CN108024954A

CN108024954A - 局部用类视黄醇组合物

Info

Publication number: CN108024954A
Application number: CN201680045720.7A
Authority: CN
Inventors: 萨迪什·坎达维利; 玛尼什·M·本卡尔; 苏吉特·库马尔·多莱; 富兰克林·奥库姆
Original assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd
Current assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd
Priority date: 2015-07-13
Filing date: 2016-07-13
Publication date: 2018-05-11
Also published as: CO2018001375A2; ZA201800080B; EP3322401A1; US9707216B2; EA201890218A1; MX2018000421A; BR112018000734A2; WO2017011600A1; US20180177774A1; US10716781B2; AU2016294504B2; RU2699027C2; RU2018105091A; US20170014398A1; US11026934B2; CA2992107A1; KR20180026740A; US20190224181A1; RU2018105091A3; AU2016294504A1

Abstract

本申请涉及局部用组合物。具体而言，本申请涉及包含类视黄醇作为活性剂和药学上可接受的赋形剂的局部用组合物，以及制备该组合物的方法。此外，本申请涉及使用局部用组合物治疗皮肤病如痤疮、红斑痤疮、银屑病等的方法。

Description

局部用类视黄醇组合物

相关申请

本申请要求于2015年7月13日提交的第62/191,937号美国临时申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及一种含类视黄醇的局部用组合物。

背景技术

类视黄醇化合物通常用于治疗各种皮肤病如痤疮、银屑病等，并可作为天然和合成衍生物使用。天然的类视黄醇是由维生素A衍生而来，实例是维甲酸(全反式视黄酸)、视黄醇、视黄醛等。合成类视黄醇是小化学分子，其像天然存在的类视黄醇一样作用于视黄酸受体(RAR)；合成衍生物的实例是阿维A、他扎罗汀和阿达帕林等。

维甲酸(式I)是天然存在的类视黄醇之一，也被称为“全反式视磺酸”。在全世界范围内维甲酸被批准以局部用剂型(如凝胶、乳膏等)用于治疗寻常痤疮。

他扎罗汀(式II)是作用于视黄酸受体(RAR)的合成衍生物，并且是一种前药，其通过快速脱酯化转化成其活性形式他扎罗汀酸。

这些类视黄醇广泛用于各种局部用剂型，具有易于将其施用于靶部位的优点。通常，皮肤病如痤疮通过局部施用活性化合物来治疗。

寻常痤疮是影响皮肤油腺的常见皮肤病之一。皮肤上的小孔(毛孔)连接到皮下的油腺。这些腺体产生一种叫做皮脂的油性物质。皮肤毛孔通过称为毛囊的管连接到腺体。痤疮被认为是由多种因素引起的，例如在皮肤中过量产生的称为皮脂的油脂，皮脂在激素的影响下增加。当皮肤腺的毛囊堵塞时，会引起炎症，从而出现粉刺。痤疮影响85-100％的人在一生中的某个时刻。最普遍的痤疮部位包括面部、颈部、胸部和背部，这些地方存在大部分的皮脂腺，痤疮可导致心理问题和社会问题。

目前用于治疗痤疮的组合物包括1)局部用维甲酸；2)局部用克林霉素，其单独使用或与维甲酸和过氧化苯甲酰组合使用；3)口服米诺环素；4)局部用阿达帕林；5)局部用他扎罗汀；6)局部过氧化苯甲酰，其单独使用或与其他药物联合使用，等等。局部用类视黄醇治疗是用于治疗痤疮的很有前景的疗法，然而，局部用类视黄醇的主要缺点是可能会引起施用部位的刺激。在患者皮肤上长期使用局部类黄视醇会造成局部刺激。

通常，局部用清洗组合物在治疗痤疮方面具有深远的作用。这些组合物的清洁效果涉及清除污垢和死细胞、清除粉刺和黑头，并防止新的粉刺丘疹的形成。理想的皮肤清洗组合物去除来源于皮脂腺的表面油和相关的碎屑，而不影响皮肤的天然组成性脂质。大部分含去污剂/肥皂的皮肤清洁组合物具有影响皮肤的天然脂质结构或造成皮肤干燥的倾向，并且一些面部清洗组合物对皮肤引起油腻感。另一方面，治疗性类视黄醇会刺激患者的皮肤。这些皮肤清洁组合物以透明液体或不透明底霜和凝胶的形式提供。

第7,465,461号美国专利公开了使用湿润的皮肤处理组合物来增强水分或减少干燥的方法，其使皮肤感觉清洁但不油腻。

第6,017,938号美国专利公开了通过与炔属类视黄醇(优选他扎罗汀和相关化合物)短期接触来治疗痤疮的方法。

第6,048,902号美国专利公开了通过局部应用的类视黄醇组合物的短期接触来治疗银屑病的方法。

第2010/0098776号美国专利申请公开了包含抗微生物剂的基于肥皂的液体和面部清洗组合物。基于肥皂的液体组合物增强皮肤中的抗微生物沉积。

我们发现包含类视黄醇化合物的本申请的局部用组合物通过减轻发炎和非发炎的损伤来改善皮肤病如痤疮或银屑病，并且该组合物的施用提供了更多的类视黄醇沉积，对个体皮肤的刺激性较小。该组合物还具有清洁性能而不会引起皮肤干燥，从而提供更好的患者依从性。本申请的局部用组合物是局部清洗组合物。

发明内容

本申请的一个方面涉及含类视黄醇的局部用组合物。

本申请的另一个方面涉及局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂。

本申请的另一个方面涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂。

本申请的另一个方面涉及局部用组合物，其包含a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中将所述组合物施用于皮肤患处并在约15分钟内冲洗掉；并且提供了一种类视黄醇化合物的有效的皮肤沉积，且刺激性较小。

本申请的另一个方面涉及施用含类视黄醇的局部用组合物用于治疗痤疮、红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎等皮肤病的方法。

本申请的又一方面涉及施用含有他扎罗汀的局部用组合物用于治疗皮肤病如痤疮、红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎等的方法。

另一方面，本申请的局部用组合物是局部清洗组合物。

附图说明

图1是显示洗涤次数对大鼠皮肤中累积他扎罗汀沉积的影响的图。

图2是显示在新生小型猪皮肤中他扎罗汀的皮肤保留百分比的图。

图3是显示在新生小型猪皮肤中他扎罗汀酸的皮肤保留百分比的图。

图4A-C显示了他扎罗汀相关物质的结构。图4A显示式III，即6-[(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-硫代色烯-6-基)乙炔基]烟酸甲酯(杂质A)。图4B显示式IV，即6-[(4,4-二甲基-1-氧化-3,4-二氢-2H-硫代色烯-6-基)乙炔基]烟酸乙酯(杂质B)。图4C显示6-[(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-硫代色烯-6-基)乙炔基]烟酸(杂质C)。

具体实施方式

术语“局部用组合物”、“局部用制剂”、“局部清洗组合物”或此类变体在本申请中可互换使用，以表示包含类视黄醇化合物(特别是他扎罗汀)的用于局部应用的组合物。在一些实施方案中，如下面详细描述的，局部用组合物可能倾向于在施用部位通过人工作用(例如摩擦或按摩)、或施加物理压力或机械装置辅助而形成泡沫。

本文所用的术语“局部洗涤”是指具有液体至凝胶状稠度的组合物。该术语可与用于清洁或冲洗皮肤(面部、头发或身体)以治疗皮肤患处的“皮肤清洁组合物”、“面部清洗组合物”或“身体清洁组合物”互换使用。

本文所用的术语“pH平衡”是指组合物的pH为约4至约7。

本文所用的术语“施用”、“给药”是指通过涂抹或温柔的摩擦或按摩将含类视黄醇的局部用组合物局部施用于皮肤患处和邻近的皮肤区域。应用后立即冲洗组合物而不允许在施用后长期接触。

本文所用的术语“类视黄醇化合物”或“类视黄醇”是指选自维甲酸、他扎罗汀、他扎罗汀酸、阿达帕林、异维甲酸和阿维A的任何天然存在的或合成的衍生物。上述活性剂也可以以其药学上可接受的盐、酯、异构体、对映异构体、活性代谢物和/或前药的形式施用。

本文所用的术语“皮肤病”是指选自寻常痤疮、银屑病、红斑痤疮、特应性皮炎、皮肤皱纹、面部色斑、色素沉着过度、色素减退、光老化、丘疹、结节囊肿性痤疮病变(发炎和非发炎)和雀斑的任何炎性皮肤病。

如本文所使用的，术语“约”在涉及数值、或质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的量时旨在涵盖规定量的在下述范围内的变化：在某些方面±20％、在某些方面±10％、在某些方面±5％、在某些方面±1％、在某些方面±0.5％、在某些方面±0.1％，因为这样的变化适合进行所公开的方法。

本文使用的术语“水基组合物”是指组合物中水的百分比为组合物最终重量的至少约50％w/w的组合物。在一些实施方案中，本文的水基局部用组合物是指包含基于组合物的最终重量至少约60％w/w的水或包含基于组合物的最终重量至少约70％w/w的水、或者包含基于组合物的最终重量至少约80％w/w的水的组合物。含类视黄醇的局部用组合物具有天然的感觉，不油腻，不干燥，对皮肤的刺激性小。

本文所用的术语“活性”、“活性剂”或“活性物质”主要指类视黄醇化合物。在某些方面，这些术语是指类视黄醇化合物以外的活性剂，其选自抗菌剂、皮质类固醇、抗微生物剂、抗麻风药、免疫调节剂、抗炎剂和/或它们的组合。在一个具体的方面，一种或多种活性剂选自倍他米松、卤倍他索、氯倍他索、氯法齐明、壬二酸、氨苯砜或它们的组合。

本申请的一个方面涉及局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂。

本申请的一个方面涉及局部用组合物，其包含a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学可接受的赋形剂；其中将所述组合物施用于皮肤患处并在约15分钟内冲洗掉；与已知的类视黄醇治疗相比，提供了类视黄醇化合物的有效的皮肤沉积，刺激性较小。

另一方面，本申请的局部用组合物是局部用清洗组合物。

一方面，本申请涉及施用含类视黄醇的局部用组合物的方法，其包括涂抹、温和摩擦或按摩，并使组合物在患处保持约0秒至约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15分钟的最短时间，并从皮肤患处冲洗掉。所述最短时间小于约15分钟，或小于约10分钟，或小于约5分钟。

在本申请的一个方面，类视黄醇化合物选自维甲酸、他扎罗汀、他扎罗汀酸、阿达帕林、异维甲酸或阿维A。

在本申请的另一方面，类视黄醇化合物是任何上述化合物的混合物。

在本申请的另一方面，类视黄醇化合物选自他扎罗汀酸、他扎罗汀或维甲酸。

在本申请的另一方面，类视黄醇化合物是他扎罗汀。

在本申请的另一方面，含类视黄醇的局部用组合物是可发泡的。

在本申请的另一方面，类视黄醇化合物是微粉化的。

在本申请的另一方面，类视黄醇化合物在局部用组合物中呈悬浮形式。

在本申请的另一方面，类视黄醇化合物溶解于局部用组合物中。

本申请的另一个方面涉及局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述至少一种活性剂不是类视黄醇化合物。

本申请的另一个方面涉及一种水基局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中基于组合物的总重量，局部用组合物含有至少约50％w/w、55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、75％w/w或80％w/w的水。

本申请的另一个方面涉及含类视黄醇的局部用组合物，其包含占组合物总重量的约0.01％w/w至约10％w/w的发泡剂。在一些实施方案中，本申请涉及包含占组合物总重量的至少约0.01％w/w、0.1％w/w、1.0％w/w、2.0％w/w、3.0％w/w、4.0％w/w、5.0％w/w、6.0％w/w、7.0％w/w、8.0％w/w、9.0％w/w或10％w/w的发泡剂的含类视黄醇的局部用组合物。

在本申请的一个方面中，发泡剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂。

本申请的一个方面涉及含有一种或多种皮肤病学可接受的赋形剂的含类视黄醇的局部用组合物，所述赋形剂选自稳定剂、脂肪醇、润肤剂、脂肪酸酯、聚合物、螯合剂、α羟基酸、抗刺激剂、保湿剂、胶凝剂、发泡剂、防腐剂、着色剂、抗氧化剂和pH调节剂。

一方面，本申请涉及一种pH平衡的含类视黄醇的局部用组合物。

一方面，当使用具有4号低粘度转轴的Brookfield DV-II pro粘度计在20rpm下测量时，含类视黄醇的局部用组合物的粘度通常在约100cps至约100,000cps、或约1000cps至约80,000cps、或约1000cps至约50,000cps的范围内变化。当使用具有4号低粘度转轴的Brookfield DV-II pro粘度计在5rpm下测量时，另一个粘度范围为约40,000cps至约100,000cps。

本申请的一个方面涉及局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述至少一种抗刺激剂是多羟基酸或托可索仑。

本申请的一个方面涉及多羟基酸作为抗刺激剂在含类视黄醇的局部用组合物中的用途。多羟基酸以占组合物总重的约0.01％w/w至约0.1％w/w、1％w/w、2％w/w或3％w/w的量存在，或以约0.01％w/w、0.1％w/w、1％w/w或2％w/w至约3％w/w的量存在，并且选自葡萄糖酸内酯和醛糖酸内酯，如阿洛糖酸内酯(allonolactone)、阿卓糖酸内酯(altronolactone)、葡萄糖酸内酯(gluconolactone)、甘露糖酸内酯(mannolactone)、古洛糖酸内酯(gulonolactone)、艾杜糖酸内酯(idonolactone)、半乳糖酸内酯(galactonolactone)和塔罗糖酸内酯(talonolactone)。

本申请的一个方面涉及在含有葡萄糖酸内酯和托可索仑的含类视黄醇的局部用组合物中使用抗刺激剂的组合。

本申请的另一方面涉及向患者施用含类视黄醇的局部用组合物的方法，其包括：a)摇动组合物；b)将所述组合物局部施用于皮肤患处，持续约0秒至约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15分钟；和c)用水或合适的溶剂从患处冲洗掉所述组合物，其中所述方法将类视黄醇沉积在皮肤患处。所述最短时间小于约15分钟，或小于约10分钟，或小于约5分钟。

一方面，本申请涉及将包含类视黄醇的局部用组合物施用于患者的患处，包括但不限于面部、颈部、上胸部、背部或任何具有最密集的皮脂毛囊群的皮肤区域。

一方面，本申请涉及使用含类视黄醇的局部用组合物治疗皮肤病的方法。

本申请的另一方面涉及通过施用局部用组合物来治疗皮肤病的方法，所述局部用组合物包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂。

在本申请的一个方面，皮肤病选自痤疮、红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、皮肤皱纹、面部色斑、色素沉着过度、色素减退、光老化、丘疹、脓疱、结节囊肿性痤疮病变(发炎和非发炎)和雀斑。

本申请的另一方面涉及通过施用局部用组合物来治疗皮肤病的方法，所述局部用组合物包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述皮肤病选自痤疮、红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、皮肤皱纹、面部色斑、色素沉着过度、色素减退、光老化、丘疹、脓疱、结节囊肿性痤疮病变(发炎和非发炎)和雀斑。

在一个具体的方面，本申请涉及通过施用局部用组合物治疗痤疮的方法，所述局部用组合物包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中将所述组合物施用于皮肤患处并在约15分钟内冲洗掉；该组合物提供具有较低刺激性的他扎罗汀的有效皮肤沉积。

在一个具体的方面，本申请涉及通过施用局部用组合物治疗银屑病的方法，所述局部用组合物包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中将所述组合物施用于皮肤患处并在约15分钟内冲洗掉；该组合物提供具有较低刺激性的他扎罗汀的有效皮肤沉积。

一方面，本申请涉及一种水基局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的试剂，其中所述类视黄醇化合物选自他扎罗汀、维甲酸和阿达帕林。

一方面，本申请涉及一种水基局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠中的至少一种发泡剂；c)选自多羟基酸的至少一种抗刺激剂；和d)选自润肤剂、抗氧化剂、增溶剂、粘度调节剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、脂肪醇、脂肪酸酯和聚合物以及保湿剂的一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述组合物包含基于组合物的最终重量的至少约60％w/w的水。

一方面，本申请涉及水基局部用组合物，其包含：a)约0.01％w/w至约1％w/w的他扎罗汀或其药学上可接受的盐，b)约0.1％w/w至约7％w/w的发泡剂，其选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠或它们的混合物；c)约0.01％w/w至约3％w/w的至少一种抗刺激剂，其选自多羟基酸和托可索仑或它们的混合物；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其选自润肤剂、抗氧化剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、脂肪醇、脂肪酸酯和聚合物和保湿剂，其中所述组合物包含基于组合物的最终重量的至少约60％w/w的水。

一方面，本申请的含类视黄醇的局部用组合物涉及一种从皮肤患处洗去碎屑、油性物质、皮脂和死细胞的皮肤清洁组合物，含类视黄醇的局部用组合物可施用于皮肤患处并在约0秒至约15分钟内冲洗掉，且所述组合物包含a)一种或多种类视黄醇；b)至少一种抗刺激剂；和c)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物将治疗有效量的类视黄醇保留在皮肤中，刺激性较小。

另一方面，本申请的含类视黄醇的局部用组合物涉及一种从皮肤患处洗去碎屑、油性物质、皮脂和死细胞的皮肤清洁组合物，含类视黄醇的局部用组合物可施用于皮肤患处并在约0秒至约15分钟内冲洗掉，且所述组合物包含a)他扎罗汀；b)至少一种抗刺激剂；和c)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物将治疗有效量的类视黄醇保留在皮肤中，刺激性较小。

一方面，本申请的局部用组合物包含：a)他扎罗汀；b)至少一种抗刺激剂；和c)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在约0秒至约15分钟内冲洗掉；通过洗去皮肤患处的碎屑、油性物质、皮脂和死细胞进一步提供皮肤清洁效果，并将治疗有效量的类视黄醇保留在皮肤中，刺激性较小。

在一些实施方案中，本申请的含类视黄醇的局部用组合物具有更高的皮肤亲和力，从而表现出更多的类视黄醇在皮肤中的沉积。另外或可选地，在一些实施方案中，本申请的类视黄醇化合物悬浮于组合物中，其中组合物是水包油或油包水乳液。

一方面，在施用局部用组合物后，局部用组合物中的类视黄醇化合物沉积并包埋在皮肤孔中。另一方面，这些沉积的类视黄醇化合物没有被随后的洗涤洗掉，甚至在洗涤后也倾向于释放药物。

本申请的一个方面涉及一种含类视黄醇的局部用组合物，其包含基于组合物的总重量的约30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w或90％w/w至约95％w/w的水。本申请的另一个方面涉及一种含类视黄醇的局部用组合物，其包含基于组合物的总重量的约30％w/w至约35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w或90％w/w的水。

本申请的另一个方面涉及一种含类视黄醇的局部用组合物，其含有基于组合物总重量的约50％w/w至约90％w/w的水。

在某些实施方案中，类视黄醇化合物的粒径是本申请的关键方面之一。类视黄醇化合物的较小粒径倾向于表现出更多的皮肤沉积/保留。然而，类视黄醇化合物的沉积程度还取决于组合物的性质。

含类视黄醇的局部用组合物的清洁效果被优化。如果含视黄醇的局部用组合物的清洁效果较高，则由于去除了先前沉积的药物，药物沉积可能较低。在本申请描述的实施方案中，发现药物沉积随着洗涤次数的增加而线性增加，而在一些组合物中，药物的初始沉积随着洗涤次数的增加而连续降低。已发现，药物在皮肤中的净沉积是优化的组合物的清洁效果的函数，以维持药物在患者皮肤中的有效水平。

组合物表现出的皮肤亲和性证明，本申请的局部用组合物将类视黄醇化合物沉积在皮肤中而与其粒径无关。

本申请的一个方面涉及一种含类视黄醇的局部用组合物，其包含一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其选自稳定剂、增溶剂、溶剂、抗刺激剂、脂肪醇、润肤剂、脂肪酸酯、聚合物、螯合剂、α羟基酸、多羟基酸、润湿剂、胶凝剂、发泡剂、防腐剂、着色剂、抗氧化剂和pH调节剂。

一方面，本申请的含类视黄醇的局部用组合物可以是洗剂、凝胶、乳膏、悬浮液、泡沫、肥皂或喷雾剂的形式。

一方面，本申请的含类视黄醇的局部用组合物可以是洗剂的形式。

根据本文公开的一个或多个实施方案，本申请中使用的类视黄醇化合物为基于组合物的总重量的约0.001％w/w至约0.01％w/w、0.1％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w或5％w/w，约0.001％w/w、0.01％w/w、0.1％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w或4％w/w至约5％w/w。一方面，本申请包含基于组合物总重量的约0.01％w/w至约0.1％w/w的类视黄醇化合物。一方面，本申请包含基于组合物总重量的至少约0.1％w/w的类视黄醇化合物。

可商购的局部用类视黄醇组合物通常每天在睡前施用一次，这些组合物长时间留在皮肤上，对皮肤造成严重的刺激。由于类视黄醇化合物的化学性质，含类视黄醇化合物的局部用组合物倾向于表现出皮肤刺激性，并且在现有技术中有充分的记载，并且已经观察到类视黄醇化合物引起的皮肤刺激与其功效直接相关。较低浓度的类视黄醇化合物对皮肤的疗效较差，刺激性较小。因此，本发明的含类视黄醇的局部用组合物的研制，如此以使类视黄醇化合物的皮肤沉积得到增强从而提供所需的功效和较小的刺激性。这些组合物在施用后可立即完全洗掉，从而提供更好的患者依从性。

抗刺激剂经常与湿润剂/保湿剂互换使用。这些赋形剂往往对由发泡剂引起的皮肤干燥有舒缓作用。湿润剂和保湿剂选自但不限于尿素、甘油多羟基酸和乳酸铵。在本文公开的某些实施方案中，局部用组合物的多羟基酸(PHA)是关键的皮肤病学上的赋形剂之一。这些PHA是具有多个羟基的α羟基酸，可用作保湿剂和抗刺激剂。PHA选自葡萄糖酸内酯和醛糖酸内酯，例如阿洛糖酸内酯、阿卓糖酸内酯、葡萄糖酸内酯、甘露糖酸内酯、古洛糖酸内酯、艾杜糖酸内酯、半乳糖酸内酯、塔罗糖酸内酯。PHA是葡糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸内酯)。葡萄糖酸内酯是天然存在的并且在化妆品组合物中用作保湿剂和湿润剂。在本发明组合物中，PHA以组合物总重量的约0.01％w/w、0.1％w/w、1％w/w或2％w/w至约3％w/w，约0.01％w/w至约0.1％w/w、1％w/w、2％w/w或3％w/w，或小于3％w/w的量存在。

第6,036,963号和第5,654,340号美国专利公开了葡聚糖内酯作为皮肤皱纹处理剂和抗刺激剂，然而这些文献没有公开葡聚糖内酯在组合物总重量的约0.01％至约3％的范围内。特别是US‘963文件公开了至少3％-8％的葡聚糖内酯作为抗刺激剂。在本申请中，葡聚糖内酯单独使用或与托可索仑合用，显示出强烈的抗刺激性。托可索仑是α-生育酚的聚乙二醇衍生物，是水溶性的。在制药领域的应用中，托可索仑用作维生素E补充剂和抗氧化剂。基于组合物的总重量，葡聚糖内酯与托可索仑的百分数重量比范围为0.001:1至1:0.001，或者基于组合物的总重量为0.1:1至1:0.1。一方面，基于组合物的总重量，葡聚糖内酯与托可索仑的百分数重量比为1:2。

在某些实施方案中，发泡剂是含类视黄醇的局部用组合物的重要组分，并赋予局部用组合物清洁性。这些发泡剂可以单独使用或组合使用。通常，术语发泡剂和/或表面活性剂和/或乳化剂可互换使用，并且通常基于亲水/亲油平衡(HLB)进行描述。HLB范围从1(完全亲脂)到20(完全亲水)，并且在本领域中是公知的；然而该范围不受HLB值的限制，例如月桂基硫酸钠的HLB值为40。在本申请中，术语“发泡剂”通常用于涵盖如上所述的全部，并且可与“表面活性剂”互换使用。

在一些实施方案中，本申请中使用的发泡剂可以是两亲性物质或亲水性物质或表面活性剂。一方面，用于本申请的发泡剂选自但不限于月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钾；月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、月桂酰肌氨酸钠、甘油酯诸如PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、甜菜碱诸如椰油酰胺丙基甜菜碱；乙氧基化物诸如PEG-10大豆甾醇、酰胺诸如椰油酰胺DEA和肉豆蔻酰胺DEA、或PEG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯和醚、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、鲸蜡硬脂醇、泊洛沙姆、聚山梨酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。另外地或可选地，其它合适的发泡剂包括但不限于亲水性表面活性剂如PEG 400单油酸酯、PEG 400单硬脂酸酯、油酸钾、油酸钠、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(吐温21)、聚氧乙烯山梨醇酐单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(吐温61)、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯(吐温65)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温81)、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯(吐温85)、椰油酰胺丙基甜菜碱(cocabetaine)、月桂醇聚醚硫酸铵和月桂基硫酸钠或一种或多种发泡剂，该发泡剂选自洗涤剂、在与水接触时倾向于起泡沫的肥皂。

本申请涉及含类视黄醇的局部用组合物，其包含基于组合物的总重量的约0.01％w/w、0.1％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w或9％w/w至约10％w/w范围内的发泡剂，或约0.01％w/w至约0.1％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w范围内的发泡剂，或以组合物的总重量计约0.1％w/w至约7％w/w范围内的发泡剂。在本文公开的某些实施方案中，发泡剂的浓度是本发明的关键部分之一，因为发泡剂的选择和浓度影响局部用组合物的清洁效果。某些发泡剂倾向于改变角质层(SC)的完整性，从而表现出干燥和对皮肤的刺激。保湿剂/润肤剂平衡发泡剂的作用。例如，在一些实施方案中，基于组合物的总重量，使用约0.1％w/w至约7％w/w的发泡剂，本申请的发泡剂不会引起皮肤干燥，并且不会干扰角质层的完整性。

本申请的亲水性表面活性剂可以是非离子型、阳离子型、阴离子型、两性型或两性离子型。合适的表面活性剂的实例包括但不限于椰油酰两性基二乙酸二钠、氧乙烯化椰油酸甘油酯(7EO)、PEG-20十六碳烯基琥珀酸酯、PEG-15硬脂基醚、聚氧乙烯20十六烷基十八烷基醚、聚丙二醇(PPG)-硬脂基醚如PPG-11硬脂基醚和PPG-15硬脂基醚、Arlamol E、蓖麻油单乙醇酰胺单磺基琥珀酸盐、含有60个环氧乙烷单元的氧乙烯化氢化蓖麻油酸甘油三酯例如由BASF以商标RH 60或RH 40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)销售的产品、聚合物如泊洛沙姆(poloxamer，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)以及在室温下(即在约20-35℃的温度下)的非固体脂肪物质如芝麻油、甜杏仁油、杏核儿油、葵花籽油、棕榈酸辛氧基甘油酯(或2-乙基己基甘油醚棕榈酸酯)、山萮酸辛氧基甘油酯(或2-乙基己基甘油醚山萮酸酯)、己二酸二辛酯和支链二醇的酒石酸盐。脱水山梨糖醇脂肪酸酯是山梨糖醇及其一元酸酐和二元酸酐与脂肪酸形成的部分酯的一系列混合物。脱水山梨糖醇酯包括以下列商品名出售的产品：20、Arlacel 40、Arlacel 60、Arlacel 80、Arlacel 83、Arlacel 85、Arlacel 987、Arlacel C、PEG-6硬脂酸酯和硬脂酸乙二醇酯以及PEG-32硬脂酸酯(63)和PEG-6硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸酯(1500)及它们的任何混合物。硬脂酸的聚乙二醇醚是可用于乳液的另一组乳化剂。硬脂酸的聚乙二醇醚的实例包括硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-4、硬脂醇聚醚-6、硬脂醇聚醚-7、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-11、硬脂醇聚醚-13、硬脂醇聚醚-15、硬脂醇聚醚-20、聚乙二醇硬脂醇醚(steareth 21)及它们的任何混合物。其它乳化剂包括月桂基硫酸钠、十六烷基三烷基溴化铵、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯及它们的任何混合物。

非离子表面活性剂包括可以广泛地定义为长链醇(例如C8-30醇)与糖或淀粉聚合物(即糖苷)的缩合产物的那些表面活性剂。各种糖包括但不限于葡萄糖、果糖、甘露糖和半乳糖，各种长链醇包括但不限于癸醇、鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇等。

其他有用的非离子表面活性剂包括环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如脂肪酸的环氧烷基酯。其它非离子表面活性剂是环氧烷与2摩尔脂肪酸的缩合产物，例如脂肪酸的环氧烷二酯。

两性表面活性剂和两性离子表面活性剂的实例包括广泛描述为脂族仲胺和叔胺的衍生物的那些表面活性剂，其中脂族基团可以是直链或支链的，其中脂族取代基之一含有约8至约22个碳原子，另一个含有阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。一方面，表面活性剂包括烷基亚氨基乙酸酯、亚氨基二链烷酸酯和氨基链烷酸酯，以及咪唑啉鎓和铵衍生物。其他合适的两性表面活性剂和两性离子表面活性剂包括甜菜碱、磺基甜菜碱、羟基磺基甜菜碱、烷基肌氨酸盐和烷酰基肌氨酸盐。

本申请的局部用组合物可包含一种或多种溶剂，其包括多元醇如甘油(甘油)、丙二醇、己二醇、二甘醇、丙二醇正链烷醇、萜烯、二萜烯、三萜烯、萜烯醇、柠檬烯、萜烯醇、1-薄荷醇、二氧戊环、乙二醇、其它二醇、亚砜如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亚砜、二甲基乙酰胺、乙氧基化甘油酯的单油酸酯(具有8-10个环氧烷单元)、氮酮(十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、2-(正壬基)-1,3-二氧戊环、酯类如肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、癸酸/辛酸甘油三酯、肉豆蔻酸辛酯、十二烷基肉豆蔻酸酯；脂肪醇/酸或它们的酯如油醇(olelyl alcohol)、鲸蜡醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、月桂醇、月桂酸、乳酸月桂酮(lauryl lactate ketone)；酰胺如乙酰胺，油酸酯如三油酸甘油酯；各种链烷酸如辛酸；内酰胺化合物如氮酮；链烷醇如乙醇；二烷基氨基乙酸酯及它们的混合物。

一方面，本申请的局部用组合物包含溶解形式的类视黄醇化合物，其中类视黄醇化合物如上所述溶解于一种或多种溶剂中。

一方面，本申请的局部用组合物是可发泡的。已知该组合物的发泡性是产生泡沫的能力，即产生用于清洁皮肤中的污垢或油质物质或皮脂所需的局部用组合物的泡沫的倾向，其在清洗期间提供舒适的起泡感，以及在清洗期间或干燥后的良好触感，与工业用洗涤剂相反。

在一些实施方案中，本申请的局部用组合物能够通过施加手动压力形成泡沫，例如在皮肤施用部位摩擦组合物或在施用部位按摩组合物。

在一些实施方案中，本申请的局部用组合物包含一种或多种发泡剂，其HLB值可在施用部位摩擦后提供泡沫，例如HLB大于约10。

本申请的含类视黄醇的局部用组合物可包含一种或多种增稠剂，其选自但不限于卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、槐树胶、聚乙烯醇、交联聚丙烯酸酯聚合物、瓜尔胶刺、槐豆胶、多糖和纤维素聚合物如羧甲基纤维素、甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及它们的混合物。

本申请的含类视黄醇的局部用组合物可以包含一种或多种pH调节剂，其选自但不限于氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾和胺诸如三乙醇胺。在一个实施方案中，三乙醇胺(trolamine)是pH调节剂。

术语“润肤剂”用于表示软化和舒缓皮肤的物质。它们用于矫正皮肤干燥和鳞屑。用于本发明的含类视黄醇的局部用组合物可包含一种或多种润肤剂，其选自但不限于天然来源的油，如杏仁油、椰子油、橄榄油、棕榈油、花生油等；脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸；脂肪酸的一元醇酯，例如月桂酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸正丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯等、棕榈酸甲酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异丁酯、硬脂酸戊酯、硬脂酸异戊酯；二醇，例如乙二醇、二甘醇、聚乙二醇和丙二醇；支链脂肪醇，例如月桂醇、肉豆蔻醇和硬脂醇，以及包含鲸蜡醇和硬脂醇的脂肪醇混合物，例如鲸蜡硬脂醇、矿物油及它们的任何组合。

术语“抗氧化剂”用于表示抑制氧化或抑制由氧或过氧化物促进的反应的物质。抗氧化剂(特别是脂溶性抗氧化剂)可被吸收到细胞膜中以中和氧自由基，从而保护膜。本申请的含类视黄醇的局部用组合物可以包含一种或多种抗氧化剂，其选自但不限于抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素、α-生育酚(维生素E)、托可索仑、泛醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、苯甲酸钠、没食子酸丙酯(PG，E310)和叔丁基氢醌。抗氧化剂的量可以是组合物总重量的约0.01％至约10％。

术语“防腐剂”是指添加到产品中以防止通过微生物生长或通过不希望的化学变化进行的分解的天然或合成化学物质。为了防止可能有害的微生物的生长，可以将防腐剂理想地掺入到组合物中。虽然微生物倾向于在水相中生长，但它们也可以存在于疏水相或油相中。本申请的含类视黄醇的局部用组合物可包含一种或多种防腐剂，其选自但不限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯甲酚、苯扎氯铵、十六烷基三甲基氯化铵、依地酸钠、硼酸、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、二唑烷基脲、咪唑烷基脲及它们的任何混合物。防腐剂的量可以是组合物总重量的约0.25％至约2.5％、5％、10％、15％、20％或25％w/w。

一方面，含类视黄醇的局部用组合物任选地包含螯合剂。螯合剂选自但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二铵、EDTA二钾、EDTA二钠钙、H-EDTA、TEA-EDTA、EDTA四钠、EDTA三钾、磷酸三钠、柠檬酸二铵、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、腐植酸、环糊精、柠檬酸钾、乙二胺四(亚甲基膦酸)(EDTMP)的钾盐、柠檬酸钠、EDTMP钠等及它们的任何混合物。

本申请的另一个方面涉及水基含类视黄醇的局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中局部用组合物含有基于组合物总重量至少约60％w/w的水。

本申请的另一个方面涉及含类视黄醇的局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述至少一种抗刺激剂是多羟基酸或托可索仑。

本申请的另一个方面涉及含类视黄醇的局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述至少一种抗刺激剂是葡萄糖酸内酯和托可索仑。

一方面，本申请涉及水基含类视黄醇的局部用组合物，其包含：a)约0.01％w/w至约1％w/w的他扎罗汀或其药学上可接受的盐或其酯；b)约0.1％w/w至约7％w/w的发泡剂，其选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠，或它们的混合物；c)约0.01％w/w至约3％w/w的作为抗刺激剂的多羟基酸；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其选自润肤剂、抗氧化剂、增溶剂、粘度调节剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、脂肪醇、脂肪酸酯和聚合物以及保湿剂，其中所述组合物包含基于组合物的最终重量至少约60％w/w的水。

一方面，本申请的含类视黄醇的局部用组合物向皮肤层提供有效量的他扎罗汀，其中所述局部用组合物在包括表皮和/或真皮的皮肤层中提供0.01μg-10μg的他扎罗汀浓度。本申请的含类视黄醇的局部用组合物在表皮层中提供的他扎罗汀的浓度高于在真皮层中的浓度。

在某些实施方案中，本申请的局部用组合物包含他扎罗汀，他扎罗汀以大于TAZORAC局部用凝胶的0.1％的浓度沉积在皮肤患处。

在一些实施方案中，本申请的局部用组合物包含他扎罗汀和/或其药学上可接受的盐，其中他扎罗汀悬浮于组合物中。在本申请的一个方面中，他扎罗汀是微粉化形式。另一方面，微粉化他扎罗汀的粒径的D90小于约70μm，或者D90在约5μm至约60μm的范围内，或D90为约10μm。另一方面，微粉化他扎罗汀的粒径的D50小于约500μm，或D50在约50μm至约100μm的范围内，或D50为约10μm。

一方面，本申请的局部用组合物包含他扎罗汀和/或其药学上可接受的盐，其中他扎罗汀是悬浮形式。在一个具体的方面，所述组合物是pH平衡和稳定的。另一方面，他扎罗汀倾向于在导致降解的低于3的pH下溶解。

一方面，本申请涉及一种稳定的含类视黄醇的局部用组合物。本文所用的术语“稳定的”是指组合物中活性剂的物理稳定性和/或化学稳定性，其中在25℃和60％相对湿度(RH)、或30℃和65％RH、或40℃和75％RH下，在持续3、6、12、18或24个月的储存稳定性研究中，药物测定值和/或杂质含量的变化小于约5％。

一方面，局部用组合物包含他扎罗汀并且任选含有一种或多种相关物质，例如杂质A(6-[(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-硫代色烯-6-基)乙炔基]烟酸甲酯)，其量不超过约0.1％；杂质B(6-[(4,4-二甲基-1-氧化-3,4-二氢-2H-硫代色烯-6-基)乙炔基]烟酸乙酯，其量不超过约2％；杂质C(6-[(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-硫代色烯-6-基)乙炔基]烟酸)，其量不超过约0.1％。上述杂质限值表示为局部用组合物中标示药物含量的百分比。

一方面，本申请涉及一种通过含类视黄醇的局部用组合物治疗皮肤病的方法，其包括：a)摇动所述组合物；b)将组合物局部施用于皮肤患处，持续约0秒至约15分钟；以及c)用水或合适的溶剂从患处冲洗掉所述组合物。一方面，所述最短时间为约30秒至约10分钟。一方面，所述最短时间为约30秒至约5分钟。

一方面，本申请涉及一种治疗有需要的患者的痤疮的方法，包括局部施用本申请的含类视黄醇的局部用组合物，其中所述组合物施用有效量的类视黄醇化合物(一种或多种)到皮肤。

一方面，本申请涉及在有需要的患者中治疗寻常痤疮的方法，其包括局部施用局部用组合物，所述组合物包含：a)约0.01％w/w至约1％w/w的他扎罗汀或其药学上可接受的盐、酯；b)约0.1％w/w至约7％w/w的发泡剂，其选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠，或它们的混合物；c)约0.01％w/w至约3％w/w的选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其选自润肤剂、抗氧化剂、增溶剂、粘度调节剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、脂肪醇、脂肪酸酯和聚合物以及保湿剂。

本申请的另一个方面涉及一种制备含类视黄醇的局部用组合物的方法，其包括以下步骤：1)制备含类视黄醇的分散体，其包括：将类视黄醇化合物与发泡剂和水混合；2)通过在均化下混合水相和油相来制备乳液；3)将含有类视黄醇的分散体和乳液在均化下混合在一起制备组合物；4)使用合适的pH调节剂调节含类视黄醇的局部用组合物的pH值至约4至约7的范围内。

本申请的一个方面还提供了一种用于制备含类视黄醇的局部用组合物以填充到任何合适的分配装置中的方法。一方面，一种制备含类视黄醇的局部用组合物的方法包括以下步骤：1)制备水相，包括：将a)足量的水、b)润湿剂和/或保湿剂、c)防腐剂、(d)发泡剂和其它合适的赋形剂在均化和所需温度下混合，其中在均化过程中应小心避免泡沫；2)制备油相，包括：在均化和所需温度下将溶剂任选与润肤剂、脂溶性抗氧化剂等混合；3)制备乳液，包含：在均化和所需温度下将步骤1的水相和步骤2的油相混合，并任选将pH调节至所需水平；4)制备含有药物的分散体，其包括：在均化和所需温度下将a)类视黄醇、b)发泡剂和c)水混合；和5)通过将步骤4的药物分散体和步骤3的乳液在所需温度和均化下混合并将pH调节至所需水平来制备组合物。

一方面，本申请的局部用组合物包含至少一个油相和一个亲水相。例如，在一些实施方案中，本申请的局部用组合物是双相组合物，例如水包油乳液或油包水乳液或悬浮液，或者悬浮凝胶或单相组合物如悬浮液或者悬浮凝胶。

一方面，本申请局部用组合物的油相包含一种或多种可充当润肤剂的与水不混溶的物质。可用于本申请的合适的与水不混溶的物质选自但不限于植物油、植物油衍生物、中链甘油三酯(天然存在的/从天然来源分离的或合成的)、维生素E或它们的衍生物、与水不混溶的润肤剂物质、脂肪醇等或它们的混合物。脂肪醇选自但不限于月桂醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、油醇或它们的混合物。植物油选自但不限于大豆油、玉米油、红花油、芝麻油、橄榄油、蓖麻油或它们的混合物。中链甘油三酯是用甘油酯酯化的中链脂肪酸，其选自但不限于癸酸/辛酸甘油三酯。

另一方面，本发明的局部用组合物的油相可互换地称为润肤剂。另一方面，没有活性物质的本申请的局部用组合物可互换地称为润肤剂基础组合物或润肤剂载体。

一方面，基于组合物的总重量计，存在于本申请组合物中的油相的量为约0％至约40％，或约1％至约30％或约1％至约20％。

一方面，本申请的局部用组合物的亲水相包含一种或多种赋形剂，赋形剂选自水、胶凝剂、发泡剂、pH调节剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、抗刺激剂等。

另一方面，存在于本申请组合物中的亲水相包含至少约60％的水或至少约70％的水或至少约80％的水。

就组合物的流动性而言，胶凝剂的浓度是关键的。较高浓度的胶凝剂表明组合物的高粘度和短流动性。一方面，本申请中使用的胶凝剂以约0.01％至约2％的量存在。另一方面，胶凝剂以约0.1％至约1％的量存在。

另一方面，本申请的局部用组合物能够形成泡沫。

另一方面，本申请的局部用组合物是不可喷雾的。

另一方面，本申请的局部用组合物是不可喷雾且可倾倒的局部用液体剂型，其中所述组合物为悬浮液、乳液或洗液的形式。

另一方面，本申请的局部用组合物不含推进剂。

另一方面，本申请的局部用组合物是均匀的悬浮液或悬浮凝胶或乳胶。

另一方面，本申请的局部用组合物在亲水相中包含大量的他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯。本文所用的术语“大量”表示活性物质的标注量的至少约80％，或活性物质的标注量的至少约90％，或活性物质的标注量的至少约95％，或者活性物质的标注量的至少约100％。如在本申请的上下文中所表示的术语“在亲水相中大量”包含悬浮在局部用组合物的亲水相中的活性物质的标注量的至少约80％。

另一方面，本申请的局部用组合物是储存稳定的。本文使用的术语“储存稳定的”表示局部用组合物在控制室温下的物理稳定性，没有相分离或颗粒成熟，即悬浮颗粒聚集、沉积或沉淀或颜色变化或任何这样的物理属性。

在本申请的另一方面，本申请的局部用组合物中使用的他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米，或不大于约40微米，或不大于约30微米，或者不大于约20微米。

另一方面，用于本申请的组合物中的油相的D90油珠尺寸不大于约50微米，或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于大约20微米，或者不大于大约10微米。

在另一方面，本申请的局部用组合物是储存稳定的，并且在25℃下储存至少3个月、或在25℃下储存至少6个月、或在25℃下储存至少9个月、或者在25℃下储存至少12个月、或在25℃下储存至少24个月时，油珠尺寸没有显示任何变化。

另一方面，本申请的局部用组合物是储存稳定的，并且在25℃下储存至少3个月、或在25℃下储存至少6个月、或在25℃下储存至少9个月、或者在25℃下储存至少12个月时，没有显示任何相分离。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)至少一种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是含有悬浮形式的他扎罗汀的均匀混悬液。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，其占组合物总重量的约0.01％至约3％，并且所述组合物是储存稳定的。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，其占组合物总重量的约0.01％至约3％，并且所述组合物是储存稳定的，其油相的D90油珠尺寸不大于约50微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，其占组合物总重量的约0.01％至约3％，并且所述组合物是储存稳定的，其油相的D90油珠尺寸不大于约50微米，所述他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，其占组合物总重量的约0.01％至约3％，所述组合物储存稳定，并且所述组合物的pH为约4到约7。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，其占组合物总重量的约0.01％至约3％，所述组合物储存稳定，并且所述组合物的pH是约4到约7；其中所述他扎罗汀悬浮在组合物中。

另一方面，油相的D90油珠尺寸不大于约50微米，或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于约20微米，或不大于约10微米。在一些方面，油相的D50油珠尺寸不大于约30微米，或不大于约20微米，或不大于约10微米或不大于约5微米。在一些方面，油相的D10油珠尺寸不大于约10微米，或不大于约5微米。在另一方面，本申请的局部用组合物可互换地称为微乳液或乳胶或悬浮凝胶或可发泡的悬浮凝胶或发泡凝胶。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物倾向于在个体皮肤的施用部位摩擦时形成泡沫。

一方面，在施加诸如摩擦或按摩的手动操作时，本申请的组合物在施用部位是可发泡的，并且在施用于湿皮肤时组合物的发泡趋势增加。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；和c)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物倾向于在个体皮肤的施用部位摩擦时形成泡沫。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其可药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；和c)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀以悬浮形式存在，且他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于约20微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀以悬浮形式存在，且他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于约20微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀以悬浮形式存在，他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀以悬浮形式存在，他扎罗汀的D90粒径不大于约40微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀以悬浮形式存在，且他扎罗汀的D90粒径不大于约30微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物还包含选自多羟基酸的抗刺激剂，其含量为基于所述组合物的总重量的约0.1％w/w至约3％w/w。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物是储存稳定的。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物是储存稳定的，且他扎罗汀的D90粒径小于约50微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物是储存稳定的，且油相的D90油珠尺寸小于约50微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物是储存稳定的，他扎罗汀的D90粒径小于约50微米，油相的D90油珠尺寸小于约50微米，并且当所述组合物在25℃下储存至少3个月、或在25℃下储存至少6个月、或在25℃下储存至少9个月、或者在25℃下储存至少12个月、或在25℃下储存至少24个月时，其未显示粒径和/或油珠尺寸的变化。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；d)包含水的亲水相；和e)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中大量的所述他扎罗汀存在于亲水相中，他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于约20微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)选自多羟基酸的抗刺激剂；d)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；e)包含水的亲水相；和f)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中大量所述他扎罗汀存在于亲水相中，他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于约20微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)一种或多种发泡剂；c)胶凝剂；d)油相；e)包含水的亲水相；和f)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物是其中他扎罗汀被胶凝剂悬浮的悬浮液，并且他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于大约20微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)一种或多种发泡剂；c)胶凝剂；d)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相；e)包含水的亲水相；f)选自多羟基酸的抗刺激剂；和g)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂；其中所述组合物是悬浮液，他扎罗汀由胶凝剂悬浮在悬浮液中，并且他扎罗汀的D90粒径不大于约50微米或不大于约40微米，或不大于约30微米，或不大于大约20微米。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种脂肪醇的油相；c)亲水相，其包含大量的他扎罗汀，占组合物总重量的约0.01％至约3％的选自多羟基酸的抗刺激剂，不低于50％的水；其中所述组合物是可起泡的且不含推进剂。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)HLB值大于约10的一种或多种发泡剂；c)包含一种或多种脂肪醇的油相；c)亲水相，其包含大量的他扎罗汀，占组合物总重量的约0.01％至约3％的选自多羟基酸的抗刺激剂，不低于50％的水；其中所述组合物在施用部位施用后能够形成泡沫。

如上所述，在一些实施方案中，本申请的局部用组合物是可发泡的。一方面，本申请组合物的发泡能力为约5ml至约120ml。

一方面，本申请组合物的发泡能力为约10ml至约100ml，或约15ml至约95ml，或约20ml至约90ml。在另一些方面，本申请局部用组合物的发泡能力不小于约10ml，不大于约50ml。

在一些实施方案中，他扎罗汀在引起氧化的赋形剂(例如α羟基酸、聚山梨酸酯、苯甲醇、异硬脂酸等)存在下经历降解。

一方面，本申请的局部用组合物不含α羟基酸或β羟基酸，例如乳酸或乙醇酸。

一方面，本申请的局部用组合物不含乳酸。

一方面，本申请的局部用组合物不含乙醇酸。

一方面，本申请的局部用组合物不含苯甲醇。

一方面，本申请涉及包含他扎罗汀的局部用组合物，其中所述他扎罗汀不是溶解形式，而是悬浮形式。然而，可保持剂型中他扎罗汀的含量均匀性。

一方面，本申请的局部用组合物包含：a)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯；b)一种或多种抗刺激剂，其选自多羟基酸、维生素E衍生物或它们的混合物，含量为约0.1％至约3％；c)一种或多种发泡剂，其选自月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂酰肌氨酸钠或它们的混合物，含量为约0.1％至约10％；和d)一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀悬浮在组合物中，并且所述组合物为单相凝胶形式。

另一方面，本申请的局部用组合物为水包油乳液的形式，其包含：a)亲水相，包含i)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯和ii)胶凝剂；b)包含一种或多种与水不混溶的物质的油相，所述物质选自脂肪醇、植物油、中链甘油三酯矿物油或它们的混合物；c)一种或多种发泡剂，其选自月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱或月桂酰肌氨酸钠或它们的混合物，其含量为约0.1％至约10％；和d)一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀悬浮在亲水相中，并且所述组合物的pH为约4至约7。

一方面，本申请的局部用组合物通过包含预中和步骤的方法制备。

另一方面，本发明涉及制备包含他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯的局部用组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：a)制备油相，b)制备亲水相，c)制备他扎罗汀相，和d)乳化，其中所述他扎罗汀相在乳化后加入，并且所述乳化步骤还包括使用pH调节剂调节pH为约5以上的预中和步骤。

预中和步骤通过加入pH调节剂如氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、盐酸等来进行。进行预中和步骤以防止他扎罗汀在包含一种或多种中链甘油三酯的油相中溶解。在较低pH下，他扎罗汀倾向于溶解在油相中，导致他扎罗汀以溶解形式降解。

另一方面，本申请的局部用组合物为水包油乳液的形式，其包含：a)亲水相，包含i)他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯，含量为约0.01％至约0.2％，ii)胶凝剂，和iii)水；b)油相；c)一种或多种发泡剂；和d)一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中所述他扎罗汀悬浮在亲水相中，并且所述组合物通过包含预中和步骤的方法制备以防止他扎罗汀溶解。

一方面，本申请涉及包含他扎罗汀或其药学上可接受的盐或酯的局部用组合物的制备方法，其中所述方法包括以下步骤：a)制备包含水和胶凝剂的亲水相；b)制备包含一种或多种润肤剂物质的油相；c)乳化并预中和以将pH从约4调节至约7；d)制备包含他扎罗汀和水的他扎罗汀相；和e)用步骤c的乳液均化所述他扎罗汀相。

一方面，将本申请的组合物的药代动力学参数与乳膏进行比较。

本文所用的术语是指包含他扎罗汀的任何局部用组合物，其强度为0.1％，其为美国FDA定义的制药等效物、治疗等效物和生物等效物，并且所述局部用组合物可以是任何合适的局部剂型。是Allergan Inc.的注册商标，可作为乳膏和凝胶使用。例如，乳膏含有0.1％他扎罗汀和以下非活性成分：1％苯甲醇、卡波姆1342、卡波姆均聚物B型、乙二胺四乙酸二钠、中链甘油三酯、矿物油、纯化水、氢氧化钠、硫代硫酸钠，凝胶含有0.1％他扎罗汀和下列非活性成分：山梨醇酐单油酸酯和抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、卡波姆均聚物B型、乙二胺四乙酸二钠、己二醇、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、聚山梨醇酯40、纯化水和氨丁三醇。

一方面，“他扎罗汀”以药学上可接受的形式施用，包括但不限于他扎罗汀或其药学上可接受的盐、酯、异构体、前药或它们的混合物。一旦施用，他扎罗汀提供他扎罗汀酸，即其在体系中的活性代谢物。

一方面，本申请涉及包含他扎罗汀的局部用组合物，其中所述组合物提供与乳膏相比更少或相似的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

如本文所用的术语“全身性暴露”表示在本申请的组合物局部施用之前或之后在个体的全身循环中可用的他扎罗汀和/或其活性代谢物(他扎罗汀酸)的量，并且根据药代动力学参数如曲线下面积(AUC_0-12或AUC_0-24)或最大血浆浓度(C_max)或达到最大浓度的时间(T_max)来定义他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。用于药代动力学研究的个体选自健康人志愿者，或患有皮肤病(如银屑病或寻常痤疮)的个体，或哺乳动物如大鼠、小鼠等的个体。所述药代动力学参数表示为使用已知的各种统计学方法(如自然对数转换等)从个体获得的平均值，并且本文提及的值在统计学上显著p<0.001或p<0.05或90％系数变化或90％置信区间或95％置信区间或99％置信区间。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)抗刺激剂；c)发泡剂；和d)药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物提供了与相比更少或相似的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)抗刺激剂；c)发泡剂；和d)药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物提供与乳膏相比更少或相似的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

一方面，本申请涉及局部用组合物，其包含：a)他扎罗汀；b)选自多羟基酸的抗刺激剂；c)选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠的发泡剂；和d)药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物提供了与相比更少或相似的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

另一方面，是乳膏。

另一方面，是凝胶。

一方面，本申请涉及每天一次或两次给患者施用包含他扎罗汀的局部用组合物的方法。

使用的局部治疗包括将产品以每天一次(特别是在晚间)以薄膜(2mg/cm²)的形式施用于个体的患处，用于治疗银屑病或寻常痤疮。将本申请的局部用组合物施用于个体的患处，并立即或在5分钟内冲洗，提供与施用过夜的乳膏相似或更少的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

本申请的局部用组合物的施用涉及施用组合物并在施用后5分钟内冲洗掉，但是他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露与每天在夜间施用一次(12小时)的乳膏相似或更少。

本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物旨在以可洗组合物的形式施用于个体，并且所述施用不需留置一段时间，而是立即冲洗掉，即在5分钟内冲洗掉。

本申请的局部用组合物提供个体血浆中较少的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。本申请的局部用组合物的最小接触时间提供了在皮肤层的他扎罗汀沉积，其提供类视黄醇活性以在患处引起治疗效果。

一方面，本申请涉及一种将他扎罗汀局部用组合物施用于个体的方法；其中所述方法包括：涂抹、轻柔地摩擦或按摩；并使组合物在患处保持最短时间，其中所述最短时间小于约5分钟；其中所述方法提供了与相比(例如与乳膏相比)更少或相似的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

另一方面，所述最短时间小于约4分钟，或小于约3分钟或小于约2分钟或小于约1分钟。

一方面，局部用组合物是局部用清洗组合物，即易洗的组合物，且5分钟内从施用部位冲洗掉，向皮肤提供治疗有效的浓度，并且与乳膏相比他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露更少或相似。所述局部用组合物每天施用一次或两次，最少接触时间少于约5分钟。

一方面，本申请的局部用组合物在每天一次施用14天时，提供与乳膏相比更少的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

一方面，本申请的局部用组合物在每天两次施用14天时，提供与乳膏相比相似的他扎罗汀和/或他扎罗汀酸的全身性暴露。

在药代动力学参数的上下文中的术语“约”是那里提到的绝对值的修饰语。在AUC_0-24的上下文中，术语“约”是±100pg.h/ml或是±90pg.h/ml或是±80pg.h/ml或是±70pg.h/ml或是±60pg.h/ml或是±50pg.h/ml或是±40pg.h/ml或是±30pg.h/ml或是±20pg.h/ml或是±10pg.h/ml。在C_max的上下文中，术语“约”是±100pg/ml或是±90pg/ml或是±80pg/ml或是±70pg/ml或是±60pg/ml或是±50pg/ml或是±40pg/ml或是±30pg/ml或是±20pg/ml或是±10pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供小于约2550pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供约1690pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供小于约3875pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供约3515pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供小于约5410pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供约4310pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供小于约1200pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供约1000pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供小于约1400pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供约1275pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供小于约1800pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供约1515pg.h/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均AUC_0-24)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供小于约160pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供约110pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供小于约225pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供约150pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供小于约315pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供约191pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供小于约80pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供约62pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供小于约100pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供约66pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供小于约95pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供约80pg/ml的他扎罗汀酸的全身性暴露(平均C_max)。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24小于约2600pg.h/ml和平均C_max小于约160pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24小于约3900pg.h/ml和平均C_max小于约230pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24小于约5600pg.h/ml和平均C_max小于约315pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24约1690pg.h/ml和平均C_max约110pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24约3550pg.h/ml和平均C_max约150pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天两次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24约4315pg.h/ml和平均C_max约190pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24小于约1200pg.h/ml和平均C_max小于约90pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24小于约1550pg.h/ml和平均C_max小于约90pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24小于约1800pg.h/ml和平均C_max小于约100pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在治疗后第1天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24约980pg.h/ml和平均C_max约65pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第7天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24约1250pg.h/ml和平均C_max约65pg/ml。

一方面，当作为局部用组合物每天一次施用14天时，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物在第14天提供包括如下所述的他扎罗汀酸的全身性暴露：平均AUC_0-24约1515pg.h/ml和平均C_max约85pg/ml。

一方面，在14天治疗后的第1天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约120％至250％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗后的第1天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约45％至100％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗后的第1天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约20％至55％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第7天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约200％至350％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第7天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约60％至150％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第7天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约20％至60％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第14天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约180％至350％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第14天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约40％至130％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第14天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约20％至50％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均AUC_0-24的百分比，置信限为90％。

另一方面，每天两次以最短接触时间施用本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供了与每天一次施用相当的全身性暴露。

另一方面，每天两次以最短接触时间施用本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供了与每天一次施用乳膏相当的全身性暴露。

一方面，在14天治疗后的第1天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约130％至约250％的每天两次施用本申请局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用本申请局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗后的第1天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约40％至约100％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗后的第1天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约20％至约60％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第7天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约170％至约280％的每天两次施用本申请局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用本申请局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第7天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约40％至约120％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第7天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约20％至约50％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第14天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约150％至约300％的每天两次施用本申请局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用本申请局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第14天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约40％至约90％的每天一次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，在14天治疗的第14天，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物提供约20％至约50％的每天两次施用局部用组合物情况下他扎罗汀酸的平均C_max与每天一次施用乳膏情况下他扎罗汀酸的平均C_max的百分比，置信限为90％。

一方面，本申请的包含他扎罗汀的局部用组合物以小于约5分钟的最短接触时间提供与乳膏同等或更高的类视黄醇活性。

在另一方面，类视黄醇活性与对皮肤屏障功能的作用相关，所述作用选自经表皮水分流失或表皮脱落。

另一方面，局部用组合物包含：a)他扎罗汀；b)抗刺激剂；c)发泡剂；和d)药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在施用部位以最短的接触时间提供类视黄醇活性，并且所述最短接触时间小于约5分钟。

一方面，局部用组合物包含：a)他扎罗汀；b)选自多羟基酸的抗刺激剂；c)选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和十二烷基硫酸钠的发泡剂；和d)药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物以最短的接触时间在施用部位提供所需的类视黄醇活性，并且所述最短接触时间小于约5分钟。

一方面，本申请的最短接触时间小于约5分钟的包含他扎罗汀的局部用组合物提供类视黄醇活性；其中与第1天(基线)相比，该类视黄醇活性增加经表皮水分流失。

另一方面，与第1天(基线)相比，经表皮水分流失增加至少约5％。

另一方面，与第1天(基线)相比，经表皮水分流失增加至少约10％。

另一方面，与第1天(基线)相比，经表皮水分流失增加至少约15％。

另一方面，与第1天(基线)相比，经表皮水分流失增加至少约20％。

另一方面，与第1天(基线)相比，经表皮水分散失量增加至少约30％。

一方面，本申请的最短接触时间小于约5分钟的包含他扎罗汀的局部用组合物提供类视黄醇活性；其中与第1天(基线)相比，该类视黄醇活性增加表皮脱落。

一方面，本申请的最短接触时间小于约5分钟的包含他扎罗汀的局部用组合物提供类视黄醇活性；其中与凝胶相比，该类视黄醇活性增加经表皮水分流失。

一方面，本申请的最短接触时间小于约5分钟的包含他扎罗汀的局部用组合物提供类视黄醇活性；其中与凝胶相比，该类视黄醇活性增加经表皮脱落。

实施例

提供以下实施例来说明本发明的某些具体方面，实施例不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。以下实施例可以包括数据汇编，该数据汇编表示在与本发明相关的开发和实验过程中的各个时间收集的数据。

在实施例中，他扎罗汀的粒径为D90≈10μm或≈50μm。

含类视黄醇的局部用组合物的实施例：

实施例1

成分	w/w％
		他扎罗汀	0.1
月桂基硫酸钠	1.0
		硬脂醇	2.0
鲸蜡醇	1.2
		葡萄糖酸内酯	0.25
甘油	4.0
		托可索仑	0.5
卡波姆971P	0.25
		对羟基苯甲酸丙酯	0.03
对羟基苯甲酸甲酯	0.20
		乙二胺四乙酸二钠	0.1
丁羟甲苯	0.05
		辛酸/癸酸甘油三酯	3.5
三乙醇胺	适量至pH 6.3
		纯化水	适量至100

制备过程：

水相的制备：首先通过在搅拌下将足够量的纯化水、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、葡萄糖酸内酯(galaconolactone)和乙二胺四乙酸二钠添加到一起得到澄清的分散液来制备水相。进一步，在均化下向该分散液中添加卡波姆971P，进一步在均化下向该分散液中添加浓度约为90％的十二烷基硫酸钠，并将内容物的温度保持在70±5℃。

油相的制备：通过混合硬脂醇、鲸蜡醇、辛酸/癸酸甘油三酯和托可索仑制备油相，将这些成分熔融并充分搅拌，并且进一步将对羟基苯甲酸丙酯和丁羟甲苯加入到上述分散液中。整个过程中内容物的温度保持在70±5℃。将该油相在均化下与水相缓慢混合以制备乳液，并冷却至30±2℃。通过在均化下加入三乙醇胺将乳液的pH调节至5.2±0.2。

通过向足量的纯化水中搅拌加入他扎罗汀和剩余的十二烷基硫酸钠来制备药物分散液。将该药物分散液在均化下与乳液混合。然后通过加入三乙醇胺溶液将产物的pH值调节至6.3±0.2，最终的重量由纯化水补足。

实施例2

成分	w/w％
		他扎罗汀	0.1
月桂基硫酸钠	1.0
		硬脂醇	2.5
鲸蜡醇	1.5
		葡萄糖酸内酯	0.25
甘油	4.0
		托可索仑	0.5
卡波姆980	0.75
		对羟基苯甲酸丙酯	0.2
对羟基苯甲酸甲酯	0.2
		三乙醇胺	适量至pH 6.3
纯化水	适量至100

制备过程：

水相的制备：首先通过在搅拌下将足够量的纯化水、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、葡萄糖酸内酯(galaconolactone)和乙二胺四乙酸二钠添加到一起得到澄清的分散液来制备水相。进一步，在均化下向该分散液中添加卡波姆980，进一步在均化下向该分散液中添加浓度约为90％的十二烷基硫酸钠，并将内容物的温度保持在70±5℃。

油相的制备：通过混合硬脂醇、鲸蜡醇和托可索仑制备油相，将这些成分熔融并充分搅拌，并且进一步将对羟基苯甲酸丙酯加入到上述分散液中。整个过程中内容物的温度保持在70±5℃。将该油相在均化下与水相缓慢混合以制备乳液，并冷却至30±2℃。通过在均化下加入三乙醇胺将乳液的pH调节至5.2±0.2。

实施例3

制备过程：

水相的制备：首先通过在搅拌下将足够量的纯化水、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、葡萄糖酸内酯和乙二胺四乙酸二钠添加到一起得到澄清的分散液来制备水相。进一步，在均化下向该分散液中添加卡波姆971P，进一步在均化下向该分散液中添加浓度约为90％的发泡剂(月桂基硫酸钠、或月桂酰肌氨酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱、或月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠和椰油酰胺丙基甜菜碱)，并将内容物的温度保持在70±5℃。

油相的制备：通过混合硬脂醇、鲸蜡醇和托可索仑制备油相，将这些成分熔融并充分搅拌，并且进一步将对羟基苯甲酸丙酯加入到上述分散液中。整个过程中成分的温度保持在70±5℃。将该油相在均化下与水相缓慢混合以制备乳液，并冷却至30±2℃。通过在均化下加入三乙醇胺将乳液的pH调节至5.2±0.2。

实施例4：大鼠皮肤亲和力研究

在大鼠皮肤皮瓣研究中，本申请的含类视黄醇的局部用组合物显示类视黄醇化合物的皮肤沉积和皮肤亲合性。大鼠皮瓣研究显示，本申请的含类视黄醇的局部用组合物表现出更大的皮肤亲和力，因此在皮肤中提供所需的类视黄醇化合物沉积。

大鼠皮肤亲和力研究方案：

本方案用于检测含类视黄醇的局部用组合物对皮肤亲和力的影响。研究设计和程序如下：

从SD/wistar大鼠背侧面取50cm²(10cm×5cm)的皮瓣用于每种组合物。记录每个皮瓣的重量。

对总共四种含类视黄醇的局部用组合物进行了评价。总共取12个皮瓣用于四种组合物(每种组合物三个皮瓣)。总共取四个皮瓣用于四种安慰剂组合物。

应用程序：取10ml组合物(活性剂/安慰剂)，并向其中加入10ml软化水并充分混合以产生泡沫并涂布在皮肤上，立即用100ml软化水冲洗。按照下述重复该过程：在第一个皮瓣中施用2次；在第二个皮瓣中施用14次；在第三个皮瓣中施用28次；第四个皮瓣用于安慰剂组合物。在安慰剂组合物的情况下，在2次、14次和28次施用-洗涤循环之后进行肉眼观察。

观察：在研究完成之后，肉眼检查施用了组合物的皮瓣以获得经药物和安慰剂处理的皮瓣中的颜色变化和质地变化。在进行随后的第2次、第14次、第28次洗涤之后，从每个皮瓣分离面积为4cm²的皮肤片，分析每个皮瓣，并且通过灵敏的UPLC/HPLC方法定量他扎罗汀的浓度。对皮肤片进行评估用于他扎罗汀在毛孔中的沉积。

表1：洗涤次数对他扎罗汀在皮肤中沉积的影响

在表1中，实施例1和实施例3C显示较多的皮肤他扎罗汀沉积，并且随着洗涤次数增加他扎罗汀沉积连续增加，而实施例3A和3B显示较少的他扎罗汀沉积。实施例1显示他扎罗汀沉积的线性增加，而实施例3C在14次洗涤后显示药物沉积速率平缓。在实施例3A的情况下，由于组合物的清洁作用而出现他扎罗汀去除。换言之，实施例1和3C在皮肤中显示较多的他扎罗汀的皮肤沉积。

实施例5：在新生小型猪中进行的两周皮肤沉积研究

选择6只新生小型猪，将动物背部的毛剪下，分成10份(4cm×3cm)，并用水擦净。将所有动物麻醉，并在每次按摩15秒内在12cm²的面积上进行处理。施用5分钟后，所有施用区域用20ml水冲洗干净。然后在施用之前和除去组合物1小时后评价皮肤的视觉外观、红斑和水肿(之后用Draize系统评分)。每24小时重复相同的处理/刺激评分，持续两周。两周处理周期结束后，切除处理过的皮肤切至皮下脂肪，将皮肤进一步分离成真皮层和表皮层，并转移到提取溶剂中。然后将组织进行匀浆并提取他扎罗汀。离心样品以除去细胞碎片后，分析上清液中的他扎罗汀及其代谢物他扎罗汀酸。

按两种不同的粒径(D90为10μm和50μm)制备实施例1和实施例3A、3B和3C的每种组合物，分别称为部分1和部分2。

表2：治疗组按照下表划分：

代码	处理组	他扎罗汀粒径(μm)
			F1-1	部分1_实施例1	10
F2-1	部分2_实施例1	50
			F1-3A	部分1_实施例3A	10
F2-3A	部分2_实施例3A	50
			F1-3B	部分1_实施例3B	10
F2-3B	部分2_实施例3B	50
			F1-3C	部分1_实施例3C	10
F2-3C	部分2_实施例3C	50
			安慰剂	对照	--
参照	TAZORAC凝胶	--

表3：表皮(E)和真皮(D)中他扎罗汀及其代谢物的保留百分比

所有组合物在表皮和真皮中显示出与参照产品相当或更高的类似的他扎罗汀沉积。实施例1的部分1和部分2都表现出相当的皮肤保持力。

他扎罗汀在真皮层中形成他扎罗汀酸。人们认为他扎罗汀酸会刺激皮肤。本申请的局部用组合物中他扎罗汀的表皮降解比参照产品(TAZORAC)少。因此，本申请的所有组合物都提供较高的皮肤保留和较小的皮肤刺激。

实施例6：皮肤刺激研究

通过Draize试验评估皮肤刺激性特征，并对表2中列出的所有组合物进行评估。在Draize试验中，基于外观和红斑的严重程度肉眼评估皮肤刺激，还用显微镜评估所有处理部位。

所有治疗组的他扎罗汀引起红斑。第3天的严重程度较轻，然后从第6天至第8天发展至中度红斑，并从第9天至第14天逆转为轻度红斑。在所有治疗组之间皮肤刺激模式无明显差异。

实施例7：稳定性研究

将实施例1中制备的组合物填充到密闭容器中并暴露于以下稳定性测试条件9个月：25℃和60％相对湿度(RH)、30℃和65％RH、以及40℃和75％RH，表4列出了不同储存时间点的分析结果。表4：实施例1的稳定性测试

实施例8：实施例1的显微镜数据

实施例1的组合物通过制备Triton X 100的5％纯水溶液来检测。将组合物分散在分散介质中，测量分散液的粒径和油珠尺寸。

表5：实施例1的显微镜观察

实施例9：他扎罗汀与赋形剂的相容性研究

用各种药学上可接受的赋形剂进行他扎罗汀的赋形剂相容性研究。在一组相容性筛选研究中对他扎罗汀进行了测试，其中赋形剂在含有他扎罗汀的封闭小瓶中。将赋形剂物理混合物在烘箱中在60℃或40℃/75％RH下以及有水分和无水分的条件下孵育4周。

结论：赋形剂相容性研究的结果显示他扎罗汀与苯甲醇、乳酸、聚山梨酸酯80不相容。他扎罗汀与实施例1、2、3的赋形剂相容，如卡波姆聚合物A型和B型、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油、维生素E TPGS、葡萄糖酸内酯、丁羟甲苯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。

表6A：初始赋形剂的相容性

表6B：在4周40℃/75％RH下的赋形剂相容性

表6C：在60℃4周时赋形剂的相容性

实施例10：发泡能力研究

评估实施例1和实施例3A、3B和3C的组合物的发泡能力。将5克实施例1和实施例3A、3B和3C的组合物各自放入单独的100ml玻璃烧杯中，并向烧杯中加入10ml纯化水。将烧杯的内容物放置30分钟。用玻璃棒搅拌烧杯的内容物。将分散液/浆液转移到250ml的量筒中，在转移内容物时不产生泡沫。通过加水将体积调节至量筒的50ml，使量筒内容物达到30℃。内容物达到30℃后，对内容物进行12次完全摇动。按照下述操作进行摇动动作：封盖量筒，向下倒转180度，并恢复到正常位置。进行该摇动动作12次。摇动后，使内容物静置5分钟。发泡能力计算如下：a)泡沫加水(V₁ml)，和b)仅水(V₂ml)。以ml计的发泡能力＝V₁-V₂。

结果：实施例1产生的泡沫在10ml-34ml的范围内，在实施例3A、3B和3C的情况下，组合物提供10ml-102ml的泡沫。在提供103ml泡沫的实施例3C中看到高发泡能力。

实施例11：他扎罗汀组合物和在不同pH条件下的他扎罗汀稳定性研究

序号	成分	w/w％
			1.	他扎罗汀	0.10
2.	月桂基硫酸钠	1.00
			3.	葡萄糖酸内酯	0.25
4.	托可索仑	0.50
			5.	甘油	4.00
6.	卡波姆971P	0.75
			7.	对羟基苯甲酸丙酯	0.20
8.	对羟基苯甲酸甲酯	0.20
			9.	乙二胺四乙酸二钠	0.10
10.	丁羟甲苯	0.05
			11.	辛酸/癸酸甘油三酯	2.0
12.	三乙醇胺	适量
			13.	纯化水	适量至100
	总计	100.00

制备过程：

通过实施例1中所述的方法制备上述组合物直至乳化。将乳化的基质中和至下列pH：

将他扎罗汀相分别加入到这四部分乳化的基质中，并如实施例1方法中所述进行均化，并调节组合物的pH。评估组合物的稳定性约2个月。

表7：实施例11的稳定性结果

物理观察：在2个月45℃条件下观察到部分1、2、3和4的组合物分别是完全黄色、灰白色、白色和白色。第3部分和第4部分的最终组合物由于其物理和化学稳定性而完成。

实施例12：相对于0.1％乳膏进行的实施例1的0.1％他扎罗汀组合物的多剂量生物利用度研究

研究设计：该研究是在健康男性个体中进行的单中心、随机化、多剂量、实验室盲法、开放性、三臂、平行设计。将施用下列试验用药品：1)测试产品：实施例1的组合物(0.1％他扎罗汀)和2)参照：0.1％TAZORAC乳膏。以下是治疗组：1)治疗1：将测试产品每天早晚施用两次，相隔12小时；2)治疗2：每天早晨施用一次测试产品；3)治疗3：将参照产品每天早晨施用一次。对于每个研究组(n＝16)，将大约5g的测试产品或参照产品施用于个体的面部、颈部、肩膀、上胸部和上背部(总计大约相当于15％体表面积(BSA))连续14天(第1天至第14天)。按照研究时间表时常收集血样。

结论：在血浆样品中检测到极低浓度的母体化合物他扎罗汀。在局部应用之后，他扎罗汀经历快速酯酶水解成为其主要活性代谢物他扎罗汀酸，并且通常在血浆中检测到少量母体化合物。

与每日一次施用(治疗-2)相比，当将实施例1组合物作为洗液每天施用两次(治疗-1)时，他扎罗汀酸的暴露高2倍以上。这表明一天一次与一天两次施用之间的线性药代动力学。

似乎在实施例1组合物的多次施用后，他扎罗汀酸的暴露(AUC_0-24)与多次施用所述乳膏时可能是相似的。

表8：血浆他扎罗汀酸药代动力学参数的总结-第1天

NA：不适用

表9：血浆他扎罗汀酸药代动力学参数总结-第7天

NA：不适用

表10：血浆他扎罗汀酸药代动力学参数总结-第14天

NA：不适用

实施例13：比较TAZORAC(0.1％他扎罗汀)凝胶与实施例1的面部经表皮水分流失的变化

有二十四(24)名个体参与本研究。将实施例1(0.1％)和载体(安慰剂)组合物在个体面部的测试部位每天施用两次。1分钟后用水润湿的棉球除去实施例1组合物和载体组合物。每天施用凝胶(0.1％)一次，5分钟后用水润湿的棉球将其除去。连续21天重复该产品施用研究。

前额部位接受凝胶和实施例1(各一面)，一个面颊接受载体洗液，另一个面颊作为未处理的对照。用2.5μL/cm²的研究产品处理测试部位。个体每天用丝塔芙日用洁面乳(Cetaphil Daily Facial Cleanser)清洗脸部两次，清洗后不少于60分钟进行测试部位评估。使用蒸发仪评估所有测试部位的经表皮水分流失(TEWL)，并在早晨在研究产品施用之前对表皮脱落进行肉眼评分。

经表皮水分流失评分：早晨在研究产品施用之前，并且在任何一次洗脸之后至少60分钟，每天测量一次处理部位的TEWL。

表皮脱落评分：对测试部位每天进行一次表皮脱落的评分(评分为0＝无，1＝在试验部位的一小部分脱落/剥落(scaling/peeling)，2＝高达一半的部位剥落或已经剥落，3＝超过一半的部位剥落或已经剥落)。在所有产品中，平均每日分数在0-0.2之间。将每天的分数相加获得每个个体和对比的研究产品的总分。

结论：在用许多类视黄醇进行局部治疗时，在角质层脱落过程中发生生理学变化，导致其阻隔性降低，正如TEWL增加所证明的(Lehman，2013)。伴随TEWL的这种增加的常常是短暂的加速脱落(例如剥落)和轻度刺激。基于这项研究的结果，当将实施例1在额头施用1分钟，然后擦掉，并连续进行21天时，实施例1似乎具有显著的类视黄醇活性。这可由与经载体处理的位点相比显著增加且与经凝胶处理的位点相似的TEWL读数表明。将凝胶放在额头部位5分钟，然后擦掉。对于任何含类视黄醇的产品，几乎所有个体都没有发生刺激或表皮脱落，所以表皮脱落比预期少。尽管红斑水平极低，但在脸颊试验部位观察到的红斑明显多于额头试验部位。

表11：平均总脱落评分

*学生t检验的p值。

表12：经表皮水分流失评分

在整个文件中，提及了各种参考文献。所有这些参考文献通过引用并入本文。

Claims

1.局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，所述多羟基酸占组合物总重量的约0.01％至约3％。

2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述多羟基酸是葡萄糖酸内酯。

3.根据权利要求1所述的局部用组合物，其进一步包含托可索仑。

4.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述发泡剂选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述类视黄醇化合物选自维甲酸、异维甲酸、阿维A、他扎罗汀和阿达帕林。

6.根据权利要求5所述的局部用组合物，其中所述类视黄醇化合物是他扎罗汀。

7.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述多羟基酸是葡萄糖酸内酯；所述发泡剂选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠或它们的混合物；所述类视黄醇化合物选自维甲酸、异维甲酸、阿维A、他扎罗汀和阿达帕林。

8.根据权利要求7所述的局部用组合物，其中所述类视黄醇化合物是他扎罗汀。

9.根据权利要求7或8所述的局部用组合物，其还包含托可索仑。

10.治疗皮肤病的方法，所述方法通过将权利要求1-8中任一项所述的局部用组合物局部施用于有需要的皮肤而进行，所述方法包括以下步骤：a)摇动所述组合物；b)将清洗组合物局部施用至皮肤患处约0秒至约15分钟；以及c)用水或合适的溶剂从患处冲洗掉所述组合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中将所述组合物在5分钟内冲洗掉。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述皮肤病选自寻常性痤疮、红斑痤疮、特应性皮炎、皮肤皱纹、面部色斑、色素沉着过度、色素减退、光老化、丘疹、脓疱、银屑病、结节囊肿性痤疮病变和雀斑。

13.水基局部用组合物，其包含：a)类视黄醇化合物；b)至少一种发泡剂；c)至少一种抗刺激剂；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述抗刺激剂选自多羟基酸，所述多羟基酸占组合物总重量的约0.01％至约3％，并且其中所述局部用组合物包含基于组合物最终重量的至少约60％的水。

14.根据权利要求13所述的水基局部用组合物，其进一步包含托可索仑。

15.根据权利要求10所述的水基局部用组合物，其中所述多羟基酸是葡萄糖酸内酯。

16.根据权利要求10所述的水基局部用组合物，其中所述发泡剂选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠或它们的混合物。

17.根据权利要求10所述的水基局部用组合物，其中所述类视黄醇化合物选自维甲酸、异维甲酸、阿维A、他扎罗汀和阿达帕林。

18.水基局部用组合物，其包含：a)约0.01％至约1％的他扎罗汀或其药学上可接受的盐、酯；b)约0.1％至约7％的发泡剂，所述发泡剂选自月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基肌氨酸钠和月桂基硫酸钠或它们的混合物；c)约0.01％至约3％的抗刺激剂，所述抗刺激剂选自多羟基酸或托可索仑或它们的混合物；和d)一种或多种皮肤病学上可接受的赋形剂，其中所述局部用组合物包含基于组合物最终重量的至少约60％的水。

19.根据权利要求18所述的水基局部用组合物，其中他扎罗汀是微粉化形式。

20.根据权利要求18所述的水基局部用组合物，其包含悬浮形式的他扎罗汀。

21.制备局部用组合物的方法，其包括以下步骤：1)制备含类视黄醇的分散体，包括：将类视黄醇化合物与发泡剂和水混合以制备分散体；2)通过在均化下混合水相和油相来制备乳液；3)通过将含类视黄醇的分散体和乳液在均化下混合在一起来制备组合物；和4)使用合适的pH调节剂调节含类视黄醇的局部用组合物的pH，其范围为约4至约7，其中使用合适的pH调节剂预中和步骤2的乳液使其在约4至约7的范围内。

22.治疗痤疮的方法，其包括：将权利要求1、13和18的含类视黄醇的局部用组合物施用于有需要的患者，其中所述组合物将有效量的类视黄醇化合物施用于皮肤。