稳定 Advanced Biotherapy AIDS, ARC

的α异常干扰素 Concepts

的抗体 (Rockville, MD)

AR177 Aronex Pharm HIV感染, AIDS,

ARC

β-氟-ddA Nat'l Cancer Institute AIDS相关的疾病

CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染

西多福韦 Gilead Science CMV视网膜炎,

疱疹, 乳头瘤病毒

硫酸凝胶多糖 AJI Pharma USA HIV感染

巨细胞病毒 MedImmune CMV视网膜炎

免疫球蛋白

Cytovene Syntex 视力威胁

更昔洛韦 CMV

外周CMV视网膜炎

地瑞那韦 Tibotec- J & J HIV感染, AIDS, ARC

(蛋白酶抑制剂)

Delaviridine Pharmacia-Upjohn HIV感染,

AIDS, ARC

(RT抑制剂)

硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. AIDS, ARC, HIV

Ind. Ltd. (Osaka, 阳性

Japan) 无症状型

ddC Hoffman-La Roche HIV感染,AIDS,

双脱氧胞苷 ARC

ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染, AIDS,

双脱氧肌苷 ARC; 与AZT/d4T

组合

DMP-450 AVID HIV感染,

(Camden, NJ) AIDS, ARC

(蛋白酶抑制剂)

依法韦仑 Bristol Myers Squibb HIV感染,

(DMP 266, SUSTIVA^®) AIDS,ARC

(-)6-氯-4-(S)- (非核苷类RT

环丙基乙炔基- 抑制剂)

4(S)-三氟-

甲基-1,4-二氢-

2H-3,1-苯并噁嗪-

2-酮, STOCRINE

EL10 Elan Corp, PLC HIV感染

(Gainesville, GA)

依曲韦林 Tibotec/ J & J HIV感染, AIDS, ARC

(非核苷类

逆转录酶抑制剂)

泛昔洛韦 Smith Kline 带状疱疹,

单纯性疱疹

GS 840 Gilead HIV感染,

AIDS, ARC

(逆转录酶抑制剂)

HBY097 Hoechst Marion HIV感染,

Roussel AIDS, ARC

(非核苷类

逆转录酶抑制剂)

金丝桃素 VIMRx Pharm. HIV感染, AIDS,

ARC

重组人干扰素β Triton Biosciences AIDS, 卡波西

(Almeda, CA) 肉瘤,ARC

干扰素α-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS

茚地那韦 Merck HIV感染, AIDS,

ARC, 无症状型

HIV阳性, 还与

AZT/ddI/ddC组合

ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV视网膜炎

KNI-272 Nat'l Cancer Institute HIV相关的疾病

拉米夫定, 3TC Glaxo Wellcome HIV感染,

AIDS, ARC

(逆转录酶

抑制剂);

还与AZT组合

洛布卡韦 Bristol-Myers Squibb CMV感染

奈非那韦 Agouron HIV感染,

Pharmaceuticals AIDS, ARC

(蛋白酶抑制剂)

奈韦拉平 Boeheringer HIV感染,

Ingleheim AIDS, ARC

(RT抑制剂)

Novapren Novaferon Labs, Inc. HIV抑制剂

(Akron, OH)

肽T Peninsula Labs AIDS

八肽序列 (Belmont, CA)

膦甲酸三钠 Astra Pharm. CMV视网膜炎, HIV

Products, Inc. 感染,其它CMV

感染

PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV 感染,

AIDS, ARC

(蛋白酶抑制剂)

普罗布考 Vyrex HIV 感染, AIDS

RBC-CD4 Sheffield Med. HIV 感染,

Tech (Houston, TX) AIDS, ARC

利托那韦 Abbott HIV 感染,

AIDS, ARC

(蛋白酶抑制剂)

沙奎那韦 Hoffmann- HIV 感染,

LaRoche AIDS,ARC

(蛋白酶抑制剂)

司他夫定; d4T Bristol-Myers Squibb HIV 感染, AIDS,

二脱氢脱氧- ARC

胸苷

替拉那韦 Boehringer Ingelheim HIV 感染, AIDS, ARC

(蛋白酶抑制剂)

Valaciclovir Glaxo Wellcome Genital HSV & CMV

感染

病毒唑 Viratek/ICN 无症状型HIV

利巴韦林 (Costa Mesa, CA) 阳性, LAS, ARC

VX-478 Vertex HIV 感染, AIDS,

ARC

扎西他滨 Hoffmann-LaRoche HIV 感染, AIDS,

ARC, 与AZT一起

齐多夫定; AZT Glaxo Wellcome HIV 感染, AIDS,

ARC, 卡波西肉瘤，

与其它疗法组合

替诺福韦酯, Gilead HIV 感染,

富马酸盐(VIREAD^®) AIDS,

(逆转录酶抑制剂)

EMTRIVA^® Gilead HIV 感染,

(恩曲他滨) (FTC) AIDS,

(逆转录酶抑制剂)

COMBIVIR^® GSK HIV感染,

AIDS,

(逆转录酶抑制剂)

琥珀酸阿巴卡韦 GSK HIV 感染,

(或ZIAGEN^®) AIDS,

(逆转录酶抑制剂)

REYATAZ^® Bristol-Myers Squibb HIV感染

(或阿扎那韦) AIDs, 蛋白酶抑制剂

FUZEON^® Roche / Trimeris HIV 感染

(恩夫韦地或T-20) AIDs, 病毒融合抑制剂

LEXIVA^® GSK/Vertex HIV 感染

(或福沙那韦钙) AIDs, 病毒蛋白酶抑制剂

SELZENTRY™

马拉维诺; (UK 427857) Pfizer HIV 感染

AIDs,(CCR5拮抗剂,开发中)

TRIZIVIR^® GSK HIV 感染

AIDs, (三药组合)

Sch-417690 (vicriviroc) Schering-Plough HIV感染

AIDs,(CCR5拮抗剂,开发中)

TAK-652 Takeda HIV 感染

AIDs,(CCR5拮抗剂,开发中)

GSK 873140 GSK/ONO HIV感染

(ONO-4128) AIDs,(CCR5拮抗剂,开发中)

整合酶抑制剂 Merck HIV 感染

MK-0518 AIDs

雷特格韦

TRUVADA^® Gilead 替诺福韦富马酸盐

(VIREAD^®)和EMTRIVA^®

(恩曲他滨)的组合

整合酶抑制剂 Gilead/Japan Tobacco HIV 感染

GS917/JTK-303 AIDs

埃替洛韦开发中

三药组合 Gilead/Bristol-Myers Squibb 替诺福韦富马酸盐

ATRIPLA^® (VIREAD^®), EMTRIVA^®

(恩曲他滨)和

SUSTIVA^® (依法韦仑)的组合

FESTINAVIR^® Oncolys BioPharma HIV感染

AIDs

开发中

CMX-157 Chimerix HIV感染

核苷酸替诺福韦 AIDs

的脂质缀合物

GSK1349572 GSK HIV 感染

整合酶抑制剂 AIDs

TIVICAY^®

度鲁特韦

免疫调节剂

药物名称制造商适应症

AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS

溴匹立明 Pharmacia Upjohn 晚期AIDS

乙酰吗喃 Carrington Labs,Inc. AIDS, ARC

(Irving, TX)

CL246,738 Wyeth AIDS, 卡波西肉瘤

Lederle Labs

FP-21399 Fuki ImmunoPharm 阻断HIV与

CD4+细胞的融合

γ干扰素 Genentech ARC,与TNF (肿瘤

坏死因子)组合

粒细胞 Genetics Institute AIDS

巨噬细胞集落 Sandoz

刺激因子

粒细胞 Hoechst-Roussel AIDS

巨噬细胞集落 Immunex

刺激因子

粒细胞 Schering-Plough AIDS,

巨噬细胞集落与AZT组合

刺激因子

HIV核颗粒 Rorer 血清反应阳性HIV

免疫刺激剂

IL-2 Cetus AIDS, 与AZT组合

白细胞介素-2

IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS, ARC, HIV, 与

白细胞介素-2 Immunex AZT组合

IL-2 Chiron AIDS,

白细胞介素-2 CD4细胞计数增加

(aldeslukin)

静脉注射免疫球蛋白 Cutter Biological 儿童AIDS,

(人) (Berkeley, CA) 与AZT组合

IMREG-1 Imreg AIDS, 卡波西肉瘤,

(New Orleans, LA) ARC,PGL

IMREG-2 Imreg AIDS, 卡波西肉瘤,

(New Orleans, LA) ARC, PGL

Imuthiol Merieux Institute AIDS, ARC

二乙基二硫代氨基甲酸盐

α-2 Schering Plough 卡波西肉瘤,

干扰素与AZT一起, AIDS

蛋氨酸- TNI Pharmaceutical AIDS,ARC

脑啡肽 (Chicago, IL)

MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波西肉瘤

胞壁三肽

粒细胞 Amgen AIDS,与AZT组合

集落刺激因子

Remune Immune Response 免疫治疗

Corp.

rCD4 Genentech AIDS,ARC

重组可溶性人CD4

rCD4-IgG AIDS, ARC

杂交体

重组可溶性人CD4 Biogen AIDS,ARC

干扰素 Hoffman-La Roche 卡波西肉瘤

α2a AIDS, ARC,

与AZT组合

SK&F106528 Smith Kline HIV感染

可溶性T4

胸腺五肽 Immunobiology HIV感染

Research Institute

(Annandale, NJ)

肿瘤坏死因子; Genentech ARC,

TNF 与γ干扰素组合

抗感染药物

药物名称制造商适应症

克拉霉素与 Pharmacia Upjohn PCP

伯氨喹

氟康唑 Pfizer 隐球菌性脑膜炎,

念珠菌病

锭剂 Squibb Corp. 预防口腔念珠菌病

制霉菌素锭剂

二氟甲基鸟氨酸 Merrell Dow PCP

依洛尼塞

喷他脒 LyphoMed PCP治疗

羟乙基磺酸盐(IM & IV) (Rosemont, IL)

甲氧苄氨蝶呤抗菌

甲氧苄氨蝶呤/磺胺类抗菌

吡曲克辛 Burroughs Wellcome PCP治疗

喷他脒 Fisons Corporation PCP预防

吸入用羟乙基磺酸盐

螺旋霉素 Rhone-Poulenc 隐孢子虫

腹泻

伊曲康唑- Janssen-Pharm. 组织胞浆菌病;

R51211 隐球菌性脑膜炎

三甲曲沙 Warner-Lambert PCP

柔红霉素 NeXstar, Sequus 卡波西肉瘤

重组人红细胞生成素 Ortho Pharm. Corp. 严重贫血

与AZT疗法相关的

重组人生长激素 Serono AIDS-相关的消瘦，

恶病质

醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb 治疗AIDS相关的厌食症

睾酮 Alza, Smith Kline AIDS-相关的消瘦

全肠内营养 Norwich Eaton 腹泻和AIDS相关

Pharmaceuticals 的吸收不良。

合成方法

本发明的化合物可以通过现有技术中已知的各种方法来制备，包括下列方案中和具体实施方案部分中的那些。合成方案中显示的结构编号和变量编号与权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号不同，并且不应与其相混淆。方案中的变量仅意味着显示如何制备某些本发明的化合物。本公开不限于上文说明的实例并且该实例应当在所有方面理解为说明性而非限制的，参考所附权利要求书，而非前述实例，并且因此意欲包括落在权利要求书的等价物的含义和范围内的全部变化。

方案和实施例中使用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。说明书和实施例中使用的化学缩写定义如下：“KHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“HATU”是指O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，“MeOH”指甲醇；“Ar”指芳基；“TFA”指三氟乙酸；“DMSO”指二甲基亚砜；“h”指小时；“rt”指室温或保留时间(上下文将确定)；“min”指分钟；“EtOAc”指乙酸乙酯；“THF”指四氢呋喃；“Et₂O”指乙醚；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“DCE”指1,2-二氯乙烷；“ACN”指乙腈；“DME”指1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物；且“DIEA”是指二异丙基乙胺。

本文中所用的某些其它缩写定义如下：“1×”指一次，“2×”指两次，“3×”指三次，“℃”指摄氏度，“eq”指当量或诸当量，“g”指克或诸克，“mg”指毫克或诸毫克，“L”指升或诸升，“mL”指毫升或诸毫升，“μL”指微升或诸微升，“N”指当量浓度，“M”指摩尔浓度，“mmol”指毫摩尔或诸毫摩尔，“atm”指大气，“psi”指磅/平方英寸，“conc.”指浓缩，“sat”或“sat’d”指饱和的，“MW”指分子量，“mp”指熔点，“ee”指对映体过量，“MS”或“Mass Spec”指质谱法，“ESI”指电喷雾离子化质谱法，“HR”指高分辨率，“HRMS”指高分辨率质谱法，“LCMS”指液相色谱法-质谱法，“HPLC”指高压液相色谱法，“RP HPLC”指反相HPLC，“TLC”或“tlc”指薄层色谱法，“NMR”指核磁共振波谱法，“¹H”指质子，“δ”指delta, “s”指单峰，“d”指双峰，“t”指三重峰，“q”指四重峰，“m”指多重峰，“br”指宽峰，“Hz”指赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟知的立体化学命名。

一些本发明的化合物可以通过方案I中概述的方法制备。

方案I

本发明的一些化合物可以通过方案II中概述的方法制备。

方案II

本文所述的化合物通过本领域技术人员众所周知的方法通过硅胶柱上的正相柱色谱使用所述适当的溶剂体系进行纯化。在本实验部分中提及的制备型HPLC纯化在Sunfire Prep C18 ODB柱(5 μm; 19 或 30 X 100 mm)或Waters Xbridge C18柱(5 μM;19 X 200 或 30 X 100 mm)或Water Atlantis (5 μm; 19 或 30 X 100 mm)上使用以下流动相的梯度洗脱来进行。流动相A：9:1 H₂O/乙腈，含有10 mM NH₄OAc，和流动相B：A：9:1乙腈/H₂O，含有10 mM NH₄OAc；或流动相A：9:1 H₂O/乙腈，含有0.1% TFA，和流动相B：A：9:1乙腈/H₂O，含有0.1% TFA；或流动相A：水/MeOH (9:1)，含有20 mM NH₄OAc，和流动相B：95:5MeOH/H₂O，含有20 mM NH₄OAc，或流动相A：水/MeOH (9:1)，含有0.1% TFA，和流动相B：95:5MeOH/H₂O，含有0.1% TFA，或流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵。

2,6-二氯-4-甲基烟酸. 遵循US6677352 (2004)中的步骤由市售的2,6-二氯-4-甲基烟酸腈制备。

2,6-二氯-4-甲基烟酸叔丁酯. 向2,6-二氯-4-甲基烟酸 (1.00 g, 4.85 mmol,1当量)于乙酸叔丁酯(24 mL)中溶液中添加70％高氯酸(0.88 mL, 14.56 mmol, 3当量)。1小时后，将反应物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩，以提供作为淡黄色油状物的产物(1.21 g, 95%)。

6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯. 添加于二氧杂环己烷中制浆(通过将氮气鼓泡通过其10分钟而脱氧)的2,6-二氯-4-甲基烟酸叔丁酯(10.5 g, 40.1 mmol, 1当量)、Pd₂(dba)₃ (1.84 g, 2.01 mmol, 0.05当量)、xantphos (2.32 g, 4.01 mmol, 0.1当量)和Cs₂CO₃。添加二苯甲酮亚胺(8.0 mL, 48.1 mmol, 1.2当量)，并将混合物在90℃下加热1小时。冷却至环境温度后，将反应物用EtOAc稀释并用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物溶于MeOH (200 mL)中，并添加NaOAc (9.87, 120 mmol,当量)和羟胺盐酸盐(5.57 g, 80 mmol, 2当量)。30分钟后，将反应物添加至1 N NaOH并用DCM (x2)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(0-30% EtOAc/己烷)纯化，以得到6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯(7.5 g, 77%)。

1-溴-3-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)苯: 将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮 (48.23 g,174 mmol)于MeOH (200 ml)中的溶液用原甲酸三甲酯(57.5 mL)和pTsOH (1.650 g, 8.68mmol)处理，并在回流(75℃油浴)下在氮气下加热2.5小时。将混合物冷却，浓缩成粘性油状物，用Et₂O (250 mL)稀释，并用2.0 M K₂CO₃水溶液(100 mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下浓缩，得到作为移动黄色油状物的产物(56.43 g, 174mmol, 100 %产率)。

2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯: 将装有氯苯(300 ml)的烧瓶加热至回流(140℃油浴)，并向其中依次添加作为油的1-溴-3-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)苯(56.05 g, 173 mmol)，和作为粉末的6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯(33.91 g, 140 mmol)，用额外的氯苯(总共70 mL)冲洗两者以促进转移。将反应物返回至回流并加热90分钟，然后冷却并缓慢倒入剧烈搅拌的Et₂O (1500 mL)中。将所得悬浮液搅拌15分钟，然后通过真空过滤收集固体，以得到作为褐色粉末状固体的产物(47 g, 111mmol, 64.4 %产率)。将3 g产物样品首先通过biotage (80 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60%(15 CV), 60% (2 CV), EtOAc/己烷)纯化，然后从热乙腈中重结晶，以得到高纯度样品用于光谱。

2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸, HCl盐: 将2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (35.5 g, 84 mmol)于4.0 N HCl/二氧杂环己烷 (800 ml)中的悬浮液搅拌48小时。将反应物浓缩成稠浆状物，然后将残余物用乙腈研磨，通过真空过滤收集固体并用几个小部分的乙腈洗涤。将残余物重新悬浮于新鲜乙腈中，搅拌20分钟，然后过滤以收集固体。通过旋转蒸发器从Et₂O干燥固体一次，以得到作为灰白色粉末的产物(23.3 g, 58.0 mmol, 68.8 %产率)。

2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-碳酰氯: 将2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸, HCl盐(22.03 g, 60.3 mmol)于干燥二氯甲烷(600 ml)中的悬浮液用草酰氯(13 ml, 149 mmol)处理，随后用DMF (1.5 mL)处理。将悬浮液搅拌3.5小时，然后在减压下浓缩，以得到作为棕色粉末状固体的酰氯，其然后立即用于随后的步骤中。

3-[2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3-氧代-2-[(1E)-1 λ ⁴ -硫代环戊烷-1-亚基]丙腈: 将2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-碳酰氯(23.16 g, 60.3 mmol)于二氯甲烷(600 ml)中的搅拌溶液用1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓溴化物(18.82 g, 90 mmol)处理，随后用Hunig氏碱(31.6 ml, 181 mmol)处理。将反应物在室温下搅拌16小时，然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 200 mL)洗涤，并将合并的水层反萃取(2 x 50 mL)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下浓缩至减小的体积。将浓缩的溶液通过biotage (330 g SiO₂, 10% (3 CV), 10-100% (10 CV),100% (2 CV), EtOAc/己烷, 然后0% (2 CV), 0-10% (10 CV), 10% (2 CV) MeOH/CH₂Cl₂)纯化。将产物级分合并并在减压下浓缩，得到作为棕色玻璃状固体的产物(24.6 g, 51.8mmol, 86%产率)。该材料原样用于以下步骤中。分别地，将少量柱纯化产物样品溶解于最少的乙腈中，然后用约4个体积的Et₂O进一步稀释。10分钟后，通过真空过滤收集所得晶体，用Et₂O洗涤，以得到较高纯度的样品用于光谱。

2-(2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯: 将3-[2-(3-溴苯基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3-氧代-2-[(1E)-1λ⁴-硫代环戊烷-1-亚基]丙腈(18.92 g, 39.8 mmol)和过硫酸氢钾制剂(39.2 g, 63.8 mmol)于无水MeOH(660 ml)中的悬浮液加热(75℃油浴)并暴露于空气中搅拌。在分别各5小时和7.5小时后添加额外的过硫酸氢钾制剂(12.25 g, 19.92 mmol)。将温度降低(40℃)，并将反应物搅拌16小时，然后再次加热(80℃)并搅拌20小时。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩至小体积。收集固体，并将滤液进一步浓缩，得到均相似纯度的第二批固体，并合并，以得到作为黄色粉末状固体的所需产物(9 g, 22.08 mmol, 55.4 %产率)。LCMS (M+H) = 409.0。

1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓六氟磷酸盐(V): 向1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓溴化物(19.7 g, 95 mmol, 1当量)于丙酮(316 mL)中的浆液中添加AgPF₆ (26.3g, 104 mmol, 1当量)。15分钟后，过滤黄色浆液。然后缓慢添加滤液，以剧烈搅拌乙醚(1.2L)。15分钟后，过滤白色固体以提供产物(23.7 g, 92%)。

(R)-2-(苄基氧基)丙-1-醇. 在0℃下向(R)-2-(苄基氧基)丙酸(4.4 g, 24.4mmol, 1当量)于THF (300 mL)中的溶液中添加LAH (1.85 g, 48.8 mmol, 2当量)。温热至环境温度后，将灰色浆液搅拌18小时。将反应物冷却至0℃并逐滴添加水(2 mL)。然后逐滴添加10 M NaOH (0.75 mL)于水 (1.25 mL)中的溶液，随后缓慢添加水(6 mL)。10分钟后，使混合物温热至环境温度并搅拌4小时。将混合物过滤通过硅藻土，并将滤液在真空中浓缩，以提供浅黄色油状物的产物(4.2 g, 100%)。

(R)-4-甲基苯磺酸2-(苄基氧基)丙酯. 向(R)-2-(苄基氧基)丙-1-醇(0.86 g,5.17 mmol, 1当量)和TEA (1.5 mL, 10.87 mmol, 2.1当量)于DCM (17 mL)中的溶液中添加TsCl (1.18 g, 6.21 mmol, 1.2当量)。搅拌18小时后，将反应物用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-30% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为粘性无色油状物的产物(1.38 g, 83%)。

8-苄基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷. 向1,4-二氧杂-8- 氮杂螺[4.5]癸烷(5.1 g, 35.6 mmol, 1当量)于DMF (71 mL)中的溶液中添加碳酸钾(9.9 g, 71.2 mmol,2当量)和BnBr (5.1 mL, 42.7 mmol, 1.2当量)。将所得淡黄色浆液搅拌1小时，然后用乙醚稀释。将乙醚溶液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为澄清无色油状物的产物(6.8 g,82%)。

2-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)乙醇. 向8-苄基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.8 g, 24.9 mmol, 1当量)于甲苯 (100 mL)中的溶液中添加MeMgBr (24.9mL在乙醚中的3 M溶液, 74.6 mmol, 3当量)。将反应物缓慢加热至90℃，使残余的乙醚煮掉。加热4小时后，使溶液冷却至环境温度。将反应物小心地添加至饱和氯化铵水溶液中并用DCM (x3)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(30-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为浅黄色油状物的产物(4.0 g,65%)。

(R)-1-苄基-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶. 向2-((1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)氧基)乙醇(1.1 g, 4.46 mmol, 1.1当量)和(R)-4-甲基苯磺酸2-(苄基氧基)丙酯(1.3 g, 4.06 mmol, 1当量)于DMF (13.5 mL)的溶液中添加NaH (0.23g在矿物油中的60％悬浮液, 5.68 mmol, 1.4当量)。气体挥发。2小时后，将反应物用水淬灭，然后分配于乙醚和水之间。将乙醚层干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/ DCM)纯化，以提供作为粘性黄色油状物的产物(1.2 g, 76%)。

(R)-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶. 向(R)-1-苄基-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶(1.2 g, 3.07 mmol, 1当量)于DCE (15 mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(1.3 mL, 12.28 mmol, 4当量)。然后将反应物在80℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将反应物在真空中浓缩。然后将粗残余物用MeOH (25 mL)处理并在60℃下加热1小时。冷却至环境温度后，将反应物在真空中浓缩，以得到作为棕褐色玻璃状物的产物的HCl盐(1.17 g, ~100%)，其粗制用于下一反应。LCMS (ESI, M+1):308.40。

(R)-2-(5-(4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯 基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯. 向2-(3-溴苯基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸盐酸盐(10.2 g, 24.51 mmol, 1当量)和DIPEA(12.8 mL, 73.5 mmol, 3当量)于DCE (245 mL)中的黄色溶液中添加HATU (11.2 g, 29.4mmol, 1.2当量)。搅拌1小时后，将反应物用EtOAc稀释并用水(x1)和盐水(x1)洗涤。然后将EtOAc层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后将粗活化的酯在DCE (245 mL)中制浆。添加1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓六氟磷酸盐(V) (9.4 g, 34.3 mmol, 1.4当量)，随后添加DIPEA (12.8 mL, 73.5 mmol, 3当量)。搅拌18小时后，将反应物用EtOAc稀释并用水(x1)和盐水(x1)洗涤。然后将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供褐色泡沫。将粗锍内鎓盐溶于MeOH (1000 mL)和THF (100 mL)中。添加水(100 mL)，然后添加KHSO₅一水合物(12.5 g, 73.5 mmol, 3当量) (Eur. J. Org. Chem. 2002, 3429-3434)。3天后，反应停止在〜40％转化率，如通过LCMS所判断。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并在真空中浓缩。然后将水性残余物分配于DCM和水之间。然后将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。然后将粗分离的锍内鎓盐酮酯混合物溶于MeOH (1000 mL)和THF (100 mL)中。添加水(100 mL)，然后添加KHSO₅一水合物(12.5 g, 73.5 mmol, 3当量)。搅拌18小时后，氧化完成。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和并在真空中浓缩。然后将水性残余物分配于DCM和水之间。然后将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供~20 g粘性橙棕色油状物。将粗酮酯溶解于DMF (100 mL)中。添加DIPEA (12.8 mL, 73.5 mmol, 3当量)，随后添加(R)-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶(7.53 g, 24.5 mmol, 1当量)。18小时后，将反应物用EtOAc稀释并用水(x1)和盐水(x1)洗涤。然后将EtOAc层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色固体的产物(4.5 g, 27%)。LCMS (ESI, M+1): 692.05。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3- 溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯. 在-78℃(IPA/干冰)下向(R)-2-(5-(4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(4.5 g, 6.50 mmol, 1当量)和R-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙酰(propano)-1,3,2-氧杂氮杂borlidine(1.80 g, 6.50 mmol,1当量)于甲苯(130 mL)中的溶液中添加儿茶酚硼烷(4.2 mL，甲苯中的50％溶液, 19.5mmol, 3当量)。然后将反应物置于-25℃的冰箱中达3天。然后将反应物冷却至-78℃(IPA/干冰)并用10％ K₂CO₃水溶液猝灭。然后添加EtOAc，并使混合物温热至环境温度。然后将混合物添加至水中并用EtOAc (x3)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(10-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的产物(4.5 g, 100%)。LCMS (ESI, M+1): 694.05。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3- 溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(4.50 g, 6.48 mmol, 1当量)于DCE (162mL)和乙酸叔丁酯(162 mL)中的溶液中添加70％高氯酸(1.2 mL, 19.4 mmol, 3当量)。将反应物密封并搅拌3小时。然后将反应物用EtOAc稀释并用10％ K₂CO₃水溶液洗涤。然后将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为浅黄色泡沫的产物(2.9 g, 60%)。此外，还回收起始材料(1.0 g, 22%)。LCMS (ESI, M+1): 750.15。

1-(苄基氧基)-2-溴-4,5-二氟苯. 向2-溴-4,5-二氟苯酚(3.92 g, 18.8 mmol,1当量)和BnCl (2.6 mL, 22.51 mmol, 1.2当量)于MeCN (75 mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.2 g, 37.5 mmol, 2当量)。将黄色浆液加热至回流持续3小时。冷却至环境温度后，将混合物用乙醚稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为浅黄色油状物的产物(5.4 g,96%)。

1-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮. 将1-(苄基氧基)-2-溴-4,5-二氟苯(4.7 g, 15.7 mmol, 1当量)、(3-乙酰基苯基)硼酸(3.6 g, 22.0 mmol,1.4当量)、Pd(OAc)₂ (0.35 g, 1.57 mmol, 0.1当量)、2 M K₃PO₄ (63 mL, 126 mmol, 8当量)和Sphos (1.29 g, 3.14 mmol, 0.2当量)于二氧杂环己烷(157 mL)中的溶液在80℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将混合物用乙醚稀释并用水洗涤。将乙醚层干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-30% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为黄色固体的产物(3.6 g, 68%)。

1-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-溴乙酮. 向1-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮(4.0 g, 11.8 mmol, 1当量)于THF (59 mL)中的溶液中添加溴化铜(5.3 g, 23.6 mmol, 2当量)。将暗棕色溶液在40℃下加热3小时，此时反应物为具有白色沉淀的黄色溶液。冷却至环境温度后，将混合物用乙醚稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(20-100% DCM/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(3.5 g, 69%)。

2-(苄基氧基)-3'-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)-4,5-二氟-1,1'-联苯. 向1-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-溴乙酮(3.4 g, 8.24 mmol, 1当量)于MeOH (33 mL)和原甲酸三甲酯(9 mL)中的溶液中添加TsOH (0.157 g, 0.824 mmol, 0.1当量)。将反应物在回流下加热4小时。冷却至环境温度后，将混合物用乙醚稀释，并用10％碳酸钾水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩，以提供缓慢结晶的产物(3.8 g, 99%)黄色玻璃状物。

2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-甲酸叔丁酯. 将2-(苄基氧基)-3'-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)-4,5-二氟-1,1'-联苯(3.8 g, 8.20 mmol, 1当量)和6-氨基-2-氯-4-甲基烟酸叔丁酯(1.99 g, 8.20mmol, 1当量)于氯苯中的混合物加热回流75分钟。冷却至环境温度后，将混合物用乙醚稀释并过滤，以提供作为黄褐色固体的产物的HBr盐(2.88 g, 55%)。LCMS (ESI, M+1):561.10。

2-(2’-(苄基氧基)-4’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-6-甲酸. 将2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯HBr (2.9 g, 5.13 mmol, 1当量)于TFA (10 mL)中的溶液搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩。将残余物从THF (x3)再浓缩以除去残余的TFA，以提供作为淡黄褐色泡沫的产物的TFA盐(3.0 g, 94%)。LCMS (ESI, M+1): 505.15。

2-(2-(2’-(苄基氧基)-4’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯. 向2-(2’-(苄基氧基)-4’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 TFA (3.0 g, 4.85 mmol, 1当量)和DIPEA(2.54 mL, 14.5 mmol, 3当量)于DCE (49 mL)中的溶液中添加HATU (2.2 g, 5.82 mmol,1.2当量)。搅拌2小时后，添加1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓，溴化物盐(1.4 g, 6.79mmol, 1.4当量)。搅拌4小时后，将反应物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗锍内鎓盐经由硅胶快速柱色谱(20-100% EtOAc/己烷，然后0-10% MeOH/ DCM)纯化。将锍内鎓盐经由硅胶快速柱色谱(0-60%丙酮/己烷)再纯化，以提供作为黄褐色固体的锍内鎓盐(1.9 g)。将锍内鎓盐溶于MeOH (90 mL)和水(10 mL)中。添加过硫酸氢钾制剂(6.0 g,9.69 mmol, 2当量)并将浆液搅拌18小时。将混合物用THF稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并再溶解于DCM中。这用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供产物(0.50 g)。将硅胶柱冲洗(10% MeOH/DCM)，以提供皂化产物(0.7 g)。将该酸于1:1 MeOH:THF中的溶液(49 mL)用TMS重氮基甲烷(过量)处理。1小时后，将混合物用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，在真空中浓缩，以提供另一部分产物(0.6 g)。完全分离产物(1.1 g, 42%)，作为黄褐色固体。

(R)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-(2-(苄基 氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸 甲酯. 向2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(0.50 g, 0.914 mmol, 1当量)和(R)-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶 HCl (0.38 g, 1.10 mmol, 1.2当量)于DMF (5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.48 mL, 2.74 mmol, 3当量)。搅拌5小时后，将反应物用EtOAc稀释并用水洗涤。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-60%EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为黄色泡沫的产物(0.49 g, 66%)。

(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2- (苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟 基乙酸甲酯. 将(R)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯 (0.90 g, 1.10 mmol, 1当量)和R-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙酰(propano)-1,3,2-氧杂氮杂borlidine(0.31 g, 1.10 mmol, 1当量)于甲苯 (22 mL)中的溶液冷却至-20℃(IPA/干冰)。添加儿茶酚硼烷(0.47 mL，甲苯中的50％溶液，2.20 mmo1,2当量)。将反应物搅拌3小时，其中温度维持在-15℃和-30℃之间。温热至环境温度后，将反应物用EtOAc稀释，用10％碳酸钾水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(10-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(0.79 g, 88%)。

(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2- (苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔 丁氧基)乙酸甲酯. 向(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(0.79 g, 0.96 mmol, 1当量)于DCE (24 mL)和乙酸叔丁酯(24mL)中的溶液中添加70% HClO₄ (0.25 mL, 2.89 mml, 3当量)。4小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并用10％ K₂CO₃水溶液洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(0.53 g, 63%)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(4',5'-二氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2- ((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸 甲酯. 向(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(1.5 g, 1.71 mmol, 1当量)于THF (86 mL)中的溶液中添加CSA (0.40g, 1.71 mmol, 1当量)和10% Pd/C (0.36 g, 0.342 mmol, 0.2当量)。然后将反应混合物在氢气气球下搅拌7小时。完成后，将反应物过滤通过硅藻土，并将滤液在真空中浓缩。将粗残余物分配于DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供产物(1.1 g, 92%)，其不经进一步纯化即使用。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂- 1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33), 11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(4',5'-二氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(1.19 g, 1.71 mmol, 1当量)和三苯基膦(0.54 g, 2.05 mmol, 1.2当量)于THF (171 mL)中的溶液中添加DIAD (0.40 mL, 2.05mmol, 1.2当量)。0.5小时后，用DCM稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为灰白色泡沫的产物(1.1 g, 95%)。

实施例1

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7, 34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13, 15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(40 mg, 0.059mmol, 1当量)于MeOH (0.59 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (0.059 mL, 0.59 mmol, 10当量)。将混合物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将混合物过滤并经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟，50-90% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min. 将含有期望产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以提供产物(18 mg, 47%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5,8-二溴-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24, 27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34), 8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(0.30 g, 0.443 mmol, 1当量)于MeCN (4.4 mL)中的溶液中添加NBS (0.17 g, 0.974mmol, 2.2当量)。2小时后，将黄色溶液用EtOAc稀释并用1 N Na₂S₂O₃洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为灰白色固体的产物(0.325 g, 88%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧 杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5,8-二溴-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(50 mg, 0.060 mmol, 1当量)、甲基硼酸 (36 mg, 0.598 mmol, 10当量)、Pd(OAc)₂(8 mg, 0.036 mmol, 0.6当量)、Sphos (29 mg, 0.072 mmol, 1.2当量)和2 M K₃PO₄(0.30 mL, 0.598 mmol, 10当量)于二氧杂环己烷(1.2 mL)中的溶液在100℃下加热1小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(37 mg, 89%)。

实施例2

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1, 7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11, 13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(37 mg,0.053 mmol, 1当量)于MeOH (1.1 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (0.107 mL, 1.07mmol, 20当量)。添加几滴THF以帮助溶解。将混合物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗混合物通过反相C18色谱(0-100％ MeCN/水)直接纯化以提供作为白色固体的产物的Na盐(27 mg, 68%)。

实施例3

(2R)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-44,45-二氟-14,27,6-三甲基-5,8,11-三氧杂-2(5, 2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(1.42 g, 2.05 mmol, 1当量)于THF (4 mL)中的溶液中添加MeOH (16 mL)，随后添加10 N NaOH (4.1 mL, 41.1 mmol, 20当量)。将反应物在60℃下加热1.5小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物经由C18柱(5-80% MeCN/水)纯化，以提供1.37g被少量非对映异构体污染的白色固体。进一步纯化SFC色谱提供次要非对映异构体(8 mg, 0.6%)。LCMS (ESI, M+1): 678.15。

实施例4

(2S)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己 环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16, 18‐十烯‐3‐基]‐2‐[(2‐甲基丁‐2‐基)氧基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(20 mg, 0.029 mmol, 1当量)于DCM (1.5 mL)和2-甲基-2-丁烯(2 mL)中的溶液中添加70%高氯酸(5 μL, 0.087 mmol, 3当量)。将反应物在环境温度下搅拌18小时，且然后在微波中加热(80℃下1小时)。然后将反应混合物添加至饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM (x2)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。然后将粗产物溶于DCM (1.5 mL)和2-甲基-2-丁烯(2 mL)中。添加70%高氯酸(5 μL, 0.087 mmol, 3当量)。1小时后，添加10 NNaOH (0.5 mL)，随后添加MeOH (2 mL)。~10秒后，黄色溶液变成无色。然后将混合物加热至70℃，持续2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经20分钟，30-100% B，然后在100％ B保持6分钟；流速：20 mL/min. 将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离(2S)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]‐2‐[(2‐甲基丁‐2‐基)氧基]乙酸(1.7 mg, 8%)。

实施例5

(2S)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己 环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16, 18-十烯-3-基]-2-羟基乙酸. 从前面反应物分离(6.5 mg, 36%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5-乙烯基-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24, 27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34), 8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5,8-二溴-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(0.27 g, 0.323 mmol, 1当量)、乙烯基三氟硼酸钾(0.43 g, 3.23mmol, 10当量)、Pd(OAc)₂ (44 mg, 0.194 mmol, 0.6当量)、Sphos (159 mg, 0.388mmol, 1.2当量)和2 M K₃PO₄ (1.6 mL, 3.23 mmol, 10当量)于二氧杂环己烷 (6.5 mL)中的溶液在100℃下加热3小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2%TEA]/己烷)纯化，以提供作为黄色泡沫的产物(115 mg, 51%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-甲酰基-4,22,28-三甲基-21,24, 27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34), 8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5-乙烯基-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(115 mg, 0.163 mmol, 1当量)于二氧杂环己烷(4.9 mL)和水 (1.6mL)中的溶液中添加NaIO₄ (122 mg, 0.572 mmol, 3.5当量)，随后添加4% OsO₄水溶液(0.128 mL, 0.016 mmol, 0.1当量)。2小时后，将黄色浆液用EtOAc稀释并用1 N Na₂S₂O₃洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为黄色固体的产物(80 mg, 69%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-(羟基甲基)-4,22,28-三甲基-21, 24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ] 三十四碳-2,4,6 (34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-甲酰基-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰] 三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(42 mg, 0.060 mmol, 1当量)于MeOH (1.2 mL)中的溶液中添加NaBH₄ (9 mg, 0.238 mmol, 4当量)。1小时后，将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(29 mg, 69%)。

实施例6

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-(羟基甲基)-4,22,28-三甲基-21,24, 27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34), 8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-(羟基甲基)-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰] 三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(29 mg, 0.041 mmol, 1当量)于MeOH (1.0 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (0.082 mL, 0.819 mmol, 20当量)。添加几滴THF以帮助溶解。将混合物在70℃下加热3小时。冷却至环境温度后，将粗混合物通过反相C18色谱(0-100％ MeCN/水)直接纯化以提供作为白色固体的产物的Na盐(30 mg, 97%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三 氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(61 mg, 0.090 mmol, 1当量)于MeCN (0.90 mL)中的溶液中添加NCS (12 mg, 0.090mmol, 1当量)。2小时后，将黄色溶液用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(43 mg, 67%)。

实施例7

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧 杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(43 mg, 0.060 mmol, 1当量)于MeOH (1.0 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (0.121 mL,1.21 mmol, 20当量)。添加几滴THF以帮助溶解。将混合物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗混合物通过反相C18色谱(0-100％ MeCN/水)直接纯化以提供作为白色固体的产物的Na盐(27 mg, 59%)。

实施例8

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,5,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧 杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(100mg, 0.145 mmol, 1当量)于乙腈(3 mL)中的溶液中添加NCS (23 mg, 0.538 mmol, 1.2当量)。溶液变成黄色。2小时后，用EtOAc稀释并用1 N Na₂S₂O₃洗涤。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物经由硅胶快速色谱(0-60% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为黄色玻璃状物的一氯化物产物：二氯化物产物的2:1混合物(102 mg)。将该物质溶于MeOH (2 mL)中，其中添加几滴THF以帮助溶解。向该溶液中添加10 N NaOH (0.28 mL,2.81 mmol, 20当量)。然后将反应混合物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟，30-100% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18,19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈：水，含有0.1％三氟乙酸；梯度：经20分钟，45-85% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离主要产物(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,5,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸(35.3 mg, 35%)。

还分离次要产物(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐ 氯‐17,18‐二氟‐5‐(羟基甲基)‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸(参见下文)。

实施例9

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐5‐(羟基甲基)‐4,22,28‐三甲基‐ 21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6 (34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 从与先前相同的反应混合物分离(6.4 mg, 6%)。LCMS (ESI, M+1): 728.1。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-5-(氯甲基)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基- 21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环-[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4, 6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-4,5,22,28-四甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环-[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(155 mg, 0.224 mmol, 1当量)于乙腈(5 mL)中的溶液中添加NCS(72 mg, 0.538 mmol, 2.4当量)。溶液变成黄色，且然后变成橙色，形成沉淀。添加THF (2mL)以再溶解沉淀，产生橙色溶液。5小时后，将反应物在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速色谱(0-60% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(152 mg, 89%)。

实施例10

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(1H‐吡唑‐1‐基 甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四 碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向1H-吡唑(27 mg,0.394 mmol, 10当量)/DMF (1 mL)中添加60% 氢化钠(16 mg, 0.394 mmol, 10当量)。添加后溶液变得均匀。将反应物搅拌0.5小时。向该溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-5-(氯甲基)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(30 mg, 0.039 mmol, 1当量)。将反应物搅拌3小时，且然后温热至40℃持续1小时。然后将反应物分配于EtOAc和水之间。在后处理期间，EtOAc层看起来变暗。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物溶于MeOH (1.5 mL)和水(0.5 mL)中，其中添加几滴THF以帮助溶解。添加LiOH (94 mg, 3.94 mmol, 100当量)并将混合物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将反应混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟，50-90% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥以提供(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(1H‐吡唑‐1‐基甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸(16.6 mg, 54%)。

实施例11

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐5‐(甲氧基甲基)‐4,22,28‐三甲基‐ 21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6 (34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-5-(氯甲基)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环-[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(20 mg, 0.026 mmol, 1当量)于DMF (0.3 mL)中的溶液中添加NaOMe (7 mg, 0.131 mmol, 5当量)。将反应物搅拌3小时，且然后温热至40℃持续1小时。冷却至环境温度后，将反应物分配于EtOAc和水之间。在后处理期间，EtOAc层看起来变暗。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物溶于MeOH (1 mL)和水(0.5 mL)中，其中添加几滴THF以帮助溶解。添加LiOH (63 mg, 2.63 mmol, 100当量)并将混合物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经20分钟，50-90% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min. 将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥以提供(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐5‐(甲氧基甲基)‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸(6 mg, 31%)。

实施例12

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(1H‐1,2,3‐三 唑‐1‐基甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ] 三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向1H-1,2,3-三唑(27 mg, 0.394 mmol, 10当量)于DMF (1 mL)中的溶液中添加60% 氢化钠(16 mg,0.394 mmol, 10当量)。添加后溶液变得均匀。将反应物搅拌0.5小时。向该溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-5-(氯甲基)-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环-[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(30 mg, 0.039 mmol, 1当量)。将反应物搅拌3小时，且然后温热至40℃持续1小时。然后将反应物分配于EtOAc和水之间。在后处理期间，EtOAc层看起来变暗。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物溶于MeOH (1.5 mL)和水(0.5 mL)中，其中添加几滴THF以帮助溶解。添加LiOH (94 mg, 3.94mmol, 100当量)并将混合物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经25分钟，35-85%B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min. 将含有期望产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以提供主要N1异构体(8.8 mg, 27%)和次要N2异构体(2.5 mg, 8%)。主要异构体：

实施例13

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐8‐氯‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(2H‐1,2,3‐三 唑‐2‐基甲基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ] 三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 在与先前化合物相同的反应中分离。

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(丙‐1 ‐烯‐2‐ 基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐ 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯. 将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5,8-二溴-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(100 mg, 0.120 mmol, 1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(40 mg, 0.239 mmol, 2当量)、Pd(OAc)₂ (16 mg,0.072 mmol, 0.6当量)、Sphos (59 mg, 0.144 mmol, 1.2当量)和2 M K₃PO₄ (0.6 mL,1.60 mmol, 10当量)于二氧杂环己烷(2.4 mL)中的溶液在100℃下加热1小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(80 mg, 93%)。LCMS (ESI, M+1): 718.5。

实施例14

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(丙‐1‐烯‐2‐基)‐21, 24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6 (34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐5‐(丙‐1‐烯‐2‐基)‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯(100 mg, 0.139 mmol, 1当量)于MeOH (1.4 mL)、水 (0.5mL)和THF (0.9 mL)中的溶液中添加LiOH (67 mg, 2.79 mmol, 20当量)。将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟，50-90% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以提供产物(11.5mg, 12%)。

(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2- (苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-溴-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯. 向(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(170 mg, 0.191 mmol, 1当量)于MeCN (3.8mL)中的溶液中添加NBS (37 mg, 0.210 mmol, 1.1当量)。反应物变成橙色并将其搅拌30分钟。然后将反应物分配于EtOAc和1 N Na₂S₂O₃之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-100% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为灰白色泡沫的产物(172 mg, 93%)。LCMS (ESI, M+1): 968.45。

(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2- (苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-3,7,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯. 向(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-溴-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(1.0 g, 1.03 mmol, 1当量)、Pd₂(dba)₃ (53 mg, 0.052 mmol, 0.05当量)和RuPhos (96 mg, 0.206 mmol, 0.2当量)于THF (21 mL)中的溶液中添加ZnMe₂ (4.1 mL，庚烷中的1 M溶液, 4.13 mmol, 4当量)。然后将反应物加热至60℃持续2小时。冷却至环境温度后，将反应物用水淬灭并用EtOAc (x1)萃取。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-60%EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(0.25 g, 27%)。LCMS (ESI, M+1): 904.75。

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,8,22,28‐五甲基‐ 21,24,27‐三 氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯. 向(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-4',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-3,7,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.25 g, 0.277mmol, 1当量)和樟脑磺酸(64 mg, 0.277 mmol, 1当量)于THF (14 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (29 mg, 0.028 mmol, 0.1当量)。然后将反应物置于氢气气球下并搅拌18小时。然后将反应混合物过滤通过硅藻土，用THF洗脱。将THF滤液在真空中浓缩。将残余物分配于EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供作为黄色玻璃状物的粗二醇(0.29 g)。LCMS (ESI, M+1): 724.70. 然后将粗二醇溶于THF (100mL)中。添加PPh₃ (80 mg, 0.305 mmol, 1.1当量)，随后逐滴添加DIAD (0.059 mL, 0.305mmol, 1.1当量)。溶液迅速变成暗黄色，且然后经1小时缓慢淡化。搅拌1小时后，将反应物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱(0-60% EtOAc[2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(0.058 g, 30%)。

实施例15

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,8,22,28‐五甲基‐21,24,27‐三氧杂‐ 1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33), 11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐4,5,8,22,28‐五甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯(58 mg,0.082 mmol, 1当量)于MeOH (2 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (0.16 mL, 1.64 mmol,20当量)。将反应物在70℃下加热。冷却至环境温度后，将粗反应混合物通过C18柱色谱(5-100% MeCN/水)纯化，以提供作为白色固体的产物的钠盐(29 mg, 46%)。

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐5‐(1‐羟基乙基)‐4,22,28‐三-甲基‐ 21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6 (34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17,18-二氟-5-甲酰基-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(150 mg, 0.213 mmol, 1当量)和(1-甲基哌啶-2-基)甲醇 (27 mg,0.213 mmol, 1当量)于甲苯(11 mL)中的溶液中添加ZnMe₂ (0.85 mL，庚烷中的1 M溶液,0.850 mmol, 4当量)。反应物变成橙色。2小时后，将反应物分配于饱和NH₄Cl水溶液和DCM之间。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物经由硅胶快速色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为非对映异构体的2:1混合物的产物(120 mg, 78%)。LCMS (ESI, M+1): 722.40。

实施例16

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐5‐(1‐羟基乙基)‐4,22,28‐三甲基‐21, 24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6 (34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸, 2种非对映异构体。 向2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐17,18‐二氟‐5‐ (1‐羟基乙基)‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯的非对映异构体的2:1混合物(50 mg, 0.069mmol, 1当量)/THF (0.8 mL)、MeOH (1.2 mL)和水 (0.4 mL)中添加LiOH (100 mg, 4.18mmol, 60当量)。然后将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经22分钟，35-100% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离非对映异构体1 (8.3 mg, 17%)和非对映异构体2 (17.3 mg, 35%)。

实施例17

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐5‐氰基‐17,18‐二氟‐4,22,28‐三甲基‐21,24,27‐三氧 杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18‐十烯-3‐基]乙酸. 将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-5,8-二溴-17,18-二氟-4,22,28-三甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(30 mg, 0.036 mmol, 1当量)、Pd(dppf)₂ (29 mg, 0.036 mmol, 1当量)和Zn(CN)₂(8.4 mg, 72 mmol, 2当量)于脱气的DMA (0.18 mL)中的溶液在150℃下加热2小时。添加更多的Pd(dppf)₂ (29 mg, 0.036 mmol, 1当量)和Zn(CN)₂ (8.4 mg, 72 mmol, 2当量)，并将反应物在150℃下再加热18小时。冷却至环境温度后，添加MeOH (0.7 mL)、THF (0.5mL)和水 (0.2 mL)，且随后添加LiOH (100 mg, 4.18 mmol, 116当量)。然后将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经22分钟，40-80% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min. 将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离产物(4.0 mg,16%)。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2- (2'-氟-6'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔 丁氧基)乙酸甲酯. 在100℃下向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.20 g, 0.271 mmol, 1当量)、Pd(OAc)₂ (6 mg, 0.027 mmol, 0.1当量)、SPhos(22 mg, 0.054 mmol, 0.2当量)和Cs₂CO₃ (221 mg, 0.679 mmol, 2.5当量)于脱气的DMF(2.5 mL)和水 (0.25 mL)中的溶液中逐滴添加(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)硼酸(92 mg,0.543 mmol, 2当量)于DMF (1 mL)中的溶液。5分钟后，LCMS显示完全转化。冷却至环境温度后，将反应混合物分配于EtOAc和饱和NH₄Cl水溶液之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(150 mg, 71%)。LCMS (ESI, M+1): 782.50。

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐16‐氟‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1, 7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11, 13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-6'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(200 mg, 0.256 mmol, 1当量)和樟脑磺酸(59 mg, 0.256 mmol, 1当量)于THF (2.6 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (27 mg,0.026 mmol, 0.1当量)。然后将反应物在氢气气球下搅拌18小时。完成后，将反应混合物过滤通过硅藻土，用THF洗脱。将合并的滤液在真空中浓缩以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2'-氟-6'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯。将该物质溶于THF (6 mL)中并添加PPh₃ (81 mg, 0.307, 1.2当量)。向该混合物中添加DIAD (0.060 mL, 0.307mmol, 1.2当量)。搅拌0.5小时后，将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc [2% TEA] /己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(10 mg, 6%)。

实施例18

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐16‐氟‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7, 34‐三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13, 15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐ 2‐[(22S)‐16‐氟‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯(10 mg, 0.015mmol, 1当量)于MeOH (0.7 mL)、水 (0.2 mL)和THF (0.5 mL)中的溶液中添加LiOH (11mg, 0.445 mmol, 30当量)。将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经20分钟，40-80% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min. 将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离产物(3.9 mg, 40%)。

1-(苄基氧基)-3-氟-5-甲基苯. 向3-氟-5-甲基苯酚(25 g, 198 mmol, 1当量)于MeCN (400 mL)中的溶液中添加BnCl (27.6 mL, 238 mmol, 1.2当量)，随后添加K₂CO₃(38.4 g, 277 mmol, 1.4当量)。将黄色浆液加热至回流持续2小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物。将滤液用乙醚稀释并用1 N NaOH洗涤。将乙醚层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，以提供作为黄色油状物的产物(30.4 g, 71%)。

(2-(苄基氧基)-6-氟-4-甲基苯基)硼酸. 将1-(苄基氧基)-3-氟-5-甲基苯 (5g, 23.1 mmol, 1当量)和TMEDA (3.5 mL, 23.1 mmol, 1当量)于THF (100 mL)中的溶液冷却至-78℃ (IPA/干冰)。经60秒用注射器逐滴添加s-BuLi (18.2 mL，环己烷中的1.4 M溶液, 25.4 mmol, 1.1当量)。1.5小时后，反应物是深橙棕色。添加硼酸三异丙酯(6.4 mL,27.7 mmol, 1.2当量)并将反应物搅拌1.5小时。将反应物用1 N HCl (50 mL)在冷却的同时淬灭，且然后分配于EtOAc和水之间。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物在己烷中研磨，并将所得固体过滤以提供作为自由流动的白色固体的产物(4.2 g, 70%)。

2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯. 将2-(3-溴苯基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1 g, 2.30 mmol, 1当量)、(2-(苄基氧基)-6-氟-4-甲基苯基)硼酸(0.94g, 2.52 mmol, 1.1当量)、PdCl₂(dppf) (0.168 g, 0.229 mmol, 0.1当量)和Cs₂CO₂(1.50 g, 4.59 mmol, 2当量)溶解于DMF (41.7 ml)和水 (4.17 ml)中。将反应混合物通过将N₂鼓泡通过混合物来脱气10分钟。然后将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将反应物分配于EtOAc和水之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为固体的产物(1.0g, 1.751 mmol, 76 %产率)。LCMS (ESI, M+1): 571.25。

2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-甲酸. 将2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸叔丁酯(4.1 g, 7.18 mmol, 1当量)溶于4 NHCl/二氧杂环己烷(200 mL)中。30分钟后，反应物变成白色浆液。搅拌16小时。反应物现在是澄清的淡黄褐色溶液。在50℃下加热3小时。冷却至环境温度后，缓慢添加反应混合物，以剧烈搅拌乙醚(1 L)。10分钟后，过滤白色固体以提供产物(3.4 g, 92%)。LCMS (ESI, M+1): 515.20。

2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7,8-二甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯. 向2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸, HCl (3.4 g, 6.17 mmol, 1当量)和DIPEA (3.2 mL, 18.5 mmol, 3当量)于DCE (62 mL)中的溶液中添加HATU (2.81g, 7.40 mmol, 1.2当量)。1小时后，添加1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓, 六氟磷酸盐(2.36 h, 8.63 mmol, 1.4当量)。将反应物搅拌18小时，此时添加更多的1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓, 六氟磷酸盐(2.36 h, 8.63 mmol, 1.4当量)和DIPEA (3.2 mL, 18.5mmol, 3当量)。搅拌24小时后，将反应物用EtOAc稀释，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩，以提供黄褐色泡沫。粗硫内鎓盐溶于THF (50 mL)中，且然后用MeOH (300 mL)和水 (30 mL)稀释。然后添加KHSO₅一水合物(3.15 g, 18.5 mmol, 3当量, 对于制备，参见Eur. J. Org. Chem. 2002, 3429)。18小时后，添加更多的KHSO₅一水合物(3.15 g, 18.5 mmol, 3当量)。24小时后，反应物用THF稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物添加至饱和碳酸氢钠水溶液中并用DCM (x2)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(5-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为黄色固体的产物(1.9 g, 55%产率)。

(R)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-(2- (苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)- 2-氧代乙酸甲酯. 向2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(1.9 g, 3.41 mmol, 1当量)于DMF(34 mL)中的溶液中添加(R)-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶 (1.26 g,4.09 mmol, 1.2当量)和DIPEA (1.43 mL, 8.19 mmol, 2.4当量)。搅拌18小时后，添加更多的(R)-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶(0.2 g)。搅拌24小时后，添加更多的(R)-4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶(0.2 g)。3小时后，将反应物用EtOAc稀释并用水(x2)、盐水(x1)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为黄色固体的产物(1.93 g, 68%产率)。LCMS (ESI, M+1): 828.35。

(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)- 2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)-2-羟基乙酸甲酯. 在-78℃ (IPA/CO₂)下向(R)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-(2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯 (1.93 g, 2.33 mmol, 1当量)和(R)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙酰(propano)-1,3,2-氧杂氮杂borlidine (0.65 g, 2.33mmol, 1当量)于甲苯(47 mL)中的溶液中添加儿茶酚硼烷(1.00 mL，甲苯中的50%溶液,4.66 mmol, 2当量) 然后将反应物转移至(-20℃)的冰箱中。7天后，将反应物用EtOAc稀释并用10% K₂CO₃、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(10-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(1.9 g, 98%产率)。

LCMS (ESI, M+1): 830.35。

(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)- 2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯. 向(S)-2-(2-(2'-(苄基氧基)-6'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(1.9 g, 2.29 mmol, 1当量)于叔-BuOAc(114 mL)中的溶液中添加70%高氯酸(0.59 mL, 6.87 mmol, 3当量)。2小时后，将反应物用EtOAc稀释并用10% K₂CO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(0-100% EtOAc [2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(1.04 g, 51%产率)。LCMS (ESI, M+1): 886.45。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂- 2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸 甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-6'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.53 g, 0.67 mmol, 1当量)和樟脑磺酸(0.16 g, 0.67 mmol, 1当量)于THF (33 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (71 mg, 0.067 mmol, 0.1当量)。将反应物置于氢气气球下。18小时后，将反应物过滤通过硅藻土，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物溶于THF (100mL)中。添加PPh₃ (0.210 g, 0.80 mmol, 1.2当量)和DIAD (0.16 mL, 0.80mmol, 1.2当量)。1小时后，将反应物添加至水中并用DCM (x3)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(0-100% EtOAc [2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为白色固体的产物(0.37 g, 81%产率)。

实施例19

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5, 2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(1.14 g, 1.66 mmol, 1当量)于MeOH (15 mL)和THF (1.5 mL)中的溶液中添加10 N NaOH(1.66 mL, 16.6 mmol, 10当量)。将反应物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物通过C18色谱(0-100% MeCN/水)纯化，以提供作为白色固体的产物的钠盐(0.84g, 70%产率)。还分离与(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-28-(羟基甲基)-14,27,44,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸(29 mg, 2%)一致的次要杂质。

实施例20

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-28-(羟基甲基)-14,27,44,6-四甲基-5,8,11- 三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26- 基)乙酸. 从前面反应作为次要副产物分离。LCMS (ESI, M+1): 690.25。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11- 三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26- 基)乙酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(1.0 g, 1.45 mmol, 1当量)于甲苯(73 mL)中的溶液中添加NCS (0.194 g,1.45 mmol, 1当量)。3小时后，所述反应通过添加四氢噻吩(3 mL)来淬灭。将反应物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(0-20% EtOAc/DCM)纯化，以提供作为灰白色固体的产物(0.73 g, 70%产率)。

实施例21

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧 杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙 酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(1.1 g, 1.52 mmol, 1当量)于MeOH (10 mL)和THF (5 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (1.5 mL, 15.0 mmol, 10当量)。将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物通过C18色谱(5-70% MeCN/水)纯化，以提供作为白色固体的产物的钠盐(1.09 g, 93%产率)。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2- (2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基) 乙酸甲酯. 在100℃下向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.150 g, 0.204 mmol, 1当量)、Pd(OAc)₂ (5 mg, 0.020 mmol, 0.1当量)、SPhos (17mg, 0.041 mmol, 0.2当量)和Cs₂CO₃ (166 mg, 0.509 mmol, 2.5当量)于脱气的DMF (1.8mL)和水 (0.18 mL)中的溶液中逐滴添加5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(71 mg, 0.305 mmol, 1.5当量)于DMF (0.5 mL)中的溶液。将橙色溶液加热1小时。冷却至环境温度后，将反应混合物分配于EtOAc和饱和NH₄Cl水溶液之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为粘性浅黄色油状物的产物(146 mg, 93%)。LCMS (ESI, M+1): 764.80。

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐ 三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15 (20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(145 mg, 0.190 mmol, 1当量)和樟脑磺酸(44 mg,0.190 mmol, 1当量)于THF (9 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (20 mg, 0.019 mmol, 0.1当量)。然后将反应物在氢气气球下搅拌18小时。完成后，将反应混合物过滤通过硅藻土，用THF洗脱。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供作为淡黄色玻璃状物的粗二醇(95 mg)。LCMS (ESI, M+1): 674.45。将粗二醇溶于THF (100 mL)中。添加PPh₃ (44 mg, 0.169mmol, 1当量)，随后逐滴添加DIAD (0.033 mL, 0.169 mmol, 1当量)。反应物变成暗黄色，然后缓慢淡化。1小时后，用EtOAc稀释并用水洗涤。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为浅黄色玻璃状物的产物(60 mg, 65%)。

实施例22

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮 杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20), 16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐ [(22S)‐4,18,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯(10 mg, 0.015 mmol, 1当量)于MeOH (1 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (0.05 mL, 0.50 mL, 33当量)。将反应物在80℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经20分钟，45-85% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离产物(6.0 mg,61%)。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2- (2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁 氧基)乙酸甲酯. 将(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.40g, 0.53 mmol, 1当量)、Pd(OAc)₂ (12 mg, 0.053 mmol, 0.1当量)、SPhos (44 mg,0.107 mmol, 0.2当量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.25 g, 1.07 mmol, 2当量)和2 M K₃PO₄ (1.1 mL, 2.13 mmol, 4当量)于脱气的二氧杂环己烷 (5 mL)中的溶液在85℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将反应混合物分配于乙醚和水之间。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc [2% TEA]/己烷)纯化，以提供产物(0.50 g, ~100%)。LCMS (ESI, M+1):778.80。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2- ((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基) 乙酸甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(500 mg, 0.64 mmol, 1当量)和樟脑磺酸(0.15 g, 0.64 mmol, 1当量)于THF (13 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (0.14 g, 0.129 mmol, 0.2当量)。然后将反应物在氢气气球下搅拌3小时。完成后，将反应混合物过滤通过硅藻土，用THF洗脱。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液和DCM之间。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供作为淡黄色玻璃状物的粗二醇(0.44 g, 100%)。LCMS (ESI, M+1):688.25。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5, 2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯. 向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.44 g, 0.64 mmol, 1当量)于THF (32 mL)中的溶液中添加PPh₃ (0.20 g, 0.77 mmol,1.2当量)，随后逐滴添加DIAD (0.15 mL, 0.77 mmol, 1.2当量)。30分钟后，用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc [2% TEA]/己烷)纯化，以得到产物(0.20 g, 47%)。LCMS (ESI, M+1): 670.25。

实施例23

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪 唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(1.1 g, 1.64mmol, 1当量)于MeOH (11 mL)和THF (5.5 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (8.2 mL, 8.21mmol, 5当量)。将反应物加热至60℃并搅拌18小时。冷却至环境温度后，将反应混合物通过C18快速色谱(0-100% MeCN/水)纯化，以提供作为钠盐的产物(1.05 g, 88%)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂- 2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸 甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(0.58 g, 0.87 mmol, 1当量)于甲苯(43 mL)中的溶液中添加NCS (116 mg, 0.87 mmol,1当量)。搅拌3小时后，将反应物在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化，以提供产物(0.50 g, 82%)。LCMS (ESI, M+1): 704.25。

实施例24

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5, 2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(0.50 g, 0.71 mmol, 1当量)于MeOH (4.7 mL)和THF (2.4 mL)中的溶液中添加1 N NaOH(3.6 mL, 3.55 mmol, 5当量)。将反应物加热至60℃并搅拌16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物通过C18快速色谱(0-100% MeCN/水)纯化，以提供作为钠盐的产物(0.40 g,74%)。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2- (2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基) 乙酸甲酯. 在100℃下向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.15g, 0.204 mmol, 1当量)、Pd(OAc)₂ (4.5 mg, 0.020 mmol, 0.1当量)、SPhos (17 mg,0.041 mmol, 0.2当量)和Cs₂CO₃ (166 mg, 0.509 mmol, 2.5当量)于脱气的DMF (1.8 mL)和水(0.18 mL)中的溶液中逐滴添加(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(62 mg, 0.407 mmol, 2当量)于DMF (1 mL)中的溶液。5分钟后，LCMS显示完全转化。冷却至环境温度后，将反应混合物分配于EtOAc和饱和NH₄Cl水溶液之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供作为白色泡沫的产物(150 mg,96%)。LCMS (ESI, M+1): 764.3。

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐4,17,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34 ‐ 三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15 (20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(150 mg, 0.196 mmol, 1当量)和樟脑磺酸(46mg, 0.196 mmol, 1当量)于THF (2 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (21 mg, 0.020 mmol,0.1当量)。然后将反应物在氢气气球下搅拌18小时。完成后，将反应混合物过滤通过硅藻土，用THF洗脱。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供粗二醇。将粗二醇溶于THF (5 mL)中。添加PPh₃ (62 mg, 0.235 mmol, 1.2当量)，随后逐滴添加DIAD (0.046 mL, 0.235 mmol,1.2当量)。18小时后，用DCM稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc [2% TEA] /己烷)纯化，以提供作为灰白色泡沫的产物(120 mg, 65%)。LCMS (ESI, M+1): 656.40。

实施例25

(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐4,17,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮 杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20), 16,18‐十烯‐3‐基]乙酸. 向(2S)‐2‐(叔丁氧基)‐2‐[(22S)‐ 4,17,22,28‐四甲基‐21,24,27‐三氧杂‐1,7,34‐三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳‐2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18‐十烯‐3‐基]乙酸甲酯(6 mg, 0.009 mmol, 1当量)于MeOH(0.5 mL)、水 (0.2 mL)和THF (0.3 mL)中的溶液中添加LiOH (7 mg, 0.279 mmol, 30当量)。将反应物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟，45-85% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并并经由离心蒸发干燥。分离产物(5.0 mg, 83%)。LCMS (ESI, M+1): 642.2.

(S)-2-(5-(4-(2-((S)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟 基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙 酸甲酯. 在100℃下将(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(142 mg, 0.932 mmol)/DMF ( 1mL)逐滴添加至 (S)-2-(5-(4-(2-((S)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(350 mg, 0.466mmol)、Pd(OAc)₂ (10.47 mg, 0.047 mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(38.3mg, 0.093 mmol)、碳酸铯(456 mg, 1.399 mmol)于DMF (4.238 mL)和水(0.424 mL)中的搅拌脱气溶液中。1小时后，将混合物冷却至室温，并分配于水和EtOAc之间。然后将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。然后将残余物通过biotage (5-50% EtOAc/己烷)纯化，以得到(S)-2-(5-(4-(2-((S)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(300 mg, 0.386 mmol, 83 %产率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2- ((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基) 乙酸甲酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(280 mg, 0.360 mmol)于MeOH (10 mL)中的溶液中添加DL-10-樟脑磺酸(84 mg, 0.360 mmol)，随后添加Pd/C (38.3 mg, 0.036 mmol)，并将混合物在氢气气球气氛下搅拌。16小时后，将混合物过滤，并将滤液浓缩，分配于EtOAc和碳酸氢钠之间。然后将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，以得到作为灰白色固体的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(240 mg, 0.349 mmol, 97%产率)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7, 34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13, 15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯. 向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(240 mg, 0.349 mmol)于THF (100 mL)中的溶液中添加PPh₃ (137 mg, 0.523 mmol)，随后添加DIAD (0.102 mL, 0.523 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。然后将残余物通过Biotage (5-50% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为粘性油状物的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(140 mg, 0.209 mmol, 60%产率)。

实施例26

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三 氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15 (20),16,18-十烯-3-基]乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(140 mg, 0.209 mmol)于DCM(4 mL)中的溶液中添加NCS (13.95 mg, 0.105 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用DCM稀释并用0.1 N Na₂S₂O₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。然后将残余物在70℃下用在THF (20 mL)/MeOH (5 mL)中的10 N NaOH (0.209 mL, 2.090 mmol)处理5小时。然后将混合物冷却并通过制备型HPLC纯化，以得到两种化合物，(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸(32 mg, 0.049 mmol, 23%产率)和(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7,34-三氮杂己环-[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸(4 mg, 5.79 µmol,3%产率)。LCMS (M+H) = 656.3。

实施例27

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-8-氯-4,5,17,22,28-五甲基-21,24,27-三氧杂-1,7, 34-三氮杂己环[26.2.2.1 ⁶ , ⁹ .1¹ ⁰ ,¹ ⁴ .0², ⁷ .0¹ ⁵ ,² ⁰ ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13, 15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸. 从与先前化合物相同的反应分离。LCMS (M+H) = 690.2。

(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2- (5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧 基)乙酸甲酯. 将(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.40g, 0.53 mmol, 1当量)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(254 mg, 1.07 mmol, 2当量)、Pd(OAc)₂ (12 mg, 0.053 mmol, 0.1当量)、SPhos (44mg, 0.107 mmol, 0.2当量)和2 M K₃PO₄ (1.1 mL, 2.13 mmol, 4当量)于脱气的二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液在85℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将反应混合物分配于乙醚和水之间。将乙醚层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100%EtOAc [2% TEA]/己烷)纯化，以提供产物(0.41 g, 98%)。LCMS (ESI, M+1) = 782.40。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)- 2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲 酯. 向(S)-2-(5-(4-(2-((R)-2-(苄基氧基)丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.40 g, 0.51 mmol, 1当量)和樟脑磺酸(0.12 g, 0.51 mmol, 1当量)于THF (10mL)中的溶液中添加10% Pd/C (54 mg, 0.051 mmol, 0.1当量)。将反应物置于氢气气球下。18小时后，将反应物过滤通过硅藻土，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供产物(0.26 g,74%产率)。LCMS (ESI, M+1): 692.20。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2 (5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲 酯. 向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(2-((R)-2-羟基丙氧基)乙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(0.25 g, 0.376 mmol, 1当量)和PPh₃ (0.12 g, 0.45 mmol, 1.2当量)于THF (8 mL)中的溶液中添加DIAD (0.088 mL, 0.45 mmol, 1.2当量)。18小时后，将反应物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱(0-100% EtOAc [2% TEA]/己烷)纯化，以提供作为灰白色固体的产物(0.15g, 59%产率)。LCMS (ESI, M+1): 674.55。

实施例28

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)- 咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(60 mg,0.089 mmol, 1当量)于MeOH (0.9 mL)、水 (0.3 mL)和THF (0.6 mL)中的溶液中添加8 NNaOH (0.33 mL, 0.267 mmol, 30当量)。将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物经由C18色谱(5-70% MeCN/水)纯化，以提供作为白色固体的产物(57mg, 98%产率)。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧 杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙 酸甲酯. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,Z)-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(50 mg, 0.074 mmol, 1当量)于DCM (10 mL)中的溶液中添加NCS (10 mg, 0.074mmol, 1当量)于DCM (5 mL)中的溶液。1小时后，将反应物用DCM稀释并用0.1 N Na₂S₂O₃洗涤。将DCM层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(0-100% EtOAc/己烷)纯化，以提供产物(20 mg, 38%)。LCMS (ESI, M+1): 708.15。

实施例29

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-45-氟-14,27,28,6-四甲基-5,8,11-三氧杂-2 (5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸. 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((6S,E)-23-氯-46-氟-14,27,28,44,6-五甲基-5,8,11-三氧杂-2(5,2)-咪唑并[1,2-a]吡啶-1(1,4)-哌啶-3(1,3),4(1,2)-二苯杂环十一蕃-26-基)乙酸甲酯(20 mg, 0.028 mmol, 1当量)于MeOH (0.3 mL)、水 (0.1 mL)和THF (0.2 mL)中的溶液中添加8 N NaOH (0.106 mL, 0.847 mmol, 30当量)。将反应物在60℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将粗反应混合物经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18, 19x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈：水，含有10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟，50-100% B，然后在100％ B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有期望产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥，以提供作为白色固体的产物(4.1 mg,20%产率)。

生物学方法

HIV复制的抑制：构建重组NL-RLuc前病毒克隆，其中用Renilla荧光素酶基因替代来自NL4-3的nef基因的一部分。该病毒是完全感染性的并且可以在细胞培养中经历多个复制周期。另外，发光报告子提供用于定量病毒生长程度和因此测试化合物的抗病毒活性的简易方法。质粒pNLRLuc含有在PvuII位点克隆至pUC18中的前病毒NL-Rluc DNA。NL-RLuc病毒通过用质粒pNLRLuc 转染293T 细胞来制备。根据制造商使用来自Invitrogen (Carlsbad,CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒进行转染并且产生的病毒在MT-2细胞中滴定。对于易感性分析，滴定的病毒用于在化合物存在的情况下感染MT-2细胞，并且在5天孵育之后，将细胞处理并通过表达的荧光素酶的量定量病毒生长。测定介质是补充有10%热灭活的胎牛血清 (FBS)、100单位/ml青霉素G/100 单位/ml链霉素、10 mM HEPES缓冲液pH 7.55和2 mML-谷氨酰胺的RPMI 1640。将来自至少2次实验的结果用于计算EC₅₀值。荧光素酶使用来自Promega (Madison, WI)的Dual荧光素酶试剂盒定量。病毒对化合物的易感性通过在化合物的系列稀释存在的情况下孵育来测定。通过使用其中(Fa) = 1/[1+ (ED₅₀/药物浓度)^m]的中效方程的指数形式来计算50%有效浓度(EC₅₀)(Johnson VA, Byington RT.Infectivity Assay，在Techniques in HIV Research中，编辑Aldovini A, Walker BD.71-76. New York: Stockton Press.1990)。结果显示于表1中。等于A的活性是指化合物具有EC₅₀ < 100 nM，而B和C表示化合物具有100 nM至1uM (B)或>1uM (C)的EC₅₀。

表1.

ND = 未测定。

对于本领域技术人员而言显而易见的是，本公开不限于上述示例性实施例，并且其可以在不背离其基本属性的情况下体现为其它具体形式。因此希望的是，这些实施例应在所有方面被视为示例性的而非限制性的，参考所附权利要求书而非上述实施例，因此其中旨在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。

Claims

1.式I的化合物

其中：

R¹选自氢或烷基；

R²选自氢或烷基；

R⁴选自氢、卤素或烷基；

Ar¹选自吡唑基或三唑基；

X³是-O-；

X⁴是亚烷基氧基亚烷基；且

X⁵是-O-；

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是烷基。

3.权利要求1的化合物，其中R²是烷基。

4.权利要求1的化合物，其中R³选自氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、(Ar¹)烷基或烯基。

5.权利要求1的化合物，其中R⁴选自氢或卤素。

6.权利要求1的化合物，其中R⁵是哌啶基，其被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

7.权利要求1的化合物，其中；

R¹和R²是烷基；且

R⁵是哌啶基，其被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

8.式I的化合物

其中：

R¹是烷基；

R²是烷基；

R⁴选自氢、卤素或烷基；

Ar¹选自吡唑基或三唑基；

X³是-O-；

X⁴是亚烷基氧基亚烷基；且

X⁵是-O-；

或其药学上可接受的盐。

9.式I的化合物

其中：

R¹选自氢或烷基；

R²选自氢或烷基；

R³选自氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、(Ar¹)烷基或烯基；

R⁴选自氢、卤素或烷基；

Ar¹选自吡唑基或三唑基；

X³是-O-；

X⁴是亚烷基氧基亚烷基；且

X⁵是-O-；

或其药学上可接受的盐。

10.用于治疗HIV感染的组合物，包含治疗量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

11.权利要求10的组合物，还包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂和药学上可接受的载体，所述其它药剂选自核苷类HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。

12.权利要求11的组合物，其中所述其它药剂为度鲁特韦。

13.治疗HIV感染的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

14.权利要求13的方法，还包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自核苷类HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。

15.权利要求14的方法，其中所述其它药剂为度鲁特韦。

16.权利要求14的方法，其中所述其它药剂在权利要求1所述的化合物之前、与其同时或之后向患者给药。