CN107935957B - 一种合成高纯度沙坦侧链ttbb的方法 - Google Patents
一种合成高纯度沙坦侧链ttbb的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，以4‑甲基‑2‑氰基联苯为起始原料，在路易斯酸三乙胺盐酸盐的催化作用下与叠氮钠发生环合反应生成5‑[2‑(4'‑甲基联苯基)]四唑化合物；其在碱性条件下与三苯基氯甲烷反应生成N‑(三苯基甲基)‑5‑(4'‑甲基联苯‑2‑基)四氮唑化合物；其在含溴物质的作用下反应生成化合物TTBB和化合物Br‑TTBB的混合物；其在亚磷酸二乙酯的作用下促使化合物Br‑TTBB转化为化合物TTBB，最终制得高纯度沙坦侧链TTBB。本发明的合成工艺更加经济、环保、高效且简便，避免采用常规的方法通过多次重结晶来提高目标产物的纯度。
Description
技术领域
本发明属于沙坦类医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，具体为合成抗高血压药沙坦类药物中间体N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑化合物的方法。
背景技术
沙坦类药物是继普利类药之后用于临床的抗高血压药物，是全球心血管市场中的主流品种。在所有的降压药物中，由于沙坦类的耐受性最好，其安全性与安慰剂相似，不良反应轻微、短暂，较少发生低血压、咳嗽效应，受到了广大高血压患者的青睐。
自从1994年第一个沙坦类药物洛沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、康得沙坦、依贝沙坦等多种沙坦类药物上市。由于沙坦类药物具有良好的降压效果、干咳等副反应低及患者的依从性好，已经成为了治疗高血压的一线药物。
N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑化合物是合成抗高血压药沙坦类药物的关键中间体，目前应用于生产N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑化合物均采用如下工艺路线：
具体过程为：以4-甲基-2-氰基联苯为原料，在路易斯酸三乙胺盐酸盐的催化作用下与叠氮钠发生环合反应生成5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物，然后在碱性条件下与三苯基氯甲烷反应生成N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物，最后在二溴海因的条件下生成目标产物。然而该合成方法存在如下不足：化合物4的制备过程中总是伴随着原料(TTMB)和二溴化副产物，使得目标产物反应收率下降，而且目标产物的分离非常困难，大大增加了生产成本且影响目标产品的质量。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、成本低廉且产品纯度较高的合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，其特征在于具体步骤为：
(1)以4-甲基-2-氰基联苯为起始原料，在路易斯酸三乙胺盐酸盐的催化作用下与叠氮钠发生环合反应生成5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物，其中路易斯酸三乙胺盐酸盐负载于大孔磺酸树脂上并且回收路易斯酸三乙胺盐酸盐重复循环利用；
(2)5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物在碱性条件下与三苯基氯甲烷反应生成N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物；
(3)N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物在含溴物质的作用下反应生成化合物TTBB和化合物Br-TTBB的混合物；
(4)化合物TTBB和化合物Br-TTBB的混合物在亚磷酸二乙酯的作用下促使化合物Br-TTBB转化为化合物TTBB，最终制得高纯度沙坦侧链TTBB。
进一步优选，步骤(1)中所述路易斯酸三乙胺盐酸盐与4-甲基-2-氰基联苯的投料摩尔比为1:1-5:1，反应温度优选为30-130℃，反应过程中所用溶剂为DMF。
进一步优选，步骤(2)中所述5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物与三苯基氯甲烷的投料摩尔比为1:1-1:3，反应温度优选为0-40℃。
进一步优选，步骤(3)中所述含溴物质为溴素、NBS或二溴海因，含溴物质与N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物的投料摩尔比为0.5-2:1。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：将化合物TTBB和化合物Br-TTBB的混合物溶于溶剂THF中，再加入无机碱碳酸钾并滴加亚磷酸二乙酯，加热搅拌反应，待反应完全后停止反应，降温至室温，然后过滤除去无机碱碳酸钾，蒸除绝大部分溶剂THF，再利用乙酸乙酯加热重结晶，过滤，利用乙醇淋洗得到高纯度目标产物沙坦侧链TTBB。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明通过化学方法直接将目标产物中难以分离的双溴化合物Br-TTBB直接转化为目标产物TTBB，从而避免采用常规的方法通过多次重结晶来提高目标产物的纯度，这样可以有效避免多次重结晶操作的繁琐环节以及溶剂的大量使用造成成本的增加，同时，以大孔磺酸树脂为载体的路易酸三乙胺盐酸盐催化剂的多次利用，可以较大的减少成本。因此，新的合成工艺更加经济、环保、高效且简便。
具体实施方式
结合实施例详细描述本发明的具体内容。
实施例1
5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物(化合物2)的合成
称取4-甲基-2-氰基联苯1(200g)加入到四口瓶中，往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(500mL)，待4-甲基-2-氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2-氰基联苯的DMF澄清溶液中添加以大孔磺酸树脂为载体的Et3NHCl(285.3g)，开始加热，在40-50℃之间，开始分批加叠氮钠(134.7g)，加完后开始逐渐升温，直至115℃反应30h，HPLC检测(原料反应不完全)，冷却至室温，先过滤出以大孔磺酸树脂为载体的路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(200mL)、水(800mL)和48wt％的NaOH溶液(120mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，600mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(215mL)中，滴加完搅拌2.5h，然后抽滤，用水(500mL)洗涤两遍，然后于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(220g)，收率：90％，HPLC：99.97％。
实施例2
5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物(化合物2)的合成
称取4-甲基-2-氰基联苯1(20g)加入到四口瓶中，往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(50mL)，待4-甲基-2-氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2-氰基联苯的DMF澄清溶液中添加以大孔磺酸树脂为载体的Et3NHCl(28.5g)，加叠氮钠(13.4g)，加完后在微波辐射下开始逐渐升温，直至65℃反应2h，HPLC检测冷却至室温，先过滤出大环磺酸树脂为载体路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(20mL)、水(80mL)和48wt％的NaOH溶液(12mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，60mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(21.5mL)中，滴加完搅拌2.5h。然后抽滤，用水(50mL)洗涤两遍，再于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(20g)，收率：95％，HPLC：99.98％。
实施例3
5-[2-(4'-甲基联苯基)]四唑化合物(化合物2)的合成
称取4-甲基-2氰基联苯1(10g)加入到四口瓶中；往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(25mL)，待4-甲基-2氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2氰基联苯的DMF澄清溶液中添加以大孔磺酸树脂为载体的Et3NHCl(15g)，加叠氮钠(7g)，加完后在超声波波辐射下开始逐渐升温，直至35℃反应3h。HPLC检测冷却至室温，先过滤出路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(20mL)、水(60mL)和48wt％的NaOH溶液(12mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，50mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(12mL)中，滴加完搅拌2.5h，然后抽滤，用水(50mL)洗涤两遍，再于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(20g)，收率：96％，HPLC：99.98％。
实施例4-7是以大孔磺酸树脂为载体的路易斯酸三乙胺盐酸盐的四次利用
实施例4
称取4-甲基-2-氰基联苯1(20g)加入到四口瓶中，往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(50mL)，待4-甲基-2-氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2-氰基联苯的DMF澄清溶液中添加回收的以大孔磺酸树脂为载体的Et3NHCl(28.53g)，开始加热，在40-50℃之间，开始分批加叠氮钠(13.47g)，加完后开始逐渐升温，直至115℃反应30h，HPLC检测(原料反应不完全)，冷却至室温，先过滤出以大孔磺酸树脂为载体的路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(20mL)、水(80mL)和48wt％的NaOH溶液(12mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，60mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(22mL)中，滴加完搅拌2.5h，然后抽滤，用水(50mL)洗涤两遍，然后于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(20.2g)，收率：83％，HPLC：99.92％。
实施例5
称取4-甲基-2-氰基联苯1(20g)加入到四口瓶中，往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(50mL)，待4-甲基-2-氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2-氰基联苯的DMF澄清溶液中添加回收的以大孔磺酸树脂为载体的Et3NHCl(28.53g)，开始加热，在40-50℃之间，开始分批加叠氮钠(13.47g)，加完后开始逐渐升温，直至115℃反应30h，HPLC检测(原料反应不完全)，冷却至室温，先过滤出以大孔磺酸树脂为载体的路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(20mL)、水(80mL)和48wt％的NaOH溶液(12mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，60mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(22mL)中，滴加完搅拌2.5h，然后抽滤，用水(50mL)洗涤两遍，然后于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(18.2g)，收率：75％，HPLC：99.90％。
实施例6
称取4-甲基-2-氰基联苯1(20g)加入到四口瓶中，往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(50mL)，待4-甲基-2-氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2-氰基联苯的DMF澄清溶液中添加回收的以大孔磺酸树脂为载体的Et3NHCl(28.53g)，开始加热，在40-50℃之间，开始分批加叠氮钠(13.47g)，加完后开始逐渐升温，直至115℃反应30h，HPLC检测(原料反应不完全)，冷却至室温，先过滤出以大孔磺酸树脂为载体的路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(20mL)、水(80mL)和48wt％的NaOH溶液(12mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，60mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(22mL)中，滴加完搅拌2.5h，然后抽滤，用水(50mL)洗涤两遍，然后于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(17.1g)，收率：70％，HPLC：99.85％。
实施例7
称取4-甲基-2-氰基联苯1(20g)加入到四口瓶中，往四口烧瓶中中添加DMF溶剂(50mL)，待4-甲基-2-氰基联苯搅拌溶清后，在室温下向4-甲基-2-氰基联苯的DMF澄清溶液中添加回收的以大孔磺酸树脂为载体Et3NHCl(28.53g)，开始加热，在40-50℃之间，开始分批加叠氮钠(13.47g)，加完后开始逐渐升温，直至115℃反应30h，HPLC检测(原料反应不完全)，冷却至室温，先过滤出以大孔磺酸树脂为载体的路易斯酸三乙胺盐酸盐，然后加甲苯(20mL)、水(80mL)和48wt％的NaOH溶液(12mL)。搅拌分出甲苯层，多次加入甲苯以确保水层没有原料(共计三次，60mL)。TLC检测原料萃取完全。把萃取液水层在0-10℃之间滴加到浓盐酸(22mL)中，滴加完搅拌2.5h，然后抽滤，用水(50mL)洗涤两遍，然后于50℃鼓风干燥得到白色固体化合物2(15.40g)，收率：63％，HPLC：90.34％。
实施例8
N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物(化合物3)的合成
将化合物2(200g)于40℃搅拌溶于700mL的丙酮中，加入氢氧化钠水溶液(40.67g氢氧化钠溶于160mL水中)，继续搅拌1h，开始滴加溶有三苯基氯甲烷的丙酮溶液(270.8克三苯基氯甲烷溶于800mL丙酮)，滴加并逐步析出固体，变为白色混浊液。TLC监测反应至完全，抽滤、水洗得到固体为中间体3，固体于50℃鼓风干燥得到白色中间体3(385g)，收率：95.2％，HPLC：99.44％。
实施例9
N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑TTBB和化合物4A的合成
将化合物3(TTMB，300g)和DMDBH(123.9g)及引发剂AIBN(10.28g)加入到3L的四口烧瓶中，加入溶剂氯苯(1.2L)，开始加热，加热至80℃时分批加入DBDMH，反应HPLC跟踪监测，反应到一定程度后(即TTBB-20140113-1:TTMB:1.60％)，停止加热，搅拌，待降到室温时加入Na2S2O3溶液淬灭反应，分离，加入NaHCO3溶液，除去副产物，饱和NaCl洗涤分离，干燥，旋干除去大部分溶剂氯苯得到粘稠液体，利用乙醇打浆得到化合物4和化合物4A的混合物，HPLC:TTBB：73.73％，TTMB：0.49％，Br-TTBB：23.74％，收率：78.6％。
实施例10
高纯度的N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑化合物TTBB的合成
将化合物4和化合物4A的混合物150g溶于一定量的THF溶剂(375mL)，加入无机碱碳酸钾，滴加进亚磷酸二乙酯，加热搅拌反应，HPLC检测跟踪，等反应完全后(TTBB：93.93％，TTMB：0.52％，Br-TTBB 1.82％)停止反应，降低温度至室温，然后过滤除去无机碱，然后蒸掉绝大部分的THF溶剂，然后利用溶剂乙酸乙酯加热重结晶，过滤，利用少量乙醇淋洗得目标产物TTBB(125g)，收率：87％，HPLC：TTBB：98.638％，TTMB：0.373％，Br-TTBB：0.574％。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (4)
1.一种合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，其特征在于具体步骤为：
（1）以4-甲基-2-氰基联苯为起始原料，在三乙胺盐酸盐的催化作用下与叠氮钠发生环合反应生成5-[2-(4 '-甲基联苯基)]四唑化合物，其中三乙胺盐酸盐负载于大孔磺酸树脂上并且回收三乙胺盐酸盐重复循环利用；
（2）5-[2-(4 '-甲基联苯基)]四唑化合物在碱性条件下与三苯基氯甲烷反应生成N-(三苯基甲基)-5-(4 '-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物；
（3）N-(三苯基甲基)-5-(4 '-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物在含溴物质的作用下反应生成化合物TTBB和化合物Br-TTBB的混合物；
（4）将化合物TTBB和化合物Br-TTBB的混合物溶于溶剂THF中，再加入无机碱碳酸钾并滴加亚磷酸二乙酯，加热搅拌反应，待反应完全后停止反应，降温至室温，然后过滤除去无机碱碳酸钾，蒸除绝大部分溶剂THF，再利用乙酸乙酯加热重结晶，过滤，利用乙醇淋洗得到高纯度目标产物沙坦侧链TTBB。
2.根据权利要求1所述的合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，其特征在于：步骤（1）中所述三乙胺盐酸盐与4-甲基-2-氰基联苯的投料摩尔比为1:1-5:1，反应温度为30-130℃，反应过程中所用溶剂为DMF。
3.根据权利要求1所述的合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，其特征在于：步骤（2）中所述5-[2-(4 '-甲基联苯基)]四唑化合物与三苯基氯甲烷的投料摩尔比为1:1-1:3，反应温度为0-40℃。
4.根据权利要求1所述的合成高纯度沙坦侧链TTBB的方法，其特征在于：步骤（3）中所述含溴物质为溴素、NBS或二溴海因，含溴物质与N-(三苯基甲基)-5-(4 '-甲基联苯-2-基)四氮唑化合物的投料摩尔比为0.5-2:1。
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