CN108017561A - 一种精制卡谷氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种精制卡谷氨酸的方法。所述方法包括如下步骤：(1‑1)卡谷氨酸粗品在含有碳原子数为1至5的醇溶剂中与碱反应得到卡谷氨酸盐；(2‑1)步骤(1)得到的卡谷氨酸盐与酸反应重新得到卡谷氨酸。解决传统工艺产品纯度较低的问题，提高卡谷氨酸的产品质量；使用该方法精制的产品含量可达到99.5％以上，杂质均小于0.1％，满足了原料药的产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种精制卡谷氨酸的方法，特别涉及利用粗品与碱反应之后在进一步与酸反应重新制得卡谷氨酸的方法。
背景技术
据报道发现，在1980年至2001年间，有来自28个家庭的42名儿童被确诊为NAGS(N-乙酰谷氨酸合成酶)缺乏症，其中8人因未得到及时救治而死亡。NAGS缺乏症，是一种先天性的尿素循环障碍症。患者由于缺乏NAGS，往往使血液中氨浓度过高，有导致急性死亡的可能性。而NAGS缺乏症作为一种罕见病，其治疗药物较少，患者往往难以得到有效救治。
卡谷氨酸，化学名：N-氨基甲酰-L-谷氨酸或(2S)-2-(氨甲酰氨基)戊二酸，化学式：C6H10N2O5。本品主要是治疗儿童和成人肝脏N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏所致急性或慢性高氨血症。作用机制为卡谷氨酸是一个与N-乙酰谷氨酸(NAG)结构类似的合成化合物，是肝脏线粒体中氨甲酰磷酸合成(CPS1)的重要变构激活剂。而CPS1是将氨转变为尿素的鸟氨酸循环的首要酶。NAG是线粒体酶乙酰谷氨酸合酶(NAGS)的产物。因此卡谷氨酸通过激活CPS1取代NAGS缺乏患者的NAG。目前该药品已在国外上市，国内尚无公司生产。卡谷氨酸的结构式为：
卡谷氨酸的合成工艺报道的较少，传统工艺是以L-谷氨酸为原料，在碱性条件下与氰酸钾反应，所得卡谷氨酸粗品用水进行精制，即得成品，但是该精制方法得到的成品纯度较低，特别是最大单种杂质(单杂)无法满足小于0.1％的需求，因此无法达到原料药的质量要求。
发明内容
本领域的技术人员公知，对原料药中的目标化合物的纯度要求，不仅要关注其总纯度，而且原料药中的目标化合物的单种杂质(单杂)也要达到低于某个限度，一般是小于0.1％；而传统的精制方法无法使卡谷氨酸中的最大单种杂质(单杂)小于0.1％，因此利用传统无法得到符合申报标准的卡谷氨酸成品。而本发明主要是对卡谷氨酸的后期精制工艺进行改进，解决传统工艺产品纯度较低的问题，特别是将最大单杂的含量降低到了0.1％以下的水平，使原料药质量可进一步申报相关药物产品。因此，本精制方法与传统方法存在本质的区别，因而具有极其重要的现实意义。
另外，因为本产品的原料L-谷氨酸非常便宜，并且有广泛的来源。而最终产品卡谷氨酸如果作为药品的价格又比较高，因此从经济方面考虑，虽然本发明的产率较传统方法有所下降，但原料药中的目标化合物的纯度提高了0.5％左右，特别是最大单杂含量下降到小于0.1％的水平，因此综合考虑使用本发明的方法来制备纯度更高的卡谷氨酸是非常有必要，也是值得的。
具体来讲，本发明提供了一种精制卡谷氨酸的方法，所述方法包括如下步骤：
(1-1)卡谷氨酸粗品在含有碳原子数为1至5的醇溶剂中与碱反应得到卡谷氨酸盐；
(2-1)步骤(1-1)得到的卡谷氨酸盐与酸反应重新得到卡谷氨酸。
所述含有碳原子数1至5的醇，是指醇分子中的碳原子数为1至5(可以简写为C1-C5的醇)。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸盐水为溶性的卡谷氨酸盐。
在一个具体实施方式中，所述含有碳原子数为1至5的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的至少一种。
在一个具体实施方式中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化钙中的至少一种。
在一个具体实施方式中，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、磷酸和碳酸中的至少一种。其中，本领域的技术人员可以理解，在步骤(2-1)中生成的盐应该是水溶性的，例如氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、溴化钠、溴化钾、溴化铵、磷酸钠、磷酸钾和磷酸铵等。否则，如果在该步骤中生成的盐如果是水不溶性的，将不利于后续的卡谷氨酸的结晶纯化。
在一个优选的具体实施方式中，所述酸选自盐酸、硫酸和乙酸中的至少一种。
在一个具体实施方式中，在步骤(1-1)中，反应在温度为30℃至50℃的条件下进行10分钟至3个小时。
在一个优选的具体实施方式中，在步骤(1-1)中，反应在温度为35℃至45℃的条件下进行20分钟至1个小时。
在一个具体实施方式中，在步骤(1-1)之后，步骤(2-1)之前，还包括步骤(1-2)将步骤(1)中的反应液调整到5℃至30℃，析晶2个小时至30个小时。
在一个优选的具体实施方式中，在步骤(1-1)之后并且在步骤(2-1)之前的步骤(1-2)中，将步骤(1)中的反应液调整到10℃至25℃，析晶10个小时至20个小时。
在一个具体实施方式中，步骤(2-1)之后，还包括步骤(2-2)将步骤(2)中的反应液调整到0℃至20℃，析晶2个小时至30个小时。
在一个优选的具体实施方式中，在步骤(2-1)之后的步骤(2-2)中，将步骤(2)中的反应液调整到0℃至10℃，析晶10个小时至20个小时。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸粗品和碱的摩尔比小于1:1；优选所述卡谷氨酸粗品和碱的摩尔比为1:2至1:4。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸粗品与酸的摩尔比小于1:1；优选所述卡谷氨酸粗品和酸的摩尔比为1:2至1:4。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸盐的浓度为10wt％至20wt％。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸粗品在醇溶剂中的浓度为10％(wt/v)至30％(wt/v)。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸粗品在醇溶剂中的浓度为10％(wt/v)至20％(wt/v)。
在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸粗品在醇溶剂中的浓度为20％(wt/v)至25％(wt/v)。
在一个具体实施方式中，还包括最后的干燥重新得到的卡谷氨酸的步骤；优选在20℃至40℃的条件下干燥重新得到的卡谷氨酸。
具体实施方式
下面结合实施例详述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本发明的实施例中的原料均通过商业途径购买。本发明中使用的卡谷氨酸粗品可以通过传统工艺或购买获得，例如以L-谷氨酸为原料，在碱性条件下与氰酸钾反应制得。
卡谷氨酸精制方法包括以下步骤：
(1)将卡谷氨酸粗品(其中卡谷氨酸为式1化合物)溶解于合适的醇类溶剂中，加合适的碱(AOH，其中的A为阳离子)进行反应，得化合物2。
(2)化合物2，与合适的酸反应，得到卡谷氨酸精品。
其中：步骤1使用的醇类溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，使用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氨水。
步骤2使用的酸可以为盐酸、硫酸和乙酸。
用HPLC法检测卡谷氨酸的纯度。
卡谷氨酸的产率＝卡谷氨酸精品得量/卡谷氨酸粗品量×100％
实施例1
将1.47kg的卡谷氨酸粗品与5L乙醇混合于10L三口瓶中，搅拌并升温至35℃，向其中加入800g的氢氧化钠和3200g纯化水配制的溶液。加完，搅拌使反应液澄清。再在35℃之间保温搅拌0.5h，再冷却至15℃，析晶10h。抽滤至干，干燥，得到700g的卡谷氨酸钠盐。将上述铵盐与6L纯化水混合与10L三口瓶中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至0℃，析晶10h。析晶完毕，抽滤至干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品370g，产品纯度为99.8％，最大单杂小于0.1％；产品收率为25.2％。
实施例2
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至45℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在45℃之间保温搅拌0.5h，再冷却至25℃，析晶20h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合与50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至10℃，析晶20h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.4kg，产品含量为99.7％，最大单杂小于0.1％；产品收率为29.2％。
实施例3
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至30℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在30℃之间保温搅拌1h，再冷却至5℃，析晶10h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合与50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至0℃，析晶20h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.24kg，产品含量为99.8％，最大单杂小于0.1％；产品收率为25.8％。
实施例4
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至50℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在50℃之间保温搅拌0.5h，再冷却至30℃，析晶30h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合与50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至10℃，析晶20h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.32kg，产品含量为99.7％，最大单杂小于0.1％；产品收率为27.5％。
实施例5
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至50℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在50℃之间保温搅拌10分钟，再冷却至30℃，析晶30h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合与50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至20℃，析晶30h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.36kg，产品含量为99.7％，最大单杂小于0.1％；产品收率为28.3％。
实施例6
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至50℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在50℃之间保温搅拌10分钟，再冷却至10℃，析晶2h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合与50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至0℃，析晶10h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.38kg，产品含量为99.7％，最大单杂小于0.1％；产品收率为28.8％。
实施例7
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至45℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在50℃之间保温搅拌3个小时，再冷却至10℃，析晶2h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合与50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至0℃，析晶2h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.33kg，产品含量为99.7％，最大单杂小于0.1％；产品收率为27.7％。
对比例1
将4.8kg的卡谷氨酸粗品与62.4kg的纯化水混合与100L反应釜内，搅拌并升温至60℃，搅拌直至溶清。溶清后，继续搅拌并冷却至15-25℃，在15-25℃下搅拌析晶6h，放料，离心甩干，40℃干燥，得到卡谷氨酸精品2.6kg，产品含量99.3％，最大单杂大于0.1％，产品收率54.2％。
以上所述，仅是本发明的几个实施例，并非对本发明做任何形式的限制，虽然本发明以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种精制卡谷氨酸的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1-1)卡谷氨酸粗品在含有碳原子数为1至5的醇溶剂中与碱反应得到卡谷氨酸盐；
(2-1)步骤(1-1)得到的卡谷氨酸盐与酸反应重新得到卡谷氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有碳原子数为1至5的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化钙中的至少一种；和/或
所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、磷酸和碳酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，反应在温度为30℃至50℃的条件下进行10分钟至3个小时；优选在步骤(1-1)中，反应在温度为35℃至45℃的条件下进行20分钟至1个小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)之后，步骤(2-1)之前，还包括步骤(1-2)将步骤(1)中的反应液调整到5℃至30℃，析晶2个小时至30个小时；优选将步骤(1)中的反应液调整到10℃至25℃，析晶10个小时至20个小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2-1)之后，还包括步骤(2-2)将步骤(2)中的反应液调整到0℃至20℃，析晶2个小时至30个小时；优选将步骤(2)中的反应液调整到0℃至10℃，析晶10个小时至20个小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卡谷氨酸粗品和碱的摩尔比小于1:1；优选所述卡谷氨酸粗品和碱的摩尔比为1:2至1:4。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卡谷氨酸粗品与酸的摩尔比小于1:1；优选所述卡谷氨酸粗品和酸的摩尔比为1:2至1:4。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卡谷氨酸盐的浓度为10wt％至20wt％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括最后的干燥重新得到的卡谷氨酸的步骤；优选在20℃至40℃的条件下干燥重新得到的卡谷氨酸。
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