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CN107935944A - 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法 - Google Patents

具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法 Download PDF

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CN107935944A
CN107935944A CN201711047818.9A CN201711047818A CN107935944A CN 107935944 A CN107935944 A CN 107935944A CN 201711047818 A CN201711047818 A CN 201711047818A CN 107935944 A CN107935944 A CN 107935944A
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ethyl acetate
quinoxaline
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petroleum ether
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CN201711047818.9A
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潘英明
曹筱琳
赵海源
王恒山
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Guangxi Normal University
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Guangxi Normal University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法，以喹喔啉为母体进行适当的结构修饰改造的衍生物，从邻苯二胺出发经过四步反应取代上氟原子和双芳基脲顺利合成了具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，该衍生物是重要的杂环类化合物，具有良好的生物活性，衍生物的结构通式如下：

Description

具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及喹喔啉衍生物的合成方法，具体是一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法。
背景技术
癌症是所有国家的主要健康问题之一，癌症因其失控和快速增殖特性而成为世界范围内人类死亡的主要原因。在中国，每年新发癌症病例达429万，占全球新发病例的20％，死亡281万例。细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶及其功能的改变，引起物质代谢的改变。虽然通过化疗有了许多的进展，但是常规化疗不区分肿瘤细胞和快速分裂正常细胞，而且化疗药物除了易产生耐药性外，选择性差和难以避免的毒副作用也阻碍了它们作为治疗人类肿瘤药的使用。因此，合成具有较高生物利用度以及较低毒性的抗肿瘤药物具有重要的研究价值。
喹喔啉衍生物几乎覆盖所有活性范围，如抗菌(Microbiol.Res.,2014,169,287-293；Nature,2000,408,239-247)、杀虫、抗病毒(Mol.Pharmacol.,2012,81,832-845；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,4703-4706)、抗肿瘤(Eur.J.Med.Chem.,2016,108,258-273；Eur.J.Med.Chem.2013,65,205-222)、抗炎(Eur.J.Med.Chem.,2010,45,1976-1981；Int.J.Pharm.Pharm.Sci.,2015,7,243-246)、抗结核(Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2188-2193)、抗疟、免疫抑制等。
Bruno等报道了新合成的喹喔啉衍生物6-胺-3-苯基喹喔啉，这一类化合物在帕金森病细胞治疗模型中，具有更好的选择性。大量体外表征显示其神经保护作用部分归因于活化的内质网受体通道，能减弱神经退行性疾病帕金森病的小鼠模型，使该化合物成为治疗这种疾病的候选药物(J.Med.Chem.,2016,59,6169-6186)。Nakamura等报道了新的2,3-二取代的喹喔啉衍生物可以体外抗锥虫病和抗利什曼原虫，表达了3-氯-7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)喹喔啉对LLCMK2细胞产生拮抗作用(Eur.J.Med.Chem.,2015,90,107-123)。Briguglio等合成了5-氯-吡啶并[2,3-g]喹喔啉-2(1H)-酮和一系列衍生物，这些化合物具有良好的抗BVDV活性(Eur.J.Med.Chem.,2015,105,63-79)。Georges等合成了8-甲基-1-溴咪唑并喹啉三环化合物，对IKK2有更好的抑制活性和选择性(Eur.J.Med.Chem.,2016,115,268-274)。
基于喹喔啉多方面的生物活性，对其的结构修饰改造将具有极大的研究价值和发展潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法，以喹喔啉为母体，进行适当的结构修饰合成喹喔啉衍生物。本发明主要从4,5-二氟取代的邻苯二胺出发经过四步反应合成具有氟原子取代和双芳基脲结构的，具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其结构通式如下：
其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R3基团为烷基、烷氧基或者卤素等各种基团。
本发明具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其合成路线如下：
其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R3基团为烷基、烷氧基或者卤素等各种基团。
本发明具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其合成步骤如下：
步骤(1)：6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二取代邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮；
步骤(2)：2-氯-6,7-二取代喹喔啉的制备：
将5mmol的6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二取代喹喔啉；
步骤(3)：将2mmol的2-氯-6,7-二取代喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二取代喹喔啉；
步骤(4)：将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二取代喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的异氰酸脂，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3–(((6,7-二取代喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-苯基脲。
本发明的优点是：本发明所述的衍生物特殊的双芳基脲并喹喔啉骨架结构同时兼具双芳基脲和喹喔啉两种杂环的优点，另外，引入了能够与蛋白质、DNA等形成氢键的氟原子，构象更稳定，拥有更多可与DNA等受体分子形成较强相互作用的位点，增大了活性基团的比例，为提高药物的活性和生物利用度提供了可能。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是以本发明的限定。
实施例1
化合物a【C23H19F2N5O2，1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的2-甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲。
化合物a的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.121-123℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(m,1H),7.80(dd,J＝11.1,8.7Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.38(m,2H),7.25(m,1H),7.09(m,1H),7.04–6.93(m,3H),4.60(d,J＝5.7Hz,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.2,153.2,152.9,151.0,140.8,140.6,140.0,139.7,136.4,133.1,130.3,129.2,123.2,121.5,120.2,118.0,117.7,117.3,115.3,112.3,44.2ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H20F2N5O2[M+H]+:436.1580；found:436.1580。
化合物a的结构式为：
实施例2
化合物b【C24H21F2N5O，1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-乙基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)脲。
化合物b的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.130-132℃；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.62(s,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),8.28(m,1H),7.81(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.57–7.45(m,1H),7.42–7.31(m,1H),7.25(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,1H),2.66–2.38(m,1H),1.15(m,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO):δ153.0,152.9,152.7,150.3,148.3,145.9,140.7,140.4,140.1,139.7,137.8,137.7,133.1,129.3,128.4,121.5,118.8,117.6,117.3,115.4,112.3,44.2,28.0,16.2ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H22F2N5O[M+H]+:434.1787；found:434.1786。
化合物b的结构式为：
实施例3
化合物c【C24H21F2N5O2，1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-甲氧基-2甲基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲。
化合物c的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.142-143℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.40(s,1H),8.27(m,1H),7.81(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.56–7.49(m,3H),7.45(s,1H),7.41–7.37(m,1H),7.24(m,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.74–6.69(m,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),3.71(s,5H),2.19(s,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.8,155.7,154.3,153.5,152.7,150.3,150.2,148.4,148.3,146.0,145.8,140.7,140.0,139.7,139.6,133.1,131.4,131.0,130.6,129.3,124.6,124.4,121.3,117.4,117.1,115.9,115.5,115.3,112.4,112.2,111.7,55.8,44.1,18.5ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H22F2N5O2[M+H]+:450.1736；found:450.1730。
化合物c的结构式为：
实施例4
化合物d【C22H16F3N5O，1-(3-(((6,7-二氟甲基-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-氟苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟甲基-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲。
化合物d的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.139-140℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(m,1H),7.78(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.55–7.43(m,2H),7.41–7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.15–7.06(m,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ162.8,159.0,156.6,153.1,152.9,152.7,150.3,148.3,145.9,136.5,133.1,129.3,121.6,120.4,120.4,117.8,117.4,115.8,115.6,115.3,112.3,44.1ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C22H17F3N5O[M+H]+:424.1380；found:424.1381。
化合物d的结构式为：
实施例5
化合物e【C28H21F2N5O2，1-(3-(((6,7-二氟甲基-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-苯氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟甲基-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲。
化合物e的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.137-139℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(m,1H),7.80(dd,J＝11.1,8.7Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.25(m,1H),7.09(m,1H),7.03–6.94(m,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.2,153.2,152.9,152.7,151.0,150.2,148.3,145.9,140.8,140.6,140.0,139.7,136.4,1331,130.3,129.2,123.2,121.5,120.2,118.0,117.7,117.3,115.3,112.3,44.2ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C28H22F2N5O2[M+H]+:498.1736；found:498.1742。
化合物e的结构式为：
实施例6
化合物f【C28H21F2N5O，1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-联苯异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)脲。
化合物f的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.144-146℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(d,J＝10.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(m,1H),7.81(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.68–7.49(m,5H),7.43(m,2H),7.35–7.22(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ162.8,152.9,152.9,152.7,150.3,148.4,145.9,140.8,140.3,140.3,140.1,139.8,139.7,134.1,134.0,133.1,129.3,127.5,127.3,126.6,121.7,119.1,119.0,117.8,117.4,115.4,112.4,44.1ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C28H22F2N5O[M+H]+:482.1787；found:482.1799。
化合物f的结构式为：
实施例7
化合物g【C23H17F5N5O2，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲。
化合物g的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.115-117℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝35.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.81(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.62–7.46(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.26(dd,J＝12.6,4.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(s,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ152.9,152.9,152.7,150.3,150.2,148.4,148.3,146.0,145.8,143.0,140.7,140.2,140.1,139.8,139.7,139.5,133.2,133.1,129.3,122.1,121.9,121.8,119.8,119.4,117.8,117.5,115.5,115.3,112.4,112.3,44.1ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H18F5N5O2[M+H]+:472.1391；found:472.1399。
化合物g的结构式为：
实施例8
化合物h【C23H20F2N5OS，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的异氰酸-4-(甲硫基)苯酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲。
化合物h的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.111-113℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.41(s,1H),8.29(m,1H),7.89–7.63(m,1H),7.47(m,2H),7.23(dd,J＝19.4,8.2Hz,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,1H),2.42(s,2H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.1,152.9,152.7,150.2,148.3,145.9,140.1,138.1,133.1,130.3,129.2,128.3,121.6,119.4,117.8,117.3,115.3,112.3ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H20F2N5OSNa[M+Na]+:474.1171；found:474.1170。
化合物h的结构式为：
实施例9
化合物i【C24H21F2N5O，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(3,5-二甲基苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的3,5-二甲基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(3,5-二甲基苯基)脲。
化合物i的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.132-134℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.27(m 1H),7.81(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.59–7.46(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(m 1H),7.07(s,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),2.22(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.06,152.9 152.7 150.3 148.3,145.9,140.8,140.4,140.0,139.7,138.2,133.1,129.3,123.9,121.5,117.7,117.3,116.4,115.4,112.4,44.2,21.6ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H22F2N5O[M+H]+:434.1787；found:434.1790。
化合物i的结构式为：
实施例10
化合物j【C24H20F2N5O2，1-(3-乙酰基苯基)-3-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的3-乙酰基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-乙酰基苯基)-3-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)脲。
化合物j的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.112-114℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),9.46(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.80(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.64–7.49(m,3H),7.43(dd,J＝15.5,7.6Hz,2H),7.27(m 1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),2.58(s,3H)ppm；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ198.2,153.3,152.9,152.7,150.2,148.3,145.9,140.9,140.8,140.5,140.0,139.7,137.9,133.1,129.5,129.2,123.1 122.1,121.6,117.9,117.6,117.4,115.3,112.3ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H20F2N5O2Na[M+Na]+:470.1399；found:470.1400。
化合物j的结构式为：
实施例11
化合物k【C22H16F2N6O3，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-硝基苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的3-硝基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-硝基苯基)脲。
化合物k的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.137-139℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),9.24(s,1H),8.60(m,1H),8.43(s,1H),8.32(m,1H),7.80(m,2H),7.73(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.55(m,3H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.30m,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.0,152.8,152.7,150.2,148.6,148.3,145.9,141.6,140.7,140.2,140.0,139.8,139.7,133.1,130.4,129.3,124.5,122.0,118.1,117.6,116.5,115.3,112.4,112.2,44.28ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C22H17F2N6O3[M+H]+:451.1325；found:451.1331。
化合物k的结构式为：
实施例12
化合物l【C18H17F2N5O，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-乙基脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的乙基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-乙基脲。
化合物l的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.124-126℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,J＝12.1Hz,1H),8.24(m,1H),7.79(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝12.1,8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.36–7.31(m,1H),7.20(m,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.07(m,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,1H),3.18–3.03(m,1H),1.05(m,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.6,152.8,150.2,148.3,145.9,141.2,140.7,139.8,139.7,133.1,129.1,120.8,117.2,116.8,115.3,112.3,44.2,34.4,15.9ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C18H18F2N5O[M+H]+:358.1474；found:358.1472。
化合物l的结构式为：
实施例13
化合物m【C26H19F2N5O，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(1-萘基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的1-萘基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(1-萘基)脲。
化合物m的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.146-148℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.69(s,1H),8.33(s,1H),8.23(m,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.75(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.42–7.35(m,1H),7.21(m,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.4,152.9,140.8,140.4,140.2,139.7,134.7,134.2,133.1,129.4,128.9,126.4,126.4,126.3,126.2,123.5,121.8,121.6,117.9,117.6,117.3,115.5,115.3,112.4,112.3,44.1ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C26H19F2N5ONa[M+Na]+:478.1450；found:478.1461。
化合物m的结构式为：
实施例14
化合物n【C23H17F4N5O2，1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-二氟甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)脲。
化合物n的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.107-109℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(d,J＝13.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.28(m,1H),7.78(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),7.56–7.44(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ162.8,153.0,152.9,152.7,150.3,148.3,146.0,145.8,145.7,140.7,140.3,140.1,139.7,137.6,133.1,129.3,121.7,120.2,119.9,119.6,117.8,117.4,117.1,115.4,115.2,114.5,112.3,44.1ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H18F4N5O2[M+H]+:472.1391；found:472.1399。
化合物n的结构式为：
实施例15
化合物o【C24H22F2N5OS，1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)硫脲】的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；
将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；
将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的4-乙基异硫氰酸苯酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)硫脲。
化合物o的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.121-123℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.80(dd,J＝11.0,8.8Hz,1H),7.60–7.36(m,2H),7.40–7.23(m,2H),7.15(m,2H),4.62(d,J＝5.0Hz,1H),2.56(m,1H),1.17(m,2H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ180.0,152.9,150.3,148.4,145.9,140.7,140.5,140.1,139.9,139.8,139.7,137.4,133.1,128.8,128.2,124.4,124.0,122.8,115.4,112.3ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H22F2N5OS[M+H]+:450.1558；found:450.1555。
化合物o的结构式为：
实施例16
化合物p【C23H21ClN5O2，1-(3-(((6-氯甲氧基-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲】的制备：
将2mmol的2,7-二氯喹喔啉(购买)、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-7-氯喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6-氯-喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的2-甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6-氯甲氧基-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲。
化合物p的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.109-110℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.46(s,1H),8.34(m 1H),8.29(s,1H),8.14(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.50(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.26(m 1H),7.05–6.98(m,1H),6.97–6.86(m,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,1H),3.86(s,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ152.9,148.2,141.5,141.0,140.5,140.2,137.2,130.4,129.3,129.2,127.9,127.7,127.6,122.2,121.5,121.0,118.8,117.4,117.1,111.2,56.2,44.2ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H21ClN5O2[M+H]+:434.1378；found:434.1385。
化合物p的结构式为：
实施例17
化合物q【C23H21ClN5O2，1-(3-(((3-氯-7-甲基喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲】的制备：
将2mmol的2，3-二氯-7-甲基喹喔啉(购买)、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-3-氯-7-甲基喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-3-氯-7-甲基-喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的2-甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((3-氯-7-甲基喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲。
化合物q的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.108-109℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(s,1H),8.35(s,1H),8.18–8.05(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝18.6,9.0Hz,2H),7.46–7.39(m,2H),7.22(m 2H),7.06–6.82(m,6H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.9Hz,5H),2.43(s,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.2,153.0,148.7,148.3,141.3,140.8,140.6,140.5,140.5,139.4,138.0,137.2,136.1,134.6,132.5,140.6,140.5,140.5,129.3,129.3,129.1,127.2,125.6,122.3,120.9,119.7,118.9,117.2,116.8,111.2,56.2,21.7ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H23ClN5O2[M+H]+:448.1535；found:448.1543。
化合物q的结构式为：
实施例18
化合物r【C23H21N5O2，1-(2-甲氧基苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲】的制备：
将2mmol的2-氯-喹喔啉(购买)、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的2-甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(2-甲氧基苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲。
化合物r的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.105-107℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(s,1H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),8.23(m 1H),8.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.56(m 2H),7.52(dd,J＝5.7,4.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(m 1H),7.25(m 1H),7.05–6.96(m,2H),6.91(m 2H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.85(s,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ152.9,148.3,142.2,140.6,140.5,140.4,136.9,130.1,129.2,129.1,128.9,126.3,123.9,122.3,121.4,121.0,118.9,117.4,117.0,111.2,56.2ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H21N5O2Na[M+Na]+:422.1587；found:422.1582。
化合物r的结构式为：
实施例19
化合物s【C23H21N5OS，1-(4-(甲硫基)苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲】的制备：
将2mmol的2-氯-喹喔啉(购买)、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的异氰酸-4-(甲硫基)苯酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(4-(甲硫基)苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲。
化合物s的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.127-128℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),8.41(s,1H),8.13(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.60–7.54(m,1H),7.52(s,1H),7.4–7.39(m,1H),7.33(m,1H),7.27–7.19(m,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,1H),2.43(s,1H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.2,152.7,142.2,140.6,140.3,138.3,136.9,130.1,130.1,129.2,128.9,128.3,126.3,123.9,121.4,119.3,117.7,117.2,44.2,16.6ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H22N5OS[M+H]+:416.1540；found:416.1541。
化合物s的结构式为：
实施例20
化合物t【C24H23N5O，1-(3,5-二甲基苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲】的制备：
将2mmol的2-氯-喹喔啉(购买)、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的3,5-二甲基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3,5-二甲基苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲。
化合物t的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.118-119℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),9.99(s,1H),8.41(s,1H),8.15m,1H),7.78(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.66–7.48(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.33(m,1H),7.20(m,1H),7.15(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,1H),2.21(s,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.6,152.7,142.2,141.2,140.8,140.4,140.1,137.9,136.9,130.1,126.3,123.9,123.3,121.0,117.7,117.1,116.3,44.4,21.7ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C24H24N5O[M+H]+:398.1975；found:398.1975。
化合物t的结构式为：
实施例21
化合物u【C23H20N5O3，1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲:】的制备：
将2mmol的2-氯-喹喔啉(购买)、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉；
将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的2,5-二甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(3-((喹喔啉-2-氨基)甲基)苯基)脲:。
化合物u的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：
m.p.100-102℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),8.42(d,J＝4.2Hz,2H),8.21(s,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(m,2H),7.53–7.48(m,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.48(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.69(s,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.8,152.8,142.5,142.2,140.5,140.4,140.4,136.9,130.1,129.3,128.9,126.3,123.9,121.5,117.5,117.1,112.0,105.8,56.8,55.7ppm；
HRMS(m/z)(ESI):calcd for C23H21N5O3[M+H]+:430.1874；found:430.1879。
化合物u的结构式为：
化合物的活性测试：
用5-氟尿嘧啶作为阳性对照，研究了双芳基脲-6,7-二氟喹喔啉类化合物(a-u)对6种癌细胞体外生长抑制活性，并研究了其对正常细胞(7702)的细胞毒性。在本实验中，我们选择了6种常见的人肿瘤细胞和1种正常细胞(人肝细胞)分别进行体外细胞毒性测试，分别为人前列腺癌细胞(T24)，人肺癌细胞(H460)，人胃癌细胞(MGC-803)，宫颈癌细胞(Hela)，人肝癌细胞(HepG2)，人肝癌细胞(SMMC-7721)，人肝细胞(7702,正常细胞)。结果见表。
表Effects of quinoxaline derivatives a to u against different tumorcell lines(μM).
由表可知，大部分含氟的化合物对癌细胞的体外生长抑制活性都比母体喹喔啉的好。对于人膀胱癌细胞T24细胞株，大多数化合物的体外抗肿瘤活性甚至要比阳性对照物的好(5-氟尿嘧啶)。对比实验结果发现，化合物e和i的IC50值明显小于6,7-C没有被氟取代的喹喔啉母体，这表明在喹喔啉母体的C-6,7位引入氟能够提高母体的体外抗肿瘤活性。双芳基脲末端的芳环取代基R对化合物活性有非常重要的作用.当R为-Me，-MeO等供电子基团时的活性比R为-NO2，-F等吸电子基时的活性好，说明当R为供电子基团时，能提高其体外抗肿瘤活性，而R为间位取代时的活性效果最好。

Claims (3)

1.一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其特征在于：
所述衍生物的结构通式如下：
其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；
R3基团为烷基、烷氧基或者卤素。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其特征在于：所述衍生物的合成路线如下：
其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；
R3基团为烷基、烷氧基或者卤素。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物的合成方法，其特征在于：其合成步骤如下：
步骤(1)：6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮的制备：
在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二取代邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h，TLC检测跟踪反应进度，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得到产物6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮；
步骤(2)：2-氯-6,7-二取代喹喔啉的制备：
将5mmol的6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得到纯化的2-氯-6,7-二取代喹喔啉；
步骤(3)：将2mmol的2-氯-6,7-二取代喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二取代喹喔啉；
步骤(4)：将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二取代喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的异氰酸脂，混合物在室温下反应过夜，TLC监测反应，待反应完成后，经快速硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得到纯化的1-(3–(((6,7-二取代喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-苯基脲；
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Application publication date: 20180420

Assignee: GUILIN HUAXIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Assignor: Guangxi Normal University

Contract record no.: X2024980031198

Denomination of invention: Bisarylurea quinoxaline derivatives with anti-tumor activity and their synthesis methods

Granted publication date: 20211221

License type: Common License

Record date: 20241204