CN107935932A - 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 - Google Patents
一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107935932A CN107935932A CN201810012985.8A CN201810012985A CN107935932A CN 107935932 A CN107935932 A CN 107935932A CN 201810012985 A CN201810012985 A CN 201810012985A CN 107935932 A CN107935932 A CN 107935932A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyraclostrobin
- purity
- small
- added
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000005869 Pyraclostrobin Substances 0.000 title claims abstract description 50
- HZRSNVGNWUDEFX-UHFFFAOYSA-N pyraclostrobin Chemical compound COC(=O)N(OC)C1=CC=CC=C1COC1=NN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1 HZRSNVGNWUDEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims abstract description 8
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 29
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 25
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 16
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 13
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 13
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 10
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 5
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NGWKGSCSHDHHAJ-YPFQVHCOSA-N Liquoric acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)C2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)C[C@H]5O[C@@H]([C@](C6)(C)C(O)=O)C[C@@]5(C)[C@@H]6C4=CC(=O)C3[C@]21C NGWKGSCSHDHHAJ-YPFQVHCOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- OKUSWAGOKUGEDX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)Br(CCCC)(CCCC)CCCC Chemical class C(CCC)Br(CCCC)(CCCC)CCCC OKUSWAGOKUGEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- -1 adopt by filtering Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005800 Kresoxim-methyl Substances 0.000 description 2
- 241000233679 Peronosporaceae Species 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZOTBXTZVPHCKPN-HTXNQAPBSA-N kresoxim-methyl Chemical compound CO\N=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C ZOTBXTZVPHCKPN-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical group [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- MREIFUWKYMNYTK-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C=1C=CNC=1 MREIFUWKYMNYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC1=C(OC)C=C(CCN)C=C1OC HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 241000510928 Erysiphe necator Species 0.000 description 1
- 239000005784 Fluoxastrobin Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 241000233654 Oomycetes Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 229930182692 Strobilurin Natural products 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- FUMLKAFCVQJVEZ-UHFFFAOYSA-N [bromo(nitro)methyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 FUMLKAFCVQJVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UFEODZBUAFNAEU-NLRVBDNBSA-N fluoxastrobin Chemical compound C=1C=CC=C(OC=2C(=C(OC=3C(=CC=CC=3)Cl)N=CN=2)F)C=1C(=N/OC)\C1=NOCCO1 UFEODZBUAFNAEU-NLRVBDNBSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000004763 spore germination Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，以1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇和邻硝基苄基溴为原料，经缩合、还原、酯化、甲基化、混合溶剂分离提纯得到高纯度吡唑醚菌酯。采用本发明所述方法制备吡唑醚菌酯，具有成本低、产品纯度高、产品收率高、原料易得等特点，反应所需的溶剂回收套用率高，三废也能得到较好治理，能够达到清洁生产的目的。
Description
技术领域
本发明涉及农药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法。
背景技术
吡唑醚菌酯又称唑菌胺酯，化学名称为：N-甲氧基-N-2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯，是一种光谱Strobilurin杀菌剂。吡唑醚菌酯的作用机理是：吡唑醚菌酯可作用于细胞色素的b和c1的氧化位点Qo，阻断ATP的合成，抑制病原菌的呼吸作用，使其孢子发芽和菌丝生长被阻而发挥作用。吡唑醚菌酯几乎对藻菌纲、子囊菌纲、半知菌纲、卵菌纲等病原菌所制病害如锈病、白粉病、网斑病、颖枯病、稻瘟病、霜霉病等都显示良好的活性，而且还能有效地防治对其他杀菌剂产生抗性的病害。主要用于防治葡萄白粉病、大麦叶锈病及霜霉病、小麦白粉病和锈病、番茄早晚疫病、香蕉黑叶条斑病等。由于吡唑醚菌酯具有毒性低、杀菌谱广、高效、对使用者及环境均安全友好等特点，其上市以来深受使用者喜爱。
中国专利ZL2015100164256提供了一种吡唑醚菌酯的合成方法，以氯苯胺和邻硝基甲苯为原料，通过对氯苯肼盐酸盐的合成、环合、氧化、溴化、醚化、还原、酯化和甲基化八步反应制备吡唑醚菌酯，采用该专利所述方法制备的嘧菌酯纯度达98％，但收率仅48％，且反应步骤繁多，反应过程中用到无机酸、甲苯等溶剂，对设备要求较高，同时又用到双氧水、溴化试剂等，环境不友好，且整个反应路线时间较长，生产效率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，采用以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇为原料，经缩合、还原、酯化及甲基化反应制得吡唑醚菌酯，具有设备常规，产品纯度收率高，溶剂回收利用率高，三废处理难度低等优点，适合工业化生产。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
一种吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)缩合：①向反应釜中加入甲醇、氢氧化钾和催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至50～55℃后再加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加邻硝基苄基溴，于50～55℃下反应2～3小时后，冷却降温至15℃，离心，所得离心固体为缩合物粗品。采用滴加的方式加入邻硝基苄基溴，边滴加边反应，避免一次性加入时，邻硝基苄基溴分解影响反应收率。
②缩合物粗品经甲醇搅拌洗涤后，再经冷却降温，过滤，滤饼烘干得缩合产物，采用甲醇将未反应完全的原料溶解，再经冷却降温析出缩合产物，从而提高缩合产物纯度。将母液转至甲醇回收釜中，在65～70℃、常压条件下蒸出甲醇，经冷凝后入甲醇接收槽，蒸馏残液作为危废处置。
(2)还原：在氮气气氛下，向还原釜中依次加入二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物和乙醇，开启搅拌，控制温度为15～25℃，再加入催化剂雷尼镍，降温至0～3℃，开始滴加水合肼，滴加过程中控制反应温度为2～6℃，保温反应2小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用。由于水合肼还原反应会产生大量气体，同时放出大量热量，因此添加水合肼时需要采用低温滴加加入的方式。还原反应中采用二氯乙烷作溶剂，有助于提高还原反应产物的纯度，提高收率，而且二氯乙烷溶剂更容易回收。催化剂雷尼镍在15～25℃下加入时，还原反应过程中副反应少，产品纯度高。还原反应温度为2～6℃，保温反应2小时时，还原反应的选择性最佳，还原反应的主产物为羟胺化合物，副产物为苯胺类化合物，在此反应温度和反应时间下，主产物羟胺化合物的收率最高，反之，副产物苯胺类化合物含量增加，主产物收率下降。
(3)酯化：向酯化釜中加入步骤(2)所得上层清液和盐酸，控制体系PH为6～7，搅拌0.5～1小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为6～7，再向酯化釜中加入碳酸氢钠，降温至0～5℃，滴加氯甲酸甲酯，于0～5℃下保温反应1.5～3小时后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶10～12小时后，离心，所得离心固体为酯化物。酯化液加入水中，可以除去大部分杂质，产品纯度进一步提高，再通过降温结晶分离出酯化物。降温结晶的最佳温度为0℃，若结晶温度低于0℃，则结晶速度过快，其他杂质也会结晶析出，导致酯化物纯度不高；若结晶温度高于0℃，则酯化物不能完全析出，收率不高。
在碳酸氢钠的碱性条件下，上述反应为亲核取代反应，反应过程中需使用缚酸剂碳酸氢钠，否则反应收率较低。氯甲酸甲酯与还原产物的酯化反应可以发生在氮原子上，随着温度的升高，也可以发生在与氮相连的氧上，副反应见如下反应方程式：
当反应温度超过5℃时，反应选择性开始下降，其原因可能是产生O—酰化产物，副产物增多，产品纯度下降，而反应温度为0～5℃时，反应选择性较好，目标产物的纯度也较高。
(4)甲基化：向甲基化釜中加入步骤(3)所得酯化物和二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50～60℃，再滴加硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在50～55℃，滴加结束后，继续保温反应1.5～3小时，得到甲基化反应液；
(5)成品制备：将步骤(4)所得甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6～7，再加水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入活性炭，升温至60～70℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，再加入甲醇和异丙醇，搅拌溶解后，降温至0～5℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯。
将脱除的二氯乙烷收集加入二氯乙烷回收釜，在55～60℃、-0.09MPa条件下蒸出二氯乙烷，经冷凝后收集即可二次使用。
重结晶溶剂要求能够溶解杂质，在高温时同时能溶解产品，当温度降低时，产品吡唑醚菌酯析出分离，而杂质仍溶解在混合溶剂中。由于吡唑醚菌酯在较低温度时在异丙醇中仍有一定的溶解性，因此需要加入甲醇，从而使得吡唑醚菌酯在低温下在混合溶剂中的溶解性较低，使其尽可能多的析出结晶，增加产品的收率。此外，在混合溶剂中，吡唑醚菌酯的晶体晶型一致性好，产品熔点高。0～5℃为吡唑醚菌酯的最佳重结晶温度，当结晶温度高于5℃时，吡唑醚菌酯的收率不高；当结晶温度低于0℃时，吡唑醚菌酯的纯度较低。
作为优选，步骤(1)①中所述的甲醇、氢氧化钾、四丁基溴化铵、1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和邻硝基苄基溴的质量比为4～6：1～1.5：0.03：1：2.5～3.5；
步骤(1)②中滤饼的干燥温度为55～65℃，干燥真空度为-0.08MPa，干燥时间为10～12小时。
作为优选，步骤(2)中所述的二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物、乙醇、雷尼镍和水合肼的质量比为1：0.2～0.3：1：0.008～0.01：0.1～0.15。
作为优选，步骤(2)中所述的水合肼的滴加时间为0.8～1.2小时。由于水合肼还原反应会产生大量气体，同时放出大量热量，因此需要严格控制水合肼的滴加速度，水合肼滴加过快，则反应剧烈，易造成冲料，同时易导致缩合物被过度还原，产生过多副产物；水合肼滴加过慢，则还原速度过慢，生产效率低下。
作为优选，步骤(3)中所述的步骤(2)所得上层清液、碳酸氢钠和氯甲酸甲酯的质量比为2.5～3：1.3～1.5：1。
作为优选，步骤(3)中所述的氯甲酸甲酯的滴加时间为1～1.5小时，氯甲酸甲酯的滴加速度过快，氯甲酸甲酯易分解；滴加速度过慢，则副反应增多影响产品纯度。
作为优选，步骤(4)中所述的酯化物、二氯乙烷和硫酸二甲酯的质量比为2.1～2.4：19～19.5：1。
作为优选，步骤(4)中所述的硫酸二甲酯的滴加时间为2～3小时，硫酸二甲酯的滴加速度过快，则副反应增多；滴加速度过慢，则硫酸二甲酯易分解。
作为优选，步骤(5)中所述的甲基化反应液、水和活性炭的质量比为300～310：800～1000：1。
作为优选，步骤(5)中所述的脱溶条件为温度55～60℃，压力-0.09MPa；所述的反应液M、甲醇和异丙醇的质量比为0.45～0.55：1：1。混合溶剂中甲醇和异丙醇的质量比也对吡唑醚菌酯的结晶效果具有较大影响，主要表现在：异丙醇的含量过高，则低温下吡唑醚菌酯在混合溶剂中仍有较高的溶解度，产品收率降低；异丙醇的含量过低，则混合溶剂的作用不明显，吡唑醚菌酯的收率不高，且晶型不一致，产品熔点较低。
本发明的有益效果为：
1、采用本发明所述方法制备吡唑醚菌酯，具有成本低、产品纯度高、产品收率高、原料易得等特点，反应所需的溶剂回收套用率高，三废也能得到较好治理，能够达到清洁生产的目的。
2、本发明所提供的吡唑醚菌酯制备方法，设备常规，反应周期短，在生产能力和生产效率方面较其他路线具有明显优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。
实施例1
(1)缩合：①向反应釜中加入1500kg甲醇、362kg氢氧化钾和10kg催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至50℃后再加入300kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加900kg邻硝基苄基溴，于50℃下反应2小时后，冷却降温至15℃，离心，得450kg离心固体为缩合物粗品；
②将450kg缩合物粗品加入500kg甲醇搅拌洗涤后，再经冷却至15℃，过滤，滤饼在-0.08Mpa、60℃下烘干10小时得360kg缩合产物，纯度为98.5％，收率为96.5％；
(2)还原：在氮气(0.05MPa)气氛下，向还原釜中依次加入1000kg二氯乙烷、250kg步骤(1)所得缩合产物和1000kg乙醇，开启搅拌，控制温度为20℃，再加入8kg催化剂雷尼镍，降温至0℃，开始滴加120kg水合肼，滴加过程中控制反应温度为5℃，控制1小时滴加完毕，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用，纯度为97％，收率为97.2％；
(3)酯化：向酯化釜中加入375kg步骤(2)所得下层清液和50kg盐酸，控制体系PH为6.5，搅拌0.5小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为6.5，再向酯化釜中加入163kg碳酸氢钠，降温至0℃，滴加125kg氯甲酸甲酯，控制1.5小时滴加完毕，于0℃下保温反应2小时，取样分析合格后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶10小时后，离心，得435kg离心固体为酯化物，纯度为97％，收率为97.2％；
(4)甲基化：向甲基化釜中加入435kg步骤(3)所得酯化物和3950kg二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50℃，再滴加208kg硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在50℃，2.5小时滴加完毕，滴加结束后，继续保温反应2小时，得到甲基化反应液，纯度为98％，收率为96.8％；
(5)成品制备：将步骤(4)所得3000kg甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6，再加10000kg水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入10kg活性炭，升温至65℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，取375kg反应液M，再加入750kg甲醇和750kg异丙醇，搅拌溶解后，降温至2℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯，所得吡唑醚菌酯的纯度为99.2％，收率为96.8％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为88.4％。
实施例2
(1)缩合：①向反应釜中加入1200kg甲醇、450kg氢氧化钾和10kg催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至52℃后再加入300kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加1050kg邻硝基苄基溴，于52℃下反应2.5小时后，冷却降温至15℃，离心，得482kg离心固体为缩合物粗品；
②将450kg缩合物粗品加入500kg甲醇搅拌洗涤后，再经冷却至15℃，过滤，滤饼在-0.08Mpa、60℃下烘干10小时得360kg缩合产物，纯度为98.5％，收率为96.5％；
(2)还原：在氮气(0.05MPa)气氛下，向还原釜中依次加入1000kg二氯乙烷、200kg步骤(1)所得缩合产物和1000kg乙醇，开启搅拌，控制温度为20℃，再加入10kg催化剂雷尼镍，降温至1℃，开始滴加150kg水合肼，滴加过程中控制反应温度为2℃，控制0.8小时滴加完毕，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用，纯度为97％，收率为97.2％；
(3)酯化：向酯化釜中加入400kg步骤(2)所得下层清液和50kg盐酸，控制体系PH为6，搅拌0.8小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为6，再向酯化釜中加入240kg碳酸氢钠，降温至2℃，滴加160kg氯甲酸甲酯，控制1.5小时滴加完毕，于2℃下保温反应3小时，取样分析合格后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶11小时后，离心，得405kg离心固体为酯化物，纯度为97.3％，收率为96.5％；
(4)甲基化：向甲基化釜中加入400kg步骤(3)所得酯化物和3357kg二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50℃，再滴加174kg硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在50℃，2小时滴加完毕，滴加结束后，继续保温反应1.5小时，得到甲基化反应液，纯度为97.6％，收率为96.3％；
(5)成品制备：将步骤(4)所得3050kg甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为7，再加9000kg水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入10kg活性炭，升温至60℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，取375kg反应液M，再加入750kg甲醇和750kg异丙醇，搅拌溶解后，降温至0℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯，所得吡唑醚菌酯的纯度为99.0％，收率为97.5％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为85.0％。
实施例3
(1)缩合：①向反应釜中加入1800kg甲醇、300kg氢氧化钾和10kg催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至55℃后再加入300kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加750kg邻硝基苄基溴，于55℃下反应3小时后，冷却降温至15℃，离心，得475kg离心固体为缩合物粗品；
②将450kg缩合物粗品加入500kg甲醇搅拌洗涤后，再经冷却至15℃，过滤，滤饼在-0.08Mpa、55℃下烘干11小时得365kg缩合产物，纯度为98.8％，收率为98.2％；
(2)还原：在氮气(0.05MPa)气氛下，向还原釜中依次加入1000kg二氯乙烷、300kg步骤(1)所得缩合产物和1000kg乙醇，开启搅拌，控制温度为20℃，再加入9kg催化剂雷尼镍，降温至3℃，开始滴加100kg水合肼，滴加过程中控制反应温度为6℃，控制1.2小时滴加完毕，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用，纯度为96.8％，收率为96.9％；
(3)酯化：向酯化釜中加入400kg步骤(2)所得下层清液和50kg盐酸，控制体系PH为7，搅拌0.5小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为7，再向酯化釜中加入216kg碳酸氢钠，降温至0℃，滴加154kg氯甲酸甲酯，控制1.2小时滴加完毕，于5℃下保温反应3小时，取样分析合格后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶12小时后，离心，得467kg离心固体为酯化物，纯度为97％，收率为97.2％；
(4)甲基化：向甲基化釜中加入400kg步骤(3)所得酯化物和3250kg二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至55℃，再滴加167kg硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在55℃，3小时滴加完毕，滴加结束后，继续保温反应3小时，得到甲基化反应液，纯度为97.3％，收率为97.6％；
(5)成品制备：将步骤(4)所得3100kg甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6.5，再加8000kg水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入10kg活性炭，升温至70℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，取375kg反应液M，再加入750kg甲醇和750kg异丙醇，搅拌溶解后，降温至5℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯，所得吡唑醚菌酯的纯度为99.5％，收率为97.8％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为88.3％。
比较例1
采用与实施例1相同的操作方法和原料投料比，不同的是步骤(5)中采用的重结晶溶剂为1500kg异丙醇，所得吡唑醚菌酯的纯度为90.2％，收率为82.9％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为75.6％。
通过对比实施例1和比较例1，可以看出，混合溶剂对吡唑醚菌酯的纯度和收率都有提高。
比较例2
采用与实施例1相同的操作方法和原料投料比，不同的是步骤(5)中采用的重结晶溶剂为750kg异丙醇和750kg乙醇，所得吡唑醚菌酯的纯度为89.2％，收率为77.7％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为68.6％。
通过对比实施例1和比较例2，可以看出，混合溶剂异丙醇和甲醇对吡唑醚菌酯的重结晶效果不佳，所得产品的收率和纯度均不如实施例1。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1) 缩合：①向反应釜中加入甲醇、氢氧化钾和催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至 50～55℃后再加入1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，并滴加邻硝基苄基溴，于50～55℃下反应2~3小时后，冷却降温至15℃，离心，所得离心固体为缩合物粗品；
②缩合物粗品经甲醇搅拌洗涤后，再经冷却降温，过滤，滤饼烘干得缩合产物；
(2) 还原：在氮气气氛下，向还原釜中依次加入二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物和乙醇，开启搅拌，控制温度为15~25℃，再加入催化剂雷尼镍，降温至0~3℃，开始滴加水合肼，滴加过程中控制反应温度为2~6℃，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用；
(3) 酯化：向酯化釜中加入步骤(2)所得上层清液和盐酸，控制体系pH为6~7，搅拌0.5~1小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系pH为6~7，再向酯化釜中加入碳酸氢钠，降温至0~5℃，滴加氯甲酸甲酯，于0~5℃下保温反应1.5~3小时后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶10~12小时后，离心，所得离心固体为酯化物；
(4) 甲基化：向甲基化釜中加入步骤(3)所得酯化物和二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50～60℃，再滴加硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在 50～55℃，滴加结束后，继续保温反应1.5~3小时，得到甲基化反应液；
(5) 成品制备：将步骤(4)所得甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6~7，再加水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入活性炭，升温至60～70℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，再加入甲醇和异丙醇，搅拌溶解后，降温至0~5℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯。
2.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(1) ①中所述的甲醇、氢氧化钾、四丁基溴化铵、1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇和邻硝基苄基溴的质量比为4~6：1~1.5：0.03：1：2.5~3.5；
步骤(1)②中滤饼的干燥温度为55~65℃，干燥真空度为-0.08MPa，干燥时间为10~12小时。
3.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物、乙醇、雷尼镍和水合肼的质量比为1： 0.2~0.3：1：0.008~0.01：0.1~0.15。
4.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的水合肼的滴加时间为0.8~1.2小时。
5.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的步骤(2)所得上层清液、碳酸氢钠和氯甲酸甲酯的质量比为2.5~3：1.3~1.5：1。
6.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的氯甲酸甲酯的滴加时间为 1~1.5小时。
7.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的酯化物、二氯乙烷和硫酸二甲酯的质量比为 2.1~2.4：19~19.5：1。
8.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的硫酸二甲酯的滴加时间为2~3小时。
9.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的甲基化反应液、水和活性炭的质量比为 300~310：800~1000：1。
10.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的脱溶条件为温度55～60℃，压力-0.09MPa；所述的反应液M、甲醇和异丙醇的质量比为0.45~0.55：1：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810012985.8A CN107935932A (zh) | 2018-01-06 | 2018-01-06 | 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810012985.8A CN107935932A (zh) | 2018-01-06 | 2018-01-06 | 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107935932A true CN107935932A (zh) | 2018-04-20 |
Family
ID=61938492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810012985.8A Pending CN107935932A (zh) | 2018-01-06 | 2018-01-06 | 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107935932A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110105287A (zh) * | 2019-05-23 | 2019-08-09 | 江苏禾本生化有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1154692A (zh) * | 1994-07-06 | 1997-07-16 | 巴斯福股份公司 | 2-[(二氢)吡唑-3'-基氧亚甲基]苯胺的酰胺及其制备方法和用途 |
| CN104059021A (zh) * | 2013-03-18 | 2014-09-24 | 华中师范大学 | 一种n-羟基苯胺的制备方法 |
| CN104211641A (zh) * | 2014-08-19 | 2014-12-17 | 山东康乔生物科技有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 |
-
2018
- 2018-01-06 CN CN201810012985.8A patent/CN107935932A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1154692A (zh) * | 1994-07-06 | 1997-07-16 | 巴斯福股份公司 | 2-[(二氢)吡唑-3'-基氧亚甲基]苯胺的酰胺及其制备方法和用途 |
| CN104059021A (zh) * | 2013-03-18 | 2014-09-24 | 华中师范大学 | 一种n-羟基苯胺的制备方法 |
| CN104211641A (zh) * | 2014-08-19 | 2014-12-17 | 山东康乔生物科技有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 夏玉宇.: "《化验员实用手册》", 31 May 2001, 北京：化学工业出版社 * |
| 陶贤鉴，等.: "吡唑醚菌酯的合成研究", 《农药研究与应用》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110105287A (zh) * | 2019-05-23 | 2019-08-09 | 江苏禾本生化有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 |
| CN110105287B (zh) * | 2019-05-23 | 2022-04-26 | 江苏禾本生化有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113880903B (zh) | 莫那比拉韦的制备方法 | |
| CN111662240B (zh) | 一种高纯度丙硫菌唑的制备方法 | |
| EP2323990B1 (en) | Methods for the production of 2-halo-4-nitroimidazole and intermediates thereof | |
| CN113735681B (zh) | 一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法 | |
| WO2010104742A2 (en) | Processes for making alkyl halides | |
| CN111116591A (zh) | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 | |
| EP1472236A1 (en) | Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide | |
| CN107698578A (zh) | 一种噻虫嗪的制备方法 | |
| CN107935932A (zh) | 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 | |
| CN114315623B (zh) | 一锅合成花椒素wgx-50及其衍生物的方法 | |
| CN109096213A (zh) | 一种1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN112996798A (zh) | 蔗糖-6-羧酸酯的氯代方法 | |
| CN113754630B (zh) | 一种α-硫辛酸的合成方法 | |
| CN104817482B (zh) | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 | |
| CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 | |
| CN115806543A (zh) | 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用 | |
| CN114276384A (zh) | 去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法 | |
| CN115785179B (zh) | 一种高纯度赛拉菌素制备方法 | |
| SU682128A3 (ru) | Способ получени 1-алкил-3-окси5-хлор-1,2,4-триазолов или их солей | |
| EP0941992B1 (en) | Ipriflavone preparation process | |
| JP4265004B2 (ja) | シアヌル酸誘導体の製造方法 | |
| WO2009137381A1 (en) | Synthesis of 4-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-4-oxobutanoic acid | |
| CN109651234A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| EP1666471A1 (en) | Process for producing 2' -(1h-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-carbaldehyde | |
| JP4564135B2 (ja) | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180420 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |